يعد العلاج المناعي، وخاصة مثبطات نقاط التفتيش المناعية (ICIs)، علاجاً واعداً لأنواع فرعية معينة من سرطان الثدي. تظهر التجارب الرئيسية أن إضافة أدوية مثل البيمبروليزوماب إلى العلاج الكيميائي يحسن النتائج بشكل كبير لمرضى سرطان الثدي الثلاثي السلبي (TNBC) - حيث يعزز معدلات الاستجابة المرضية الكاملة بنسبة 14-38% في المرحلة المبكرة من المرض ويطيل البقاء على قيد الحياة في الحالات المنتشرة الإيجابية لـ PD-L1. بالنسبة لسرطان الثدي الإيجابي لمستقبلات الهرمونات (HR+) والسلبي لـ HER2، ضاعفت التركيبات المناعية معدلات الاستجابة المرضية الكاملة في المرضى المعرضين لخطر مرتفع. ومع ذلك، تعتمد الفوائد على المؤشرات الحيوية مثل تعبير PD-L1، وتتطلب الآثار الجانبية المرتبطة بالمناعة تدبيراً علاجياً دقيقاً.

العلاج المناعي في سرطان الثدي: العلاجات الحالية والاكتشافات الحديثة

جدول المحتويات

• المقدمة: أهمية العلاج المناعي
• كيف يعمل العلاج المناعي ضد السرطان
• العلاج المناعي في سرطان الثدي الثلاثي السلبي (TNBC)
• العلاج المناعي في سرطان الثدي الإيجابي لمستقبلات الهرمونات
• ما يعنيه هذا للمرضى
• التحديات والقيود الحالية
• توصيات للمرضى
• معلومات المصدر

المقدمة: أهمية العلاج المناعي

لا يزال سرطان الثدي السبب الثاني للوفاة بالسرطان في الولايات المتحدة، على الرغم من التقدم في الكشف والعلاج. تتزايد معدلات الإصابة، خاصة لدى النساء تحت سن 50. لا تعمل العلاجات التقليدية بنفس الفعالية لجميع الأنواع الفرعية، والتي تشمل:

• HR+/HER2- (الإيجابي لمستقبلات الهرمونات، السلبي لـ HER2): 65% من الحالات
• الإيجابي لـ HER2: أقل شيوعاً
• سرطان الثدي الثلاثي السلبي (TNBC): يفتقر إلى مستقبلات الإستروجين والبروجسترون وHER2

يتميز سرطان الثدي الثلاثي السلبي بشراسة خاصة، حيث تصل نسبة الانتشار البعيد إلى 30-35% خلال 3 سنوات للمرضى في المرحلة المبكرة ونسبة البقاء على قيد الحياة لمدة 5 سنوات تبلغ 64% فقط. أحدث العلاج المناعي - الذي يستخدم الجهاز المناعي لمحاربة السرطان - ثورة في علاج الميلانوما وسرطان الرئة لكنه تأخر في سرطان الثدي. في عام 2021، أصبح البيمبروليزوماب أول علاج مناعي معتمد من إدارة الغذاء والدواء الأمريكية لسرطان الثدي الثلاثي السلبي، يستخدم جنباً إلى جنب مع العلاج الكيميائي. تشرح هذه المراجعة كيف تعمل هذه العلاجات، وأي المرضى يستفيدون أكثر، ونتائج التجارب السريرية الرئيسية التي تشكل الرعاية الحالية.

كيف يعمل العلاج المناعي ضد السرطان

تعمل أدوية العلاج المناعي المسماة مثبطات نقاط التفتيش المناعية (ICIs) على منع بروتينات مثل PD-1 أو PD-L1 التي تستخدمها الخلايا السرطانية للاختباء من الخلايا المناعية. عادةً، عندما يرتبط PD-L1 على الخلايا السرطانية بـ PD-1 على الخلايا التائية (نوع من الخلايا المناعية)، يرسل إشارة إيقاف. تمنع مثبطات نقاط التفتيش المناعية هذا الارتباط، مما يسمح للخلايا التائية بالتعرف على الخلايا السرطانية وتدميرها.

يعزز الجمع بين مثبطات نقاط التفتيش المناعية والعلاج الكيميائي الفعالية. يقتل العلاج الكيميائي الخلايا السرطانية، مما يؤدي إلى إطلاق بروتينات ورمية تنبه الجهاز المناعي. ثم تنشط مثبطات نقاط التفتيش المناعية الخلايا التائية لمهاجمة الخلايا السرطانية المتبقية. ومع ذلك، يمكن لهذا التنشيط أن يسبب آثاراً ضارة مرتبطة بالمناعة (irAEs)، حيث يهاجم الجهاز المناعي الأنسجة السليمة. تتراوح هذه الآثار من الطفح الجلدي إلى أمراض المناعة الذاتية الشديدة وتحدث في 7-82% من المرضى حسب النظام العلاجي.

يتم استخدام ثلاثة أنواع رئيسية من مثبطات نقاط التفتيش المناعية:

• مثبطات PD-1: نيفولوماب، بيمبروليزوماب
• مثبطات PD-L1: أتيزوليزوماب، دورفالوماب
• مثبط CTLA-4: إيبيلimumab

العلاج المناعي في سرطان الثدي الثلاثي السلبي (TNBC)

يفتقر سرطان الثدي الثلاثي السلبي إلى أهداف للعلاج الهرموني، مما جعل العلاج الكيميائي الخيار الأساسي حتى ظهور العلاج المناعي. غالباً ما يستجيب سرطان الثدي الثلاثي السلبي لمثبطات نقاط التفتيش المناعية بسبب ارتفاع عبء الطفرات الورمية (TMB)، مما يخلق المزيد من الأهداف للخلايا المناعية. تكون الفوائد أكبر عندما يبدأ العلاج مبكراً.

سرطان الثدي الثلاثي السلبي في المرحلة المبكرة

للمرحلة II-III من سرطان الثدي الثلاثي السلبي، أصبح إضافة البيمبروليزوماب إلى العلاج الكيميائي المساعد الجراحي (قبل الجراحة) معياراً الآن. التجارب الرئيسية:

• KEYNOTE-522 (1,174 مريضاً): زاد البيمبروليزوماب + العلاج الكيميائي معدلات الاستجابة المرضية الكاملة (pCR) من 51% إلى 65%. بعد 5 سنوات، كان البقاء خالياً من الأحداث (بدون انتكاس/تقدم) 81.3% مقابل 72.3% مع العلاج الكيميائي وحده - انخفاض في المخاطر بنسبة 37%.
• IMpassion031 (333 مريضاً): حسّن الأتيزوليزوماب + العلاج الكيميائي الاستجابة المرضية الكاملة من 41% إلى 58%.
• I-SPY2 (114 مريضاً): ضاعف البيمبروليزوماب + العلاج الكيميائي معدلات الاستجابة المرضية الكاملة (60% مقابل 20%).

حقق المرضى الذين وصلوا إلى الاستجابة المرضية الكاملة أفضل النتائج طويلة المدى. حدثت آثار جانبية شديدة مرتبطة بالمناعة في 9-82% من المرضى عبر التجارب.

ما بعد العلاج وسرطان الثدي الثلاثي السلبي المتقدم

للمرضى الذين يعانون من مرض متبقي بعد العلاج المساعد الجراحي:

• يظهر البيمبروليزوماب فائدة، خاصة في أولئك الذين يعانون من سرطان متبقي معتدل (84% بقاء لمدة 3 سنوات مقابل 30% في المرض ذو التبقية العالية).
• فشل الأتيزوليزوماب في تجربة IMpassion030: لا تحسن في البقاء مقابل العلاج الكيميائي وحده (12.8% مقابل 11.4% بقاء خالٍ من المرض).

لسرطان الثدي الثلاثي السلبي المنتشر (847-943 مريضاً عبر التجارب):

• KEYNOTE-355: حسّن البيمبروليزوماب + العلاج الكيميائي البقاء في المرضى الإيجابيين لـ PD-L1 (CPS ≥10): متوسط البقاء العام (OS) 23.0 مقابل 16.1 شهراً؛ البقاء الخالي من التقدم (PFS) 9.7 مقابل 5.6 شهراً.
• IMpassion130: مدد الأتيزوليزوماب + العلاج الكيميائي البقاء الخالي من التقدم (7.2 مقابل 5.5 شهراً) ولكن ليس البقاء العام بشكل كلي. حققت المجموعات الفرعية الإيجابية لـ PD-L1 مكاسب في البقاء العام (25.4 مقابل 17.9 شهراً).
• IMpassion131: لم يظهر الأتيزوليزوماب + الباكليتاكسيل أي فائدة (البقاء الخالي من التقدم 5.7 مقابل 5.6 شهراً).

حالة PD-L1 حرجة: فقط المرضى الإيجابيون لـ PD-L1 يستفيدون بشكل ثابت. حدثت آثار جانبية شديدة مرتبطة بالمناعة في 5.3-7.5% من المرضى.

العلاج المناعي في سرطان الثدي الإيجابي لمستقبلات الهرمونات

سرطان الثدي الإيجابي لمستقبلات الهرمونات والسلبي لـ HER2 أقل مناعة لكنه يفيد المرضى المعرضين لخطر مرتفع (مثل ارتفاع مؤشر الانتشار Ki-67). تظهر تجربتان رئيسيتان نتائج واعدة:

• KEYNOTE-756 (1,278 مريضاً): ضاعف البيمبروليزوماب + العلاج الكيميائي المساعد الجراحي معدلات الاستجابة المرضية الكاملة (24.3% مقابل 15.6%). حقق المرضى ذوو مستقبلات الإستروجين المنخفضة (ER 1-9%) أكبر مكسب (59% مقابل 30.2%). آثار جانبية من الدرجة ≥3: 52.5% مقابل 46.4%.
• CheckMate 7FL (521 مريضاً): زاد النيفولوماب + العلاج الكيميائي الاستجابة المرضية الكاملة من 13.8% إلى 24.5%. استفاد المرضى الإيجابيون لـ PD-L1 (CPS ≥1) أكثر (44.3% مقابل 20.2%). آثار جانبية شديدة: 35% مقابل 32%.

تشير هذه النتائج إلى أن العلاج المناعي يمكن أن يصبح خياراً لمرض HR+ العدواني، على الرغم من الحاجة إلى مزيد من البحث.

ما يعنيه هذا للمرضى

تحول التركيبات المناعية الرعاية لأنواع فرعية محددة من سرطان الثدي:

• سرطان الثدي الثلاثي السلبي في المرحلة المبكرة: يقلل البيمبروليزوماب مع العلاج الكيميائي قبل الجراحة من خطر الانتكاس بنسبة 37% وأصبح معياراً الآن للمرحلة II-III.
• سرطان الثدي الثلاثي السلبي المنتشر: يطيل البيمبروليزوماب + العلاج الكيميائي البقاء للمرضى الإيجابيين لـ PD-L1 بنحو 7 أشهر.
• مرض HR+ عالي الخطورة: قد يضاعف العلاج المناعي معدلات الاستجابة المرضية الكاملة عند إضافته إلى العلاج الكيميائي.

المؤشرات الحيوية مثل PD-L1 (يتم فحصها عبر خزعات الورم) ضرورية لتحديد المستجيبين المحتملين. يستفيد المرضى الذين يعانون من أورام "ساخنة مناعياً" (ارتفاع الخلايا اللمفاوية المتسللة للورم TILs، أو عبء الطفرات الورمية TMB، أو PD-L1) أكثر.

التحديات والقيود الحالية

على الرغم من التقدم، توجد قيود رئيسية:

• اعتماد على المؤشرات الحيوية: فقط المرضى الإيجابيون لـ PD-L1 من سرطان الثدي الثلاثي السلبي يستجيبون بشكل ثابت. لا تزال المؤشرات الحيوية الموثوقة لمرض HR+ قيد الدراسة.
• الآثار الجانبية: تحدث أحداث ضارة مرتبطة بالمناعة (مثل خلل وظيفة الغدة الدرقية، التهاب القولون) في ما يصل إلى 82% من المرضى وتتطلب الستيرويدات أو إيقاف العلاج مؤقتاً.
• أسئلة بدون إجابات: الفوائد في سرطان الثدي الثلاثي السلبي السلبي لـ PD-L1، والأنظمة المثلى بعد الجراحة، والعلاج للانتكاسات المبكرة (<6 أشهر بعد العلاج) لا تزال غير واضحة.
• عدم اتساق التجارب: نجح الأتيزوليزوماب مع ناب-باكليتاكسيل (IMpassion130) لكنه فشل مع الباكليتاكسيل (IMpassion131)، مما يسلط الضوء على حساسية البروتوكول.

توصيات للمرضى

بناءً على الأدلة الحالية:

1. ناقش فحص المؤشرات الحيوية: اطلب فحص PD-L1 (درجة CPS)، أو الخلايا اللمفاوية المتسللة للورم TILs، أو عبء الطفرات الورمية TMB إذا تم تشخيصك بسرطان الثدي الثلاثي السلبي أو سرطان الثدي الإيجابي لمستقبلات الهرمونات عالي الخطورة.
2. للمرحلة المبكرة من سرطان الثدي الثلاثي السلبي: اسأل عن البيمبروليزوماب + العلاج الكيميائي قبل الجراحة، خاصة للمرحلة II-III.
3. لسرطان الثدي الثلاثي السلبي المنتشر: إذا كنت إيجابياً لـ PD-L1، يعتبر البيمبروليزوماب + العلاج الكيميائي خياراً من الخط الأول.
4. راقب الآثار الجانبية: أبلغ عن الطفح الجلدي، الإسهال، أو ضيق التنفس فوراً - التدبير العلاجي المبكر يمنع المضاعفات.
5. فكر في التجارب السريرية: يتم دراسة تركيبات جديدة من مثبطات نقاط التفتيش المناعية (مثل مع الأدوية المترافقة بالأجسام المضادة) للحالات المقاومة.

معلومات المصدر

عنوان المقال الأصلي: العلاج المناعي في سرطان الثدي
المؤلفون: كاترين ديفير، سارة جيوردانو، خوسيه بابلو ليون
النشر: المجلة الدولية للعلوم الجزيئية (2024)، المجلد 25، العدد 14
DOI: 10.3390/ijms25147517

هذه المقالة الصديقة للمريض تستند إلى أبحاث خضعت لمراجعة الأقران. استشر دائماً فريق الرعاية الصحية الخاص بك للحصول على نصيحة طبية شخصية.