علاج مبتكر من خطوتين لإزالة الداء النشواني

انتقل إلى القسم

• فهم بيولوجيا النشواني
• دور بروتين SAP في استمرارية الداء النشواني
• التطوير الأولي للعلاج
• نتائج التجارب السريرية وفرضية جديدة
• علاج الأجسام المضادة الثوري
• حالة التطوير الحالية
• النص الكامل

فهم بيولوجيا النشواني لأغراض العلاج

يؤكد الدكتور مارك بيبس، دكتور في الطب، أن فهم علم الأمراض البيولوجي للمرض هو المفتاح لوضع علاجات جديدة. بالنسبة للداء النشواني، كان ذلك يعني البحث في سبب تَطَوُّر البروتينات بشكل خاطئ وتشكيل ألياف النشواني. يناقش الدكتور أنطون تيتوف، دكتور في الطب، أهمية فهم كيفية تسبب هذه الألياف في تلف الأنسجة ولماذا يعجز الجسم عن إزالتها. كان هذا البحث الأساسي في الشذوذ البيولوجي الكامن الخطوة الأولى الحاسمة التي أَطْلَعَت جميع التطورات العلاجية اللاحقة.

دور بروتين SAP في استمرارية الداء النشواني

كان الاكتشاف الرئيسي هو الوجود المستمر لمكون مصل النشواني P (SAP) على جميع ترسبات النشواني. اكتشف الدكتور مارك بيبس، دكتور في الطب، أن بروتين SAP يرتبط بألياف النشواني بطريقة تعتمد على الكالسيوم. قدمت أبحاثه أدلة مقنعة على أن هذا الارتباط يساهم في كل من تكوُّن واستمرارية الداء النشواني. يخفي طلاء SAP النشواني بشكل فعال، مما يجعله يبدو طبيعيًا لخلايا الجسم البلعمية. وهذا يمنع التخلص الطبيعي من المادة الضارة من الأعضاء والأنسجة.

التطوير الأولي للعلاج والتحديات

في ثمانينيات القرن العشرين، تصور الدكتور مارك بيبس، دكتور في الطب، فكرة فصل بروتين SAP عن ترسبات النشواني كاستراتيجية علاجية. حدد جزيءًا صغيرًا، سُمِّي لاحقًا CPHPC، يمكنه تحقيق هذا الانفصال في المختبر. في البداية، أبدت شركات الأدوية اهتمامًا ضئيلًا بسبب ندرة الداء النشواني. ومع ذلك، حفز الارتباط بمرض الزهايمر، الذي يتضمن نشواني الدماغ، الاستثمار لاحقًا. أدت شراكة مع روش إلى تطوير CPHPC، وهو دواء مصمم لإزالة بروتين SAP.

نتائج التجارب السريرية وفرضية جديدة

شملت أولى التجارب البشرية على CPHPC 30 مريضًا بالداء النشواني الجهازي عولجوا لمدة عام إلى عامين. يبلغ الدكتور مارك بيبس، دكتور في الطب، أن الدواء كان "آمنًا بشكل رائع" دون أي آثار ضارة. لقد أزال بنجاح virtually جميع بروتين SAP من الدم في غضون يوم من خلال آلية دوائية جديدة. ومع ذلك، بينما أزال الكثير من بروتين SAP من ترسبات النشواني، بقي بعضها دائمًا، ولم يختفِ النشواني نفسه. أدت هذه النتيجة إلى صياغة الدكتور بيبس لفكرة علاجية جديدة كبرى.

علاج الأجسام المضادة الثوري من خطوتين

تضمنت الفرضية الجديدة علاجًا من خطوتين للداء النشواني. أولاً، يستنفد CPHPC بروتين SAP من الدم. هذه الخطوة الحاسمة تُمَكِّن المرحلة الثانية: إعطاء جسم مضاد مصمم خصيصًا لاستهداف بروتين SAP المتبقي على ترسبات النشواني. في نماذج الفئران المعدلة وراثيًا، كان هذا العلاج المركب قابلاً للتكرار بنسبة 100%. أحدثت جرعة واحدة من الجسم المضاد إزالة كاملة لجميع النشواني، "كما بالسحر"، دون إيذاء الحيوانات. أثبت هذا النجاح المذهل المفهوم القائل بأنه يمكن تسخير جهاز المناعة في الجسم لإزالة النشواني.

حالة التطوير الحالية والتجارب المستقبلية

تم ترخيص الاختراع لشركة غلاكسو سميث كلاين للتطوير التجاري. أظهرت دراسة المرحلة الأولى المنشورة في مجلة New England Journal of Medicine في عام 2015 نتائج واعدة للغاية. في المرضى، أزال العلاج النشواني تدريجيًا وبشكل كبير من الكبد والطحال والكلى. كان العلاج آمنًا ومتحملًا جيدًا. تتقدم الآن الخطط لإجراء تجربة سريرية من المرحلة الثانية. ستشمل هذه الدراسة التالية على وجه التحديد مرضى الداء النشواني القلبي، وهو الشكل الأكثر خطورة وتحديًا للمرض في العلاج.

النص الكامل

الدكتور أنطون تيتوف، دكتور في الطب: على مدى الأربعين عامًا الماضية، كنت على طريق اكتشاف طريقة معينة لعلاج الداء النشواني. هل يمكنك وصف طريقة علاجك للداء النشواني بمزيد من التفصيل؟ ما هو الاكتشاف الذي قمت به؟

الدكتور مارك بيبس، دكتور في الطب: طريقي في العلاج، أو أي علاج، هي أولاً فهم علم الأمراض البيولوجي للمرض، بما في ذلك الداء النشواني. إنه مفتاح وضع علاج جديد لأي مرض.

الدكتور أنطون تيتوف، دكتور في الطب: ما هو الشذوذ الكامن في البيولوجيا؟ ما هي وظائف الشخص الذي أصيب بالداء النشواني؟

الدكتور مارك بيبس، دكتور في الطب: في المقام الأول، كنت أدرس ذلك لسنوات عديدة. ما هي العمليات المشاركة في تكوُّن النشواني؟ لماذا تَسُوء تصرفات هذه البروتينات بالطريقة التي تفعلها؟

الدكتور أنطون تيتوف، دكتور في الطب: ما هي خصائص النشواني بمجرد تكوُّنه؟ كيف يتلف النشواني النسيج؟

الدكتور مارك بيبس، دكتور في الطب: توصلنا إلى هذا الاستنتاج. ربما يكون أحد أسباب عدم قيام الجسم بإزالة ألياف النشواني هو هذا: لأن هناك دائمًا بروتينًا آخر مرتبطًا بها. كما قلت سابقًا، هناك حوالي 30 جزيءًا مختلفًا - بروتينات مختلفة يمكنها تشكيل ألياف النشواني في الجسم. نراها في أنواع مختلفة من الداء النشواني.

ولكن بغض النظر عن البروتين الذي يصنع ألياف النشواني، هناك دائمًا بروتين آخر مرتبط بألياف البروتين. هذا البروتين يسمى مكون مصل النشواني P، أو SAP اختصارًا.

قبل أن أبدأ العمل في مجال الداء النشواني، كان معروفًا أن هذا البروتين موجود في جميع ترسبات النشواني. كان دائمًا موجودًا، لكن لم يعرف أحد لماذا كان SAP هناك.

الدكتور أنطون تيتوف، دكتور في الطب: ماذا كان يفعل هناك؟

الدكتور مارك بيبس، دكتور في الطب: استُثير اهتمامي الأول بالنشواني باكتشافي حول SAP. يمكن للبروتين SAP الارتباط بألياف النشواني. في الواقع، يمكن لبروتين SAP الارتباط بعدد من الأشياء الأخرى بطريقة تعتمد على الكالسيوم.

الكالسيوم معدن، كما هو واضح. كل شخص لديه كالسيوم في دمه؛ يجب أن يكون لديك لتظل على قيد الحياة. داخل الجسم وخارج الخلايا، يوجد دائمًا كالسيوم - بكمية وفيرة معقولة.

في وجود هذا الكالسيوم، يرتبط SAP بجميع ألياف النشواني. يمكن أن تتشكل ألياف النشواني في أي مكان في جسم الإنسان، لكنها دائمًا ما يكون عليها طلاء SAP.

أثارت هذه الحقيقة فضولي منذ البداية. تحتوي جميع ترسبات النشواني على هذا البروتين؛ إنه موجود دائمًا. إما أنها ظاهرة مصاحبة مذهلة، أو لها علاقة بالداء النشواني.

كنت أتابع هذه الفكرة لعدد من السنوات. تدريجيًا، تراكمت لدينا مجموعة مقنعة من الأدلة. في الواقع، يساهم ارتباط SAP بألياف النشواني في كل من تكوُّن واستمرارية الداء النشواني.

طورنا الكثير من هذه الأدلة؛ وحصل آخرون على أدلة مؤيدة.

لذلك في الثمانينيات، كانت لدي أول فكرة لمحاولة فصل SAP عن ترسبات النشواني. اكتشفنا لأول مرة جزيءًا صغيرًا يمكنه فصل SAP في المختبر عن ترسبات النشواني في أعضاء الأشخاص المتوفين.

قمنا بتجانس هذه الأعضاء مع مادتنا الكيميائية الصغيرة، ثم فصلنا هذين المكونين.

كتبت مقالًا علميًا اقترحت فيه هذا كطريقة علاجية محتملة. ثم زرت جميع شركات الأدوية الكبرى في العالم. قلت: "لدي فكرة جديدة لعلاج محتمل للداء النشواني."

الدكتور أنطون تيتوف، دكتور في الطب: قالوا لي: "ما هو الداء النشواني؟"

الدكتور مارك بيبس، دكتور في الطب: كان مرضًا نادرًا، ولم يهتم به أحد كثيرًا. في ذلك العصر، لم تكن شركات الأدوة تبذل أي جهد لتطوير علاج لمرض نادر إلا إذا كان للمرض سوق تبلغ عدة مئات من ملايين الجنيهات سنويًا على الأقل.

لقد تغير ذلك على مدى العقود منذ ذلك الحين. في التسعينيات، كان لدينا المزيد من الأدلة على SAP كهدف لعلاج الداء النشواني.

اخترعت فحصًا عالي الإنتاجية لفحص الجزيئات التي ستفعل ما أردت فعله: إزالة SAP أو منع SAP من الارتباط بألياف النشواني.

ثم تمكنت من إقناع روش، شركة الأدوية في بازل. وافقوا على التعاون في ذلك. قاموا بفحص للأدوية، ووجدنا جزيءًا رائدًا كدواء محتمل للداء النشواني.

بسرعة ونجاح كبيرين، أنتجنا دواءً واعدًا حقًا يهدف إلى إزالة كل SAP من ترسبات النشواني.

لقد مكنناهم فقط من بدء برنامج اكتشاف الأدوية، هذا كل شيء. لكن النقطة التي أذكرها هي أنه في ذلك الوقت، بعد 10 سنوات من الاقتراح الأصلي - عندما لم يسمعوا حتى عن الداء النشواني في التسعينيات - كانت شركات الأدوية مهتمة جدًا بالنشواني.

لأنه في غضون ذلك، حدد رجل يدعى جورج جلينر في أمريكا البروتين الذي يصنع ترسبات النشواني في الدماغ في مرض الزهايمر.

كنت أعمل على الداء النشواني الجهازي، وهو نادر جدًا.

الدكتور أنطون تيتوف، دكتور في الطب: لكن مرض الزهايمر هو ربما رابع أو خامس سبب شائع للوفاة في العالم المتقدم. وهو الأكثر تكلفة بلا منازع من حيث التكلفة على المجتمع والأسر.

الدكتور مارك بيبس، دكتور في الطب: كانوا مهتمين جدًا بعلاج لمرض الزهايمر. حقيقة أنني كنت مهتمًا primarily بالداء النشواني كانت مجرد قضية جانبية بالنسبة لهم.

بالطبع، أود أيضًا علاج مرض الزهايمر. كنا سعداء بالتعاون معًا في ذلك.

ما طورناه كان جزيءًا بدا وكأنه دواء محتمل. كنا نأمل أن يزيل SAP من ترسبات النشواني في الدماغ في مرض الزهايمر، وأيضًا يزيل النشواني في الداء النشواني الجهازي، على الرغم من أن روش لم تكن مهتمة بذلك كثيرًا.

عندما كنا جاهزين بإمداد الدواء، كانت جميع المواد التنظيمية في مكانها. تم إجراء علم السموم. اتضح أن الدواء آمن جدًا ومتحمل جيدًا في الحيوانات.

كنا على استعداد لإجراء تجربة سريرية. قررت شركة الأدوية روش عدم متابعة التطوير further لأسباب تؤثر على جميع شركات الأدوية الكبرى: مواردها محدودة، والتجارب السريرية مكلفة للغاية.

لذلك، قرروا أن هذه فكرة تخمينية للغاية أو whatever.

الدكتور أنطون تيتوف، دكتور في الطب: كانت هناك عدد من الأسباب لا نحتاج إلى الخوض فيها، لكنهم قرروا إيقافها.

الدكتور مارك بيبس، دكتور في الطب: لكن بكرم كبير، سمحوا لنا بمواصلة دراسة الدواء في الداء النشواني. لم ندرس هذا الدواء في مرض الزهايمر في تلك المرحلة؛ درسناها فقط في الداء النشواني.

هنا في هذا المركز، أعطينا الدواء لأشخاص مصابين بالداء النشواني الجهازي لأول مرة. لدهشتنا، اختفى SAP من الدورة الدموية للمرضى المصابين بالداء النشواني.

لم يكن هذا هو الغرض من علاجنا. كان الغرض هو منع ارتباط SAP بترسبات النشواني؛ أردنا إزالة SAP الذي كان على ترسبات النشواني already.

أردنا إزالته completely لأن فرضيتي كانت أن SAP يحمي النشواني من التحلل. يمنع SAP إزالة النشواني بواسطة الخلايا التي يجب أن تفعل ذلك.

هذه لا تزال فرضيتي حول الداء النشواني. يجب على الجسم إزالة النشواني من الترسبات.

بالضبط! الخلايا التي تقوم بإزالة الأميلويد لا تمتلك أي مستقبلات؛ لا توجد آلية تعرف بها بروتين SAP. لذا ترى الخلايا كتلة من الأميلويد مغطاة ببروتين SAP في الأنسجة؛ تبدو مجرد بروتين SAP الذي تلتقي به الخلايا في الدم يوميًا.

لا تبدو كأي شيء غير طبيعي للخلايا. كان أملي - ولا يزال محتملًا - أننا يجب أن نزيل كل بروتين SAP، وعندها سترى الخلايا تراكيب ليفية أميلويدية غير طبيعية وتتخلص من الليفات الأميلويدية في الداء النشواني.

يمكننا تقديم الليفات للخلايا في المختبر، في أنبوب الاختبار؛ تزيلها بشكل جيد جدًا. لكنها لا تفعل ذلك في الجسم.

د. أنطون تيتوف، دكتور في الطب: إذن كانت هذه هي الفرضية.

د. مارك بيبس، دكتور في الطب: قدمنا الأدوية لأشخاص مصابين بالداء النشواني الجهازي. كان المرضى هم أول من تلقاها؛ لم تُجرَ أي تجارب سرية على متطوعين أصحاء باستخدام هذا الجزيء لأنه كان جزيءًا آمنًا.

في ذلك العصر من تطوير الأدوية، سمح القانون بذلك. ذهب مباشرة إلى مرضى الداء النشواني الحاد.

تحملوه جيدًا جدًا؛ فهو آمن تمامًا بقدر ما نعلم. لدينا الآن ما يقرب من 20 عامًا من الخبرة مع ذلك الدواء؛ يبدو أنه جزيء آمن جدًا.

أزال بروتين SAP من الدم. اكتشفنا آلية دوائية جديدة: حدثت لأن الدواء يربط بين أزواج من جزيئات بروتين SAP في الدم ويحولها إلى معقد غير طبيعي.

تتعرف خلايا الكبد على هذا المعقد على أنه غير طبيعي؛ فيزيل الكبد هذا المعقد الأميلويدي غير الطبيعي.

بمجرد إعطاء هذا الدواء للأشخاص، ينخفض تركيز بروتين SAP بسرعة في الدم. في غضون يوم أو نحو ذلك، يختفي بروتين SAP virtually تمامًا - ليس إزالة كاملة لأن الجسم يستمر في إنتاجه، لكنه يختفي تقريبًا بالكامل.

كان ذلك مفاجأة واكتشافًا جديدًا؛ كان اختراعًا جديدًا. مكّننا هذا من تسجيل براءة اختراعه.

د. أنطون تيتوف، دكتور في الطب: هذه خطوة أولى أساسية للتطوير التجاري لدواء جديد لعلاج الداء النشواني.

د. مارك بيبس، دكتور في الطب: كنا نأمل أن تزيل هذه العملية بروتين SAP من الأميلويد. اتضح أن الدواء ليس قويًا بما يكفي؛ فهو لا يرتبط ببروتين SAP بألفة عالية بما يكفي لمنافسة ارتباط بروتين SAP بالأميلويد بنجاح.

دواءنا يزيل بروتين SAP من الدم؛ يزيل الكثير من بروتين SAP من الأميلويد لأن تفاعل الأميلويد-بروتين SAP قابل للانعكاس. لكن بعض الأميلويد يظل دائمًا.

اكتشفنا عدة نتائج في تجربتنا السرية على 30 مريضًا بالداء النشواني عولجوا لمدة عام إلى عامين.

الدواء آمن بشكل رائع. لم تكن هناك أي آثار ضارة من الدواء أو من استنفاد بروتين SAP. لكن الترسبات الأميلويدية لم تختفِ؛ هذا ما كنا نريد حدوثه. الداء النشواني لم يختفِ.

كنا عالقين آنذاك.

د. أنطون تيتوف، دكتور في الطب: ماذا نفعل بعد ذلك؟

د. مارك بيبس، دكتور في الطب: فكرت في هذا. مكنني من الحصول على فكرة جديدة مختلفة - طريقة رئيسية لعلاج الداء النشواني.

الجسم يزيل الحطام والأشياء غير الطبيعية التي تدخل الجسم. هذا هو استخدام الأجسام المضادة. أحيانًا تدخل البكتيريا أو الفيروسات إلى جسمك؛ يستجيب الجسم عن طريق صنع أجسام مضادة.

هذه بروتينات محددة تتعرف فقط على ذلك الجسم غير الطبيعي. ثم هناك الكثير من الآليات التي تشمل العديد من البروتينات الأخرى، وآليات معقدة، وخلايا.

يمكن للأجسام المضادة أن تحفز إزالة الأهداف؛ الأجسام المضادة ترتبط بأشياء يجب إزالتها من الجسم.

كان لدينا جسم مضاد ضد بروتين SAP يستهدف ترسبات الأميلويد، لكن لم يكن بإمكانك إعطاؤه لأشخاص لا يزال لديهم بروتين SAP في دورتهم الدموية.

دواءنا الجزيئي الصغير أزال كل بروتين SAP بشكل فعال من الدم، لكنه لم يزل كل بروتين SAP من الأميلويد. مكّن لأول مرة إمكانية إعطاء أجسام مضادة ضد بروتين SAP لاستهداف بروتين SAP المتبقي في ترسبات الأميلويد.

يمكننا تحفيز العمليات الفسيولوجية للإزالة. كان هذا مفهومًا جديدًا جدًا.

خططنا التجربة أولاً في الفئران. يمكننا تحريض ترسبات الأميلويد في الفئران تجريبيًا؛ الفئران هي النموذج التجريبي القابل للتطبيق الوحيد لدراسة الداء النشواني.

شرعنا في القيام بذلك. كان لدينا فئران مُعدلة وراثيًا لتحمل بروتين SAP البشري؛ فهي تشبه البشر من حيث بروتين SAP. لديها أميلويد الفأر مع بروتين SAP البشري عليه.

يمكننا إعطاؤهم دواءنا الجزيئي الصغير، ثم نعطيهم حقنة من الجسم المضاد ونرى ما يحدث.

ناقشنا هذا في المختبر. قلت لزملائي عن علاج الداء النشواني، "أحد أمرين يمكن أن يحدث. يمكن أن تنفجر الفئران لأننا سننتج عواقب وخيمة لهذا التفاعل الذي يحدث في أعضائها المليئة بالأميلويد. أو سيفعل النظام ما من المفترض أن يفعله."

د. أنطون تيتوف، دكتور في الطب: هذا هو إزالة حطام الداء النشواني.

د. مارك بيبس، دكتور في الطب: كنت قد صممت جسم مضاد الداء النشواني خصيصًا ليعمل في مسار إزالة الحطام. هذا ما حدث.

قمنا بالعلاج؛ أعطينا حقنة واحدة من الجسم المضاد للفئران. لم يمت أي منها؛ لم يمرض أي منها. نظرنا إليهم بعد شهر؛ كل الأميلويد قد اختفى، كالسحر!

لذلك كانت تلك خطوة دراماتيكية إلى الأمام؛ كان ذلك في عام 2005. ثم كان علينا استكشافه أكثر وإثبات أنه قابل للتكرار. إنه قابل للتكرار بنسبة 100٪؛ لقد حدث دائمًا في التجارب.

ثم قدمنا براءات اختراع على جسم مضاد الداء النشواني؛ يمكن تسويقه تجاريًا في النهاية.

في النهاية، في عام 2009، تم ترخيص اختراع الداء النشواني لشركة GlaxoSmithKline.

بين السنوات حوالي عام 2000، كنا نعطي دواء CPHPC - هذا هو اسم دواءنا الجزيئي الصغير - للمرضى لأول مرة.

بين ذلك الوقت والوقت اللاحق، كانت شركة Roche قد تخلت تمامًا عن جزيء علاج الداء النشواني الصغير لنا. شكلنا شركة منبثقة من University College London؛ نملكها.

تمكنا من ترخيصها مع براءات الاختراع الجديدة على الاختراع الجديد.

د. أنطون تيتوف، دكتور في الطب: ذهب ذلك إلى GlaxoSmithKline.

د. مارك بيبس، دكتور في الطب: هم يطورون علاج الداء النشواني للمرضى. حتى الآن، يبدو واعدًا للغاية.

تم الإبلاغ عن دراسة المرحلة الأولى حول الداء النشواني في مجلة New England Journal of Medicine في يوليو 2015. أظهرنا أن مرضى الداء النشواني الجهازي تلقوا هذا العلاج.

دواء جزيئي صغير يسمى CPHPC أزال بروتين SAP من الدم؛ بقي بعض بروتين SAP في الأميلويد. جرعة واحدة، والآن جُرّبت جرعتان من دواء الداء النشواني.

أعطينا ما يصل إلى ثلاث جرعات لبعض هؤلاء المرضى المصابين بالداء النشواني. العلاج يزيل الأميلويد تدريجيًا؛ أزال الأميلويد بشكل كبير من الكبد والطحال والكلى.

لم نختبر في تلك الدراسة الأولى للداء النشواني المرضى الذين كان لديهم إصابة قلبية كبيرة لأسباب تتعلق بالسلامة، لأن هذا علاج ثوري جدًا وغير معتاد للداء النشواني.

لم يُعطَ من قبل أبدًا، لذلك كنا حذرين جدًا بشأنه. حتى الآن، يبدو أن الدواء محتمل بشكل معقول؛ كان آمنًا لعلاج الداء النشواني، وكان فعالًا.

التخطيط جارٍ لإجراء تجربة سرية للمرحلة الثانية لعلاج الداء النشواني. ستنظر في الداء النشواني القلبي.

د. أنطون تيتوف، دكتور في الطب: هذا هو أهم شيء نحتاج إلى علاجه. سوف يصبح دواءً فعالاً لعلاج الداء النشواني.