فهم مسار mTOR في الشيخوخة والتوحد والمرض

انتقل إلى القسم

• أساسيات بيولوجيا mTOR
• دور mTOR في النمو
• فرط نشاط mTOR في المرض
• الإمكانات العلاجية للراباميسين
• الآثار الجانبية للراباميسين
• التطبيقات المستقبلية للراباميسين
• النص الكامل

أساسيات بيولوجيا mTOR

يصف الدكتور مات كايبرلين، دكتور في الطب و دكتور في الفلسفة، mTOR كمحور مركزي محفوظ تطورياً. فهو يرصد الظروف البيئية، خاصة مستويات المغذيات، وينظم النمو الخلوي وفقاً لذلك. تشير المستويات العالية من المغذيات إلى mTOR لتعزيز النمو والتكاثر. هذا الدور الأساسي يعني أن mTOR يشارك في كل عملية بيولوجية تقريباً. يوضح الدكتور مات كايبرلين، دكتور في الطب، أن تعطيل mTOR يمكن أن يغير هذه العمليات بشكل كبير.

دور mTOR في النمو

mTOR ضروري تماماً للنمو الطبيعي. يلاحظ الدكتور مات كايبرلين، دكتور في الطب و دكتور في الفلسفة، أن الفئران التي لا تمتلك mTOR وظيفي لا يمكنها البقاء حتى البلوغ. تتطلب كل عملية نمو تقريباً تنشيط mTOR للنمو السليم. ومع ذلك، فإن الحفاظ على هذا التنشيط بعد النمو غالباً ما يكون دون المستوى الأمثل للصحة على المدى الطويل وطول العمر. هذا يخلق مقايضة بيولوجية بين النمو والشيخوخة.

فرط نشاط mTOR في المرض

يعد فرط نشاط mTOR في مرحلة البلوغ محركاً رئيسياً للعديد من الحالات المرضية. يذكر الدكتور مات كايبرلين، دكتور في الطب و دكتور في الفلسفة، أن غالبية الأمراض المرتبطة بالعمر تتضمن فرط نشاط mTOR. وهذا يشمل الاضطرابات التي تبدأ أثناء النمو، مثل بعض أشكال التوحد، وسرطانات الأطفال، وأمراض المناعة الذاتية. يعتمد مظهر المرض المحدد على النسيج الذي يعاني من فرط نشاط mTOR. وهذا يفسر مجموعة الحالات المتنوعة المرتبطة بهذا المسار الواحد.

الإمكانات العلاجية للراباميسين

يظهر الراباميسين، وهو مثبط لـ mTOR، promise علاجياً كبيراً. يوضح الدكتور مات كايبرلين، دكتور في الطب و دكتور في الفلسفة، أن تثبيط mTOR بعد النمو يمكن أن يبطئ الشيخوخة بل ويعكس بعض الانخفاضات الوظيفية. يمكنه زيادة العمر في الكائنات النموذجية. قدرة الدواء على مواجهة فرط نشاط mTOR تجعله مفيداً لمختلف الاضطرابات. يحرص الدكتور كايبرلين على الإشارة إلى أن الراباميسين ليس دواءً معجزاً، لكن آثاره تستند إلى بيولوجيا راسخة.

الآثار الجانبية للراباميسين

مثل أي دواء قوي، يحمل الراباميسين خطر الآثار الجانبية. يؤكد الدكتور مات كايبرلين، دكتور في الطب و دكتور في الفلسفة، أن تثبيط mTOR بشكل غير مناسب يمكن أن يكون ضاراً. تكون هذه الآثار الجانبية واضحة بشكل خاص عند الجرعات العالية، على غرار المخاطر المرتبطة بتقييد السعرات الحرارية. فهم التوازن بين الفائدة والمخاطر أمر بالغ الأهمية لتطبيقه السريري. يناقش الدكتور أنطون تيتوف، دكتور في الطب، والدكتور كايبرلين أهمية هذا النهج الحذر.

التطبيقات المستقبلية للراباميسين

يمتد مستقبل الراباميسين إلى ما هو أبعد من موافقة إدارة الغذاء والدواء الأمريكية الأصلية لمنع رفض زراعة الأعضاء. الدكتور مات كايبرلين، دكتور في الطب و دكتور في الفلسفة، متحمس أكثر لإمكاناته للاضطرابات المرتبطة بالعمر. كما يسلط الضوء على الاستخدامات غير المصرح بها الناشئة، بما في ذلك في الطب النفسي. يبلغ بعض الأطباء النفسيين عن effects ملحوظة عند الجمع بين الراباميسين والأدوية النفسية الأخرى. يتوقع الدكتور كايبرلين توسعاً كبيراً في المؤشرات السريرية للراباميسين في السنوات القادمة.

النص الكامل

الدكتور أنطون تيتوف، دكتور في الطب: إذا تعمقنا في الكيمياء الحيوية على المستوى الجزيئي، فقد أجريت الكثير من الأبحاث، خاصة حول تعديل مسار mTOR في الشيخوخة والصحة. لقد كتبت على نطاق واسع عن ارتباطات مسار mTOR بالتوحد والصرع ومرض الكلى متعددة الكيسات.

هل يمكنك تلخيص هذا الموضوع الواسع جداً لـ mTOR في الصحة والشيخوخة والمرض لدى البشر كما يتعلق بالشيخوخة الطبيعية، ولكن أيضاً بالتوحد والصرع ومرض الكلى متعددة الكيسات؟ كما ذكرت في كتاباتك—

الدكتور مات كايبرلين، دكتور في الطب: بالتأكيد. سيكون هذا تعميماً لأنه للقيام بهذا الموضوع بشكل عادل، سيتعين عليك الغوص العميق الذي سيستغرق ساعات.

إحدى طرق تقدير mTOR هي أنه محور مركزي محفوظ تطورياً للغاية لاكتشاف البيئة ثم تنمية النمو الخلوي والنسيجي والعضوي أو الحيواني بناءً على الظروف البيئية. عندما تكون مستويات المغذيات في البيئة مرتفعة، من منظور تطوري، فهذه إشارة للنمو والتكاثر. من المنطقي فقط النمو والتكاثر عندما يكون هناك طعام متاح، وmTOR هو على الأرجح اللاعب الأكثر أهمية في عملية اتخاذ هذا القرار.

نظراً لأن mTOR أساسي جداً للنمو الخلوي والانقسام، فإنه يلعب دوراً في كل عملية بيولوجية يمكنك التفكير فيها. إذا قمت بإزعاج mTOR، يمكنك إزعاج تلك العملية. للنمو، mTOR ضروري. إذا صنعت فأراً لا يمتلك mTOR، تحصل على فأر ميت. لا يمكنه النمو ليصبح بالغاً. كل عملية نمو تقريباً تتضمن تنشيط mTOR.

ما يحدث غالباً هو أنه بعد النمو، يتم الحفاظ على تنشيط mTOR عند مستوى دون الأمثل للصحة وطول العمر. في سياق الشيخوخة، لوحظ أنه إذا قمت بتثبيط mTOR بالراباميسين بعد النمو، فإنك تبطئ الشيخوخة، وفي بعض الحالات تعكس الانخفاضات الوظيفية مع الشيخوخة، وتزيد العمر الافتراضي.

بحكم التعريف، يخبرك هذا أن تنشيط mTOR في مرحلة البلوغ هو دون الأمثل لطول العمر. قد يكون الأمثل للتكاثر، لكن له تكلفة من حيث طول العمر. نتيجة فرط نشاط mTOR خلال مرحلة البلوغ هي ظهور العديد من الحالات المرضية المختلفة.

في الواقع، غالبية الحالات المرضية التي ترافق الشيخوخة لها دور لفرط نشاط mTOR في تلك العمليات. هذا يفسر سبب تأخير دواء مثل الراباميسين، الذي يثبط mTOR، أو عكس تلك العواقب المرضية للشيخوخة.

ما كنت تشير إليه هو نتيجة أخرى مثيرة للاهتمام للدور الذي يلعبه mTOR كمحفز أساسي للنمو. هناك مجموعة متنوعة من الاضطرابات، التي يمكن أن تبدأ على الأقل أثناء النمو، والتي تسببها فرط نشاط mTOR beyond المستوى المطلوب للنمو والتطور. هذا يؤدي، أو على الأقل يساهم، في أشياء مثل التوحد، وبعض سرطانات الأطفال، أو بعض أمراض المناعة الذاتية مدى الحياة.

يمكن إرجاع هذه مباشرة إلى فرط نشاط mTOR. هذا هو المكان الذي تحصل فيه على هذه المجموعة من الاضطرابات التي، على السطح، ليست مرتبطة بشكل واضح. ليس من الواضح لماذا تتأثر الشيخوخة بنفس المسار البيولوجي في نفس اتجاه التوحد.

ولكن عندما تفكر أكثر في الدور الأساسي الذي يلعبه mTOR في تطور كل نسيج وعضو تقريباً في الجسم، يبدأ الأمر يصبح أسهل في الفهم. إذا حصلت على فرط نشاط mTOR في نسيج معين واحد، فسيؤدي ذلك إلى حالة مرضية محددة، والتي تبدو مختلفة عن فرط نشاط mTOR في نسيج مختلف أو عند مستوى مختلف.

هذا يساهم في هذا التنوع من الحالات المرضية حيث يبدو أن فرط نشاط mTOR يلعب دوراً، ويبدو أن الراباميسين له effects مفيدة. أنا حريص على عدم محاولة الاقتراب حتى من القول بأن الراباميسين هو دواء معجزة. ببعض الطرق، حقيقة أنه يبدو أنه يؤثر على كل هذه الأمراض المختلفة تجعله يبدو وكأنه دواء معجزة. إنه ليس كذلك. البيولوجيا منطقية جداً عندما تفهمها.

من المهم أن ندرك أنه، تماماً كما هو الحال مع تقييد السعرات الحرارية، تحدثنا عن خطر الآثار الجانبية. هناك مخاطر للآثار الجانبية من تثبيط mTOR بشكل غير مناسب. نحن نعلم أن الراباميسين له آثار جانبية، خاصة عند الجرعات العالية.

إنه ليس دواءً مثالياً، لكنني أعتقد أن لديه الكثير من الإمكانات ليكون مفيداً لمجموعة متنوعة من الاضطرابات المثيرة للاهتمام وغير المرتبطة بشكل واضح لدى الناس. أنا متحمس أكثر للإمكانية utility للراباميسين للاضطرابات المرتبطة بالعمر، لكنني أعتقد أن لديه إمكانات لمجموعة متنوعة من أنواع الاضطرابات الأخرى أيضاً.

فقط لأعطيك مثالاً، أعرف الآن بضع أطباء نفسيين يحصلون على effects ملحوظة من الراباميسين للاضطرابات النفسية بالاشتراك مع أدوية أخرى شائعة الاستخدام للاضطرابات النفسية. أعتقد أننا سنشهد على مدى السنوات القليلة القادمة ظهور الراباميسين المستخدم للاضطرابات أو المؤشرات التي لا ترتبط بما تمت الموافقة على الراباميسين أصلاً من قبل إدارة الغذاء والدواء الأمريكية من أجله، وهو منع رفض زراعة الأعضاء. إنه دواء مثير للاهتمام حقاً ومجال بيولوجيا معقد ومثير للاهتمام للغاية.