العلاجات الحالية والناشئة لأورام الرئة العصبية الصمائية المتقدمة: دليل شامل للمريض

جدول المحتويات

• مقدمة: فهم أورام الرئة العصبية الصمائية
• تصنيف الأورام وأنواعها
• خيارات العلاج الحالية
• العلاجات الناشئة والتجريبية
• استراتيجيات العلاج المركب
• اعتبارات سريرية هامة
• معلومات المصدر

مقدمة: فهم أورام الرئة العصبية الصمائية

أورام الرئة العصبية الصمائية (NETs) هي مجموعة متنوعة من السرطانات تنشأ من خلايا عصبية صمائية متخصصة. تمثل هذه الأورام طيفاً من الأمراض يتراوح من أورام الرئة السرطانية بطيئة النمو إلى الأشكال شديدة العدوانية مثل سرطان الرئة ذو الخلايا الصغيرة. لقد ازداد معدل حدوث أورام الرئة السرطانية، وذلك على الأرجح بسبب تحسن تقنيات الكشف وزيادة فحوصات سرطان الرئة، حيث تبلغ المعدلات الحالية حوالي 1.49 حالة لكل 100,000 شخص وفقاً لدراسات قاعدة بيانات SEER.

تشكل هذه الأورام 1-2% من جميع سرطانات الرئة و20-30% من جميع الأورام العصبية الصمائية في الجسم. أدى تزايد الإصابة إلى تحسين الوعي والحاجة الملحة لمزيد من خيارات العلاج لهذا النوع النادر من السرطان. ستستعرض هذه المقالة العلاجات المعتمدة والعلاجات الجديدة المثيرة التي تغير طريقة تعامل الأطباء مع أورام الرئة العصبية الصمائية المتقدمة.

قرارات العلاج للمرض المتقدم معقدة وتعتمد على عوامل متعددة تشمل الأعراض، والحالات الصحية الأخرى، ومدى انتشار السرطان. بينما ركزت العديد من التجارب السريرية على الأورام العصبية الصمائية المعدية المعوية، غالباً ما يتم تطبيق نتائجها على أورام الرئة العصبية الصمائية أيضاً، مما يمنح الأطباء المزيد من الأدلة لتوجيه خيارات العلاج.

تصنيف الأورام وأنواعها

يتم تصنيف أورام الرئة العصبية الصمائية وفقاً لنظام منظمة الصحة العالمية (WHO) لعام 2022، الذي يقسمها إلى فئات متمايزة جيداً وضعيفة التمايز. يساعد هذا التصنيف الأطباء على التنبؤ بسلوك الورم ويحدد نهج العلاج الأنسب.

تشمل الأورام متمايزة جيداً:

• الورم السرطاني النموذجي (الورم العصبي الصماوي من الدرجة الأولى) - يتميز بأقل من انقسامين خلويين لكل 2مم² وعدم وجود نخر (أنسجة ميتة)
• الورم السرطاني غير النموذجي (الورم العصبي الصماوي من الدرجة الثانية) - مع 2-10 انقسامات خلوية لكل 2مم² و/أو وجود نخر
• أورام سرطانية بارتفاع عدد الانقسامات و/أو مؤشر الانتشار Ki-67 - مورفولوجيا الورم السرطاني غير النموذجي مع أكثر من 10 انقسامات لكل 2مم² و/أو Ki-67 أكبر من 30%

تشمل الأورام ضعيفة التمايز (سرطانات عصبية صمائية):

• سرطان الرئة ذو الخلايا الصغيرة - مع أكثر من 10 انقسامات لكل 2مم² ومورفولوجيا مميزة للخلايا الصغيرة
• سرطان الخلايا الكبيرة العصبي الصماوي - مع أكثر من 10 انقسامات لكل 2مم² ومورفولوجيا الخلايا الكبيرة

حالة هامة أخرى هي تضخم الخلايا العصبية الصمائية الرئوية المنتشر مجهول السبب (DIPNECH)، الذي يعتبر حالة قبل خبيثة يمكن أن تحدث مع الأورام السرطانية الرئوية أو بشكل منعزل.

خيارات العلاج الحالية

يتوفر للمرضى المصابين بأورام الرئة العصبية الصمائية المتقدمة عدة خيارات علاجية، ويعتمد اختيار العلاج على خصائص الورم، والأعراض، والعوامل الفردية للمريض.

نظائر السوماتوستاتين (SSA)

تُستخدم نظائر السوماتوستاتين منذ الثمانينيات للتحكم في الأعراض وتظل العلاج الأولي للأورام العصبية الصمائية المتقدمة. تعمل هذه الأدوية لأن أورام الرئة العصبية الصمائية تعبر عن مستقبل السوماتوستاتين 2 (SSTR2) بنسبة 92% من الوقت، مع أعلى تعبير في الأورام السرطانية النموذجية.

بينما تظل البيانات الاستباقية الخاصة بالأورام السرطانية الرئوية محدودة، فإن الأدلة من أنواع الأورام العصبية الصمائية الأخرى توجه العلاج:

• أظهرت تجربة PROMID زيادة في البقاء خالياً من التقدم مع أوكتريوتيد LAR مقابل الدواء الوهمي في أورام منتصف الأمعاء العصبية الصمائية
• أظهرت تجربة CLARINET تحسناً في البقاء خالياً من التقدم مع لانريوتيد مقابل الدواء الوهمي في أورام الجهاز الهضمي والبنكرياس العصبية الصمائية

تأتي البيانات الخاصة بالأورام السرطانية الرئوية من دراسات استعادية وتجربة استباقية واحدة:

• أظهرت دراسة استعادية لـ30 مريضاً بأورام رئوية عصبية صمائية منتشرة معدل بقاء عام لمدة 5 سنوات بنسبة 53% وبقاء خالٍ من التقدم لمدة 11 شهراً مع العلاج الأولي بنظائر السوماتوستاتين
• كشف استعراض آخر لـ61 مريضاً عن بقاء عام لمدة 58.4 شهراً وبقاء خالٍ من التقدم لمدة 17.4 شهراً مع العلاج الأولي بنظائر السوماتوستاتين
• قارنت التجربة العشوائية من المرحلة الثالثة SPINET بين لانريوتيد والدواء الوهمي، وأظهرت تحسناً في البقاء خالياً من التقدم (16.6 مقابل 13.6 شهراً) ومعدل استجابة موضوعي بنسبة 14% مع لانريوتيد

من الجدير بالذكر أن المرضى المصابين بأورام سرطانية نموذجية كان لديهم بقاء خالٍ من التقدم متوسط أفضل (21.9 شهراً) مقارنة بالمرضى المصابين بأورام سرطانية غير نموذجية (14.1 شهراً). توصي إرشادات الشبكة الوطنية الشاملة للسرطان (NCCN) بنظائر السوماتوستاتين كعلاج أولي.

العلاج الإشعاعي بالنظائر المشعة لمستقبل الببتيد (PRRT)

يمثل العلاج الإشعاعي بالنظائر المشعة لمستقبل الببتيد تقدماً كبيراً للمرضى المصابين بأورام إيجابية لمستقبل السوماتوستاتين 2. الشكل الأكثر استخداماً هو 177Lu-DOTATATE، الذي حصل على موافقة إدارة الغذاء والدواء الأمريكية في 2018 لأورام الجهاز الهضمي والبنكرياس العصبية الصمائية بناءً على نتائج تجربة NETTER-1.

النتائج الرئيسية من الدراسات السريرية:

• أظهرت تجربة NETTER-1 تحسناً كبيراً في البقاء خالياً من التقدم (لم يتم الوصول إليه مقابل 8.4 أشهر) مع 177Lu-DOTATATE مقارنة بجرعة عالية من أوكتريوتيد
• أظهر التحليل المحدث بقاء عام لمدة 48 شهراً مقابل 36.3 شهراً (على الرغم من عدم دلالته الإحصائية بسبب عبور المرضى بين المجموعات)
• كان معدل البقاء خالياً من التقدم لمدة 20 شهراً 65.2% مقابل 10.8% لصالح مجموعة العلاج الإشعاعي بالنظائر المشعة لمستقبل الببتيد

تظهر الدراسات الخاصة بمرضى أورام الرئة العصبية الصمائية نتائج واعدة:

• أظهرت دراسة هولندية لـ443 مريضاً (بما في ذلك 23 مريضاً بأورام قصبية عصبية صمائية) بقاء خالياً من التقدم متوسط لمدة 20 شهراً وبقاء عام لمدة 52 شهراً في مجموعة أورام القصبات العصبية الصمائية
• وجد تحليل استعادي لـ25 مريضاً بأورام قصبية عصبية صمائية بقاء خالياً من التقدم متوسط لمدة 17 شهراً وبقاء عام لمدة 42 شهراً
• أظهر استعراض آخر لـ48 مريضاً بقاء خالياً من التقدم متوسط لمدة 23 شهراً (فاصل ثقة 95% 18-28) في مؤسسة واحدة و59 شهراً (فاصل ثقة 95% 50-لم يتم الوصول) في مؤسسة أخرى

بينما يكون العلاج جيد التحمل بشكل عام، تشمل الأحداث الضائرة من الدرجة 3/4 قلة اللمفاويات (9%) والقيء (7%)، مع تطور متلازمة خلل التنسج النقوي لدى 2% من المرضى. أصبح العلاج الإشعاعي بالنظائر المشعة لمستقبل الببتيد خياراً معيارياً للرعاية في إرشادات الشبكة الوطنية الشاملة للسرطان.

إيفيروليموس

يستهدف إيفيروليموس مسار mTOR الذي يحفز نمو الخلايا وتكاثرها. استندت موافقة إدارة الغذاء والدواء الأمريكية لأورام الرئة السرطانية إلى تجارب RADIANT:

• شملت RADIANT-2 44 مريضاً بأورام رئوية سرطانية من بين 429 مشاركاً إجمالاً، وأظهرت تحسناً في البقاء خالياً من التقدم مع إيفيروليموس (16.4 مقابل 11.3 شهراً إجمالاً؛ 13.7 مقابل 5.6 أشهر في مجموعة الرئة)
• أظهرت RADIANT-4 تحسناً كبيراً في البقاء خالياً من التقدم مع إيفيروليموس مقابل الدواء الوهمي (11 مقابل 3.9 أشهر)، مع فائدة مماثلة في مجموعة الرئة

اختبرت تجربة LUNA من المرحلة الثانية إيفيروليموس بمفرده ومع باسيريوتيد في 124 مريضاً (116 مصاباً بأورام رئوية سرطانية). أظهر المزيج أفضل النتائج مع بقاء خالٍ من التقدم لمدة 16.5 شهراً مقارنة بـ12.5 شهراً مع إيفيروليموس وحده و8.4 أشهر مع باسيريوتيد وحده. شملت الأحداث الضائرة من الدرجة 3/4 فرط سكر الدم (22%)، والتهاب الفم (10%)، والإسهال (7%).

خيارات العلاج الكيميائي

يلعب العلاج الكيميائي دوراً هاماً، خاصة للأورام الأكثر عدوانية أو تلك التي لا تعبر عن مستقبلات السوماتوستاتين:

الأنظمة القائمة على البلاتين:

• تُستخدم عادة للأورام السرطانية غير النموذجية التي تميل إلى أن تكون أكثر عدوانية
• أظهر استعراض استعادي لـ18 مريضاً معدل استجابة 20% مع العلاج الكيميائي القائم على إيتوبوسيد
• أظهرت دراسة أخرى لـ39 مريضاً استجابة في 19% من المرضى

تيموزولوميد وكابسيتابين (CAPTEM):

• يظهر تأثيرات تآزرية مع معدلات استجابة حوالي 30% في الدراسات
• كشف استعراض استعادي لـ20 مريضاً بأورام رئوية عصبية صمائية عن معدل استجابة موضوعي 30%، وبقاء خالٍ من التقدم لمدة 13 شهراً، وبقاء عام لمدة 68 شهراً
• أظهرت تجربة من المرحلة الثانية بقاء خالياً من التقدم لمدة 22 شهراً في مجموعة أورام الرئة السرطانية
• أظهر العلاج الأحادي بالتيموزولوميد في 31 مريضاً بقاء خالٍ من التقدم لمدة 5.3 أشهر وبقاء عام لمدة 23.2 شهراً

يظل مدة العلاج غير مؤكدة بسبب نقص البيانات الاستباقية، ويجب النظر في خطر متلازمة خلل التنسج النقوي، خاصة عند التتابع بعد العلاج الإشعاعي بالنظائر المشعة لمستقبل الببتيد.

العلاجات الناشئة والتجريبية

يتم تطوير عدة نهج جديدة واعدة لتحسين النتائج للمرضى المصابين بأورام الرئة العصبية الصمائية المتقدمة.

العلاج المستهدف بأشعة ألفا (TAT)

يمثل العلاج المستهدف بأشعة ألفا تقدماً مثيراً مصمماً للتغلب على المقاومة للعلاجات الحالية بالإشعاع بالنظائر المشعة لمستقبل الببتيد. على عكس العلاجات المشعة لأشعة بيتا مثل 177Lu-DOTATATE، تقدم مصادر ألفا إشعاعاً أعلى طاقة على مسافات أقصر، مما يسبب تلفاً خلوياً أكثر تركيزاً مع تقليل التأثيرات على الأنسجة السليمة المحيطة.

يتم التحقيق في ثلاثة نظائر مشعة:

1. 213Bi - له عمر نصفي قصير جداً (45 دقيقة) يتطلب إنتاجاً في الموقع لكنه يظهر فعالية واعدة
2. 225Ac - يتم دراسته حالياً في التجربة العالمية ACTION-1 (NCT05477576) للمرضى الذين تقدم مرضهم بعد العلاجات القائمة على 177Lu
3. 212Pb - مصدر ألفا واعد آخر قيد التحقيق

تظهر الأدلة المبكرة نتائج واعدة:

• في الدراسات المعملية، كان 213Bi-DOTATOC أكثر فعالية من 177Lu-DOTATOC في القضاء على الخلايا السرطانية
• وصفت تقرير حالة مريضاً يبلغ من العمر 40 عاماً مصاباً بورم رئوي سرطاني حقق استجابة جزئية استمرت 34 شهراً بعد 5 دورات من 213Bi-DOTATOC بعد تقدم المرض على علاجات أخرى
• وجدت المرحلة 1b من تجربة ACTION-1 أن المرضى تحملوا 120kBq/kg من 225Ac-DOTATATE بشكل جيد

يقلل هذا النهج من التأثيرات الجهازية بينما يقدم إشعاعاً مستهدفاً قوياً للخلايا السرطانية.

نهج العلاج المناعي

أظهرت مثبطات نقطة التفتيش المناعية نجاحاً محدوداً في الأورام العصبية الصمائية خارج سرطان الرئة ذو الخلايا الصغيرة، لكن النهج المركبة تظهر نتائج واعدة:

النتائج المخيبة الأولية:

• أظهرت تجربة من المرحلة الثانية للبيمبروليزوماب في 29 مريضاً بأورام عصبية صمائية غير رئوية من الدرجة الثالثة معدل استجابة 3.4% فقط
• أظهرت تجربة DART SWOG 1609 المدمجة بين نيفولوماب وإيبيلوموماب معدل استجابة إجمالي 25%، لكن 0% في الأورام منخفضة/متوسطة الدرجة
• أظهرت تجربة CA209-538 معدل استجابة 24%، مع معظم الفائدة في الأورام عالية الدرجة
• أظهر سبارتاليزوماب معدل استجابة 7.4% في الأورام العصبية الصمائية، مع نتائج أفضل في الأورام الصدرية (16.7%)

نهج مركب واعد:

• أظهرت تجربة من المرحلة الثانية تجمع بين نيفولوماب وتيموزولوميد نتائج أفضل بشكل ملحوظ
• معدل استجابة إجمالي 32.1% في جميع مرضى الأورام العصبية الصمائية
• بشكل ملحوظ، أظهر مرضى أورام الرئة العصبية الصمائية معدل استجابة 64%
• بقاء خالٍ من التقدم لمدة 11.1 شهراً وبقاء عام لمدة 32 شهراً
• يشير هذا إلى أن التيموزولوميد قد يجعل الأورام أكثر وضوحاً للجهاز المناعي

تشير هذه النتائج إلى أن النهج العلاجية المركبة قد تتغلب على البيئة المناعية "الباردة" النموذجية لأورام الرئة العصبية الصماء.

استراتيجيات العلاج المركب

يستكشف الباحثون بشكل متزايد العلاجات المركبة لتحسين النتائج بما يتجاوز ما يمكن تحقيقه بالأدوية المفردة.

تجربة أتلانت ATLANT:

• جمعت التيموزولوميد مع اللانريوتيد في الأورام السرطانية الرئوية المتقدمة وأورام الغدة الصعترية العصبية الصماء
• أظهرت معدل تحكم في المرض بنسبة 45%، وكان ذو دلالة إحصائية
• 65.8% من المرضى حققوا استقراراً في المرض
• بلغ متوسط البقاء دون تقدم المرض 37.1 أسبوعاً
• كان العلاج جيد التحمل مع تعرض 5% فقط لأحداث جانبية من الدرجة الثالثة فما فوق

تجربة لونا LUNA:

• اختبرت الإيفيروليمس بمفرده، والباسيريوتيد بمفرده، والجمع بينهما
• أظهرت أفضل النتائج مع العلاج المركب (16.5 شهراً للبقاء دون تقدم المرض)
• كانت معدلات البقاء دون تقدم المرض لمدة 9 أشهر 58.5% (للعلاج المركب) مقابل 39% (للباسيريوتيد) مقابل 33.3% (للإيفيروليمس)

تشير هذه الدراسات إلى أن الجمع الاستراتيجي للعلاجات ذات آليات العمل المختلفة قد يوفر تحكماً أفضل في المرض مقارنة بالأدوية المفردة وحدها.

اعتبارات سريرية هامة

يجب مراعاة عدة عوامل مهمة عند اتخاذ قرارات العلاج لأورام الرئة العصبية الصماء المتقدمة:

الرعاية متعددة التخصصات: نظراً لتعقيد هذه الأورام، فإن التقييم من قبل فريق متعدد التخصصات ضروري للتخطيط العلاجي الأمثل. وهذا يضمن مراعاة جميع الخيارات المتاحة، بما في ذلك التجارب السريرية.

خصائص الورم: يجب أن تأخذ خيارات العلاج في الاعتبار:

• درجة الورم وحالة التمايز
• حالة التعبير عن مستقبلات السوماتوستاتين
• مؤشر الانتشار كي-67 (Ki-67)
• معدل تقدم المرض
• وجود وشدة الأعراض

اعتبارات التسلسل العلاجي: يهم ترتيب العلاجات، خاصة فيما يتعلق بخطر متلازمة خلل التنسج النقوي عند استخدام العلاج الكيميائي المؤلكل (مثل التيموزولوميد) بعد العلاج الإشعاعي بمستقبل الببتيد (PRRT).

التجارب السريرية: نظراً لندرة هذه الأورام، فإن المشاركة في التجارب السريرية توفر الوصول إلى علاجات متطورة وتساعد في تقدم المعرفة للمرضى المستقبليين. هناك عدة تجارب جارية تبحث في تركيبات جديدة وعوامل علاجية حديثة.

النهج الشخصي: يجب تخصيص العلاج وفقاً لعوامل المريض الفردية بما في ذلك العمر، والصحة العامة، والحالات الطبية الأخرى، والتفضيلات الشخصية فيما يتعلق بكثافة العلاج والآثار الجانبية.

معلومات المصدر

عنوان المقال الأصلي: الاستراتيجيات الحالية والناشئة لعلاج أورام الرئة العصبية الصماء المتقدمة/النقيلية

المؤلفون: ميغان رذرفورد، مارغريت ويلس، كاثرين توماس، روبرت أ. راميريز

النشر: Current Problems in Cancer، المجلد 49 (2024) 101061

ملاحظة: هذا المقال المريح للمريض مبني على أبحاث خضعت لمراجعة الأقران ويهدف إلى ترجمة المحتوى العلمي الأصلي بشكل شامل مع جعله في متناول المرضى والمقدمي الرعاية المتعلمين. تم الحفاظ على جميع البيانات الرقمية ونتائج الدراسات والنتائج السريرية من المنشور الأصلي.