تستعرض هذه المراجعة كيف أن العلاج المناعي، وخاصة مثبطات نقاط التفتيش، يحول علاج سرطان الثدي. تظهر النتائج الرئيسية أن إضافة البيمبروليزوماب إلى العلاج الكيميائي يحسن النتائج بشكل كبير لمرضى سرطان الثدي الثلاثي السلبي (TNBC)—حيث يعزز معدلات الاستجابة المرضية الكاملة من 51% إلى 65% في الحالات المبكرة ويمدد البقاء على قيد الحياة في الحالات المتقدمة الإيجابية لـ PD-L1 (23 مقابل 16 شهراً للبقاء الإجمالي). بالنسبة لسرطان الثدي الإيجابي لمستقبلات الهرمونات (HR+)، زادت تركيبات العلاج المناعي معدلات الاستجابة ولكن بفوائد متغيرة. تعتبر المؤشرات الحيوية مثل حالة PD-L1 حاسمة للتنبؤ بنجاح العلاج، على الرغم من استمرار البحث في تحسين اختيار المرضى.

العلاج المناعي لسرطان الثدي: العلاجات الحالية والاتجاهات المستقبلية

جدول المحتويات

• مقدمة
• كيف يعمل العلاج المناعي
• المشهد الحالي للعلاج المناعي
• سرطان الثدي الثلاثي السلبي (TNBC): نظرة عامة
• العلاج المناعي في المرحلة المبكرة من سرطان الثدي الثلاثي السلبي
• العلاج المناعي بعد الجراحة والعلاج الكيميائي
• العلاج المناعي لسرطان الثدي الثلاثي السلبي المتقدم
• العلاج المناعي في سرطان الثدي الإيجابي لمستقبلات الهرمونات والسلبي لـ HER2
• طرق الدراسة: كيف أجري البحث
• النتائج الرئيسية: ملخص النتائج
• التداعيات السريرية: ما يعنيه هذا للمرضى
• قيود البحث
• توصيات للمرضى

مقدمة

يظل سرطان الثدي أحد أكثر أنواع السرطان شيوعاً عالمياً والسبب الثاني للوفيات المرتبطة بالسرطان في الولايات المتحدة. على الرغم من التقدم في العلاج، لا تزال التكرارات والاستجابات المتغيرة قائمة. يصنف سرطان الثدي إلى أنواع فرعية: الإيجابي لمستقبلات الهرمونات (HR+)، والإيجابي لـ HER2، وسرطان الثدي الثلاثي السلبي (TNBC) الذي يفتقر إلى مستقبلات الإستروجين والبروجسترون وHER2. يعتبر سرطان الثدي الثلاثي السلبي عدوانياً بشكل خاص، حيث يمثل 15-20% من الحالات، مع معدلات بقاء أقل (64% بقاء لمدة 5 سنوات للمراحل I-III). تقليدياً، كان يعتبر "بارداً مناعياً" (أقل استجابة للعلاجات المناعية)، لكن التجارب السريرية الحديثة تظهر أن العلاج المناعي—خاصة مثبطات نقاط التفتيش المناعية (ICIs)—يمكن أن يساعد بشكل كبير بعض المرضى. حصل البيمبروليزوماب الآن على موافقة إدارة الغذاء والدواء الأمريكية لسرطان الثدي الثلاثي السلبي في كل من المراحل المبكرة والمتقدمة عند دمجه مع العلاج الكيميائي. تستكشف هذه المراجعة كيف يعمل العلاج المناعي، وأي المرضى يستفيدون أكثر، ودور المؤشرات الحيوية مثل PD-L1 في توجيه العلاج.

كيف يعمل العلاج المناعي

يساعد العلاج المناعي جهازك المناعي على التعرف على الخلايا السرطانية وتدميرها. الأنواع الرئيسية المستخدمة في سرطان الثدي هي مثبطات نقاط التفتيش (مثل مثبطات PD-1/PD-L1) والأجسام المضادة الموجهة لـ HER2. غالباً ما تتجنب الخلايا السرطانية الكشف عن طريق استغلال بروتينات "نقاط التفتيش" (PD-1/PD-L1)، التي تعمل كـ "فرامل" على الخلايا المناعية. عندما يرتبط PD-L1 على الخلايا السرطانية بـ PD-1 على الخلايا التائية (نوع من الخلايا المناعية)، فإنه يعطلها. تمنع مثبطات نقاط التفتيش هذا الارتباط، "مطلقة الفرامل" حتى تتمكن الخلايا التائية من مهاجمة الأورام. على سبيل المثال، يمنع البيمبروليزوماب PD-1، بينما يمنع الأتيزوليزوماب PD-L1. يعزز دمج العلاج المناعي مع العلاج الكيميائي هذا التأثير: يقتل العلاج الكيميائي الخلايا السرطانية، مما يطلق بروتينات الورم التي تنبه الجهاز المناعي، بينما ينشط العلاج المناعي الخلايا التائية لاستهداف الخلايا السرطانية المتبقية. ومع ذلك، يمكن أن يسبب هذا التنشيط المناعي آثاراً جانبية مثل ردود الفعل المناعية الذاتية (مثل مشاكل الغدة الدرقية أو الطفح الجلدي)، والتي تحدث في 7-23% من المرضى في التجارب.

المشهد الحالي للعلاج المناعي

توجد ثلاث فئات من مثبطات نقاط التفتيش: مثبطات PD-1 (البيمبروليزوماب، النيفولوماب)، ومثبطات PD-L1 (الأتيزوليزوماب، الدورفالوماب)، ومثبطات CTLA-4 (الإيبيلوموماب). فقط البيمبروليزوماب حاصل حالياً على موافقة إدارة الغذاء والدواء الأمريكية لسرطان الثدي (خاصة الثلاثي السلبي) بعد سحب الأتيزوليزوماب بسبب نتائج التجارب. لا يستجيب جميع المرضى بالتساوي—حوالي 40-60% من مرضى سرطان الثدي الثلاثي السلبي يستفيدون، اعتماداً على المؤشرات الحيوية. يركز البحث على تحسين اختيار المرضى وتوسيع استخدام العلاج المناعي لأنواع فرعية أخرى.

سرطان الثدي الثلاثي السلبي (TNBC): نظرة عامة

سرطان الثدي الثلاثي السلبي عدواني، مع خيارات علاج محدودة لأنه لا يستجيب للعلاجات الهرمونية. يمثل 15-20% من سرطانات الثدي وله معدلات تكرار أعلى (30-35% خلال 3 سنوات للمرحلة II/III). يعمل العلاج المناعي بشكل أفضل في سرطان الثدي الثلاثي السلبي مقارنة بالأنواع الفرعية الأخرى بسبب عبء الطفرات الورمية الأعلى (TMB)—المزيد من الطفرات الجينية تجعل الأورام أكثر وضوحاً للجهاز المناعي. أصبح البيمبروليزوماب المدمج مع العلاج الكيميائي الآن معياراً لسرطان الثدي الثلاثي السلبي المبكر عالي الخطورة والمتقدم الإيجابي لـ PD-L1. تظهر التجارب الرئيسية أن العلاج المناعي أكثر فعالية في وقت مبكر من المرض، قبل أن يضعف الجهاز المناعي بسبب تطور السرطان أو العلاجات السابقة.

العلاج المناعي في المرحلة المبكرة من سرطان الثدي الثلاثي السلبي

للمرحلة المبكرة من سرطان الثدي الثلاثي السلبي (المراحل II-III)، فإن إضافة البيمبروليزوماب إلى العلاج الكيميائي قبل الجراحة (العلاج المساعد الجديد) يحسن النتائج بشكل كبير. في تجربة KEYNOTE-522 (1,174 مريضاً)، كان لدى أولئك الذين تلقوا البيمبروليزوماب + العلاج الكيميائي معدل استجابة مرضية كاملة (pCR) بنسبة 65%—بمعنى عدم اكتشاف سرطان بعد العلاج—مقابل 51% مع العلاج الكيميائي وحده. بعد 5 سنوات، كان 81.3% من مرضى البيمبروليزوماب خاليين من السرطان مقابل 72.3% بدونه، مما يقلل من خطر التكرار بنسبة 37%. ظهرت فوائد مماثلة في تجارب أخرى:

• IMpassion031 (333 مريضاً): زاد الأتيزوليزوماب + العلاج الكيميائي pCR إلى 58% مقابل 41%.
• I-SPY2 (114 مريضاً): حقق البيمبروليزوماب + العلاج الكيميائي 60% pCR مقابل 20%.

يرتبط ارتفاع pCR ببقاء أفضل على المدى الطويل. أكد تحليل تلوي لـ 1,496 مريضاً بسرطان الثدي الثلاثي السلبي أن العلاج المناعي يعزز معدلات pCR. ومع ذلك، حدثت آثار جانبية مرتبطة بالمناعة في 9-82% من المرضى (درجة ≥3 في 7-23%).

العلاج المناعي بعد الجراحة والعلاج الكيميائي

يواجه المرضى الذين يعانون من سرطان متبقي بعد العلاج الكيميائي المساعد الجديد خطر تكرار مرتفع (57% بقاء لمدة 5 سنوات مقابل 90% مع pCR). يهدف العلاج المناعي بعد الجراحة (العلاج المساعد) إلى القضاء على الخلايا السرطانية المتبقية. في KEYNOTE-522، حسّن البيمبروليزوماب المساعد البقاء على قيد الحياة، خاصة في المرضى الذين يعانون من مرض متبقي معتدل. ومع ذلك، أظهرت تجربة ALEXANDRA (الأتيزوليزوماب بعد العلاج الكيميائي) عدم وجود فائدة—12.8% تكرار مع العلاج المناعي مقابل 11.4% بدونه. يشير هذا إلى أن البيمبروليزوماب فعال بعد الجراحة فقط في سيناريوهات محددة، مما يسلط الضوء على الحاجة إلى نهج مخصصة.

العلاج المناعي لسرطان الثدي الثلاثي السلبي المتقدم

للمرضى النقيليين بسرطان الثدي الثلاثي السلبي (mTNBC)، يمتد العلاج المناعي البقاء على قيد الحياة في المرضى الإيجابيين لـ PD-L1. تشمل التجارب الرئيسية:

• KEYNOTE-355 (847 مريضاً): حسّن البيمبروليزوماب + العلاج الكيميائي متوسط البقاء إلى 23 شهراً مقابل 16 شهراً في المرضى الإيجابيين لـ PD-L1 (CPS ≥10). زاد البقاء دون تقدم (الوقت دون تفاقم السرطان) إلى 9.7 أشهر مقابل 5.6 أشهر.
• IMpassion130 (943 مريضاً): مدد الأتيزوليزوماب + العلاج الكيميائي البقاء دون تقدم إلى 7.5 أشهر مقابل 5.3 أشهر في المرضى الإيجابيين لـ PD-L1. كان البقاء الإجمالي أعلى (25.4 مقابل 17.9 شهراً) لكنه لم يكن ذا دلالة إحصائية.

على العكس، أظهرت IMpassion131 (902 مريضاً) عدم وجود فائدة مع الأتيزوليزوماب + الباكليتاكسيل. يعتمد الاستجابة بشدة على حالة PD-L1—فقط 40-50% من مرضى سرطان الثدي الثلاثي السلبي المتقدم إيجابيون لـ PD-L1. حدثت آثار جانبية (درجة ≥3) في 5-7.5% من المرضى.

العلاج المناعي في سرطان الثدي الإيجابي لمستقبلات الهرمونات والسلبي لـ HER2

سرطان الثدي الإيجابي لمستقبلات الهرمونات والسلبي لـ HER2 (65% من الحالات) عادةً ما يكون أقل استجابة للعلاج المناعي بسبب انخفاض تسلل الخلايا المناعية. ومع ذلك، قد تستفيد الأنواع الفرعية عالية الخطورة (مثل مؤشر Ki-67 المرتفع). تظهر التجارب الحديثة:

• KEYNOTE-756 (1,278 مريضاً): زادت إضافة البيمبروليزوماب إلى العلاج الكيميائي المساعد الجديد معدلات pCR إلى 24.3% مقابل 15.6%. كانت الفوائد أقوى في المرضى ذوي التعبير المنخفض لمستقبل الإستروجين (ER 1-9%)، حيث قفز pCR إلى 59% مقابل 30.2%.
• CheckMate 7FL (521 مريضاً): حسّن النيفولوماب + العلاج الكيميائي pCR إلى 24.5% مقابل 13.8%، خاصة في المرضى الإيجابيين لـ PD-L1 (44.3% مقابل 20.2%).

حدثت آثار جانبية من الدرجة 3-4 في 32-52.5% من المرضى. على الرغم من كونها واعدة، فإن العلاج المناعي ليس بعد معياراً لسرطان الثدي الإيجابي لمستقبلات الهرمونات خارج التجارب السريرية.

طرق الدراسة: كيف أجري البحث

حللت هذه المراجعة بيانات من تجارب سريرية رئيسية من المرحلة II/III المنشورة حتى عام 2024. قارنت تجارب مثل KEYNOTE-522 (سرطان الثدي الثلاثي السلبي المبكر)، وKEYNOTE-355 (سرطان الثدي الثلاثي السلبي المتقدم)، وKEYNOTE-756 (سرطان الثدي الإيجابي لمستقبلات الهرمونات) بين تركيبات العلاج المناعي والدواء ضد العلاج الوهمي أو العلاج الكيميائي القياسي. شملت الدراسات 300-1,200+ مريضاً، وتتبعت نتائج مثل pCR (الاستجابة المرضية الكاملة)، والبقاء الإجمالي (OS)، والبقاء دون تقدم (PFS)، والآثار الجانبية. تم تقييم المؤشرات الحيوية (PD-L1، TMB) باستخدام اختبارات نسيج الورم. تم التحقق من النتائج إحصائياً—على سبيل المثال، تشير نسب الخطر (HR) أقل من 1.0 إلى فائدة العلاج، مع قيم p <0.05 تؤكد الدلالة.

النتائج الرئيسية: ملخص النتائج

• سرطان الثدي الثلاثي السلبي المبكر: يعزز البيمبروليزوماب + العلاج الكيميائي معدلات pCR بنسبة 14-40% (65% مقابل 51% في KEYNOTE-522) والبقاء خالياً من السرطان لمدة 5 سنوات بنسبة 9% (81.3% مقابل 72.3%).
• سرطان الثدي الثلاثي السلبي المتقدم: يمتد البيمبروليزوماب + العلاج الكيميائي البقاء بمقدار 7 أشهر (23 مقابل 16 شهراً) في المرضى الإيجابيين لـ PD-L1.
• سرطان الثدي الإيجابي لمستقبلات الهرمونات: يزيد العلاج المناعي pCR بنسبة 8.5-10.7% لكن الفوائد تقتصر على المجموعات الفرعية عالية الخطورة.
• المؤشرات الحيوية مهمة: يستجيب المرضى الإيجابيون لـ PD-L1 (باستخدام CPS ≥10 أو الخلايا الليمفاوية المتسللة للورم) بشكل أفضل. يظهر مرضى سرطان الثدي الثلاثي السلبي ذوو عبء الطفرات الورمية المرتفع أيضاً استجابات محسنة.
• السلامة: حدثت آثار جانبية مرتبطة بالمناعة من درجة ≥3 في 5-23% من المرضى عبر التجارب.

التداعيات السريرية: ما يعنيه هذا للمرضى

لمرضى سرطان الثدي الثلاثي السلبي، أصبح البيمبروليزوماب المدمج مع العلاج الكيميائي خياراً قياسياً. يجب على المرضى في المرحلة المبكرة ذوي الأورام عالية الخطورة (المرحلة II/III) مناقشة البيمبروليزوماب المساعد الجديد + العلاج الكيميائي، الذي يقلل من خطر التكرار بنسبة 37%. قد يعيش مرضى سرطان الثدي الثلاثي السلبي المتقدم ذوو الأورام الإيجابية لـ PD-L1 (حوالي 40-50%) لفترة أطول مع البيمبروليزوماب + العلاج الكيميائي كخط أول. بالنسبة لمرضى سرطان الثدي الإيجابي لمستقبلات الهرمونات، يبرز العلاج المناعي للحالات عالية الخطورة ذات مستويات مستقبلات الهرمونات المنخفضة أو السمات العدوانية—على الرغم من أنه ليس روتينياً بعد. يجب فحص جميع المرضى لـ PD-L1 (عبر خزعة) لتحديد الأهلية. يحتاج أولئك الذين يبدأون العلاج المناعي إلى مراقبة للآثار الجانبية المناعية الذاتية مثل التعب، الطفح الجلدي، أو مشاكل الغدة الدرقية.

قيود البحث

تبقى أسئلة رئيسية دون إجابة: لا يساعد العلاج المناعي مرضى سرطان الثدي الثلاثي السلبي السلبيين لـ PD-L1، وتحتاج المؤشرات الحيوية beyond PD-L1 (مثل عبء الطفرات الورمية) إلى التحقق. الفوائد في سرطان الثدي الإيجابي لمستقبلات الهرمونات متواضعة ومقيدة بالمجموعات الفرعية. لم تتم دراسة التكرار المبكر بعد العلاج الكيميائي المناعي (خلال 6 أشهر)، وبيانات البقاء على المدى الطويل للتركيبات الأحدث محدودة. يظهر العلاج المناعي المساعد بعد الجراحة نتائج غير متسقة—فعال في بعض التجارب (KEYNOTE-522) ولكن ليس في أخرى (ALEXANDRA). أخيراً، تتطلب الآثار الجانبية مثل قصور الغدة الكظرية (الملاحظ في I-SPY2) إدارة دقيقة.

توصيات للمرضى

1. مناقشة اختبار المؤشرات الحيوية: اطلب إجراء اختبار PD-L1 (درجة CPS) إذا كنت مصابة بسرطان الثدي الثلاثي السلبي (TNBC) أو سرطان الثدي الإيجابي لمستقبلات الهرمونات عالي الخطورة (HR+).
2. الاعتبارات العلاج المناعي لسرطان الثدي الثلاثي السلبي: إذا كنت مؤهلة، فإن البيمبروليزوماب (pembrolizumab) مع العلاج الكيميائي يوفر أقوى فائدة للبقاء على قيد الحياة لسرطان الثدي الثلاثي السلبي في المرحلة المبكرة أو المتقدمة الإيجابي لـ PD-L1.
3. الاستفسار عن التجارب السريرية: استكشف التجارب السريرية لسرطان الثدي الثلاثي السلبي السلبي لـ PD-L1 أو المرض الإيجابي لمستقبلات الهرمونات - حيث تُدرس تركيبات جديدة (مثل العلاج المناعي مع الأدوية المستهدفة).
4. مراقبة الآثار الجانبية: أبلغ عن أعراض مثل التعب المستمر، السعال، أو الطفح الجلدي فورًا أثناء العلاج.
5. تخصيص الرعاية بعد الجراحة: إذا بقي سرطان متبقي بعد العلاج المساعد قبل الجراحة، ناقش البيمبروليزوماب (pembrolizumab) مع طبيب الأورام الخاص بك.