تستعرض هذه المراجعة الشاملة التطور في فهم كيفية تأثير الميتوكوندريا على الشيخوخة. على عكس المعتقدات الراسخة بأن كفاءة الميتوكوندريا تحدد العمر الافتراضي، تظهر الدراسات المعملية الحديثة أن تعطيل وظيفة الميتوكوندريا يطيل العمر بالفعل في الديدان (بنسبة 32-87% أطول)، والذباب (بنسبة 8-19% أطول)، والفئران (بنسبة 15-30% أطول). بينما هيمنت نظرية الإجهاد التأكسدي للشيخوخة على البحث لعقود، تكشف الأدلة الآن أن تقليل دفاعات مضادات الأكسدة نادرًا ما يقصر العمر الافتراضي، وأن الأنواع الأطول عمرًا مثل جرذان الخلد العارية تظهر ضررًا تأكسديًا أعلى من الفئران الأقصر عمرًا. تؤكد المقالة على الحاجة الماسة للدراسات الميدانية للتحقق من صحة هذه النتائج المعملية غير البديهية.

الميتوكوندريا والشيخوخة: تحدي المعتقدات الراسخة حول طول العمر

جدول المحتويات

• الخلفية: فرضية الميتوكوندريا للشيخوخة
• كيف يدرس الباحثون الميتوكوندريا والشيخوخة
• التحديات الرئيسية لفرضية الميتوكوندريا
• وظيفة الميتوكوندريا وطول العمر: نتائج مفاجئة
• هل فرضية الميتوكوندريا للشيخوخة لا تزال صالحة؟
• ما يعنيه هذا للمرضى
• قيود البحث والأسئلة غير المجاب عنها
• توصيات للمرضى
• معلومات المصدر

الخلفية: فرضية الميتوكوندريا للشيخوخة

لعقود، اعتقد العلماء أن مكوناتنا الخلوية المنتجة للطاقة المسماة الميتوكوندريا تحمل المفتاح لفهم الشيخوخة. اقترحت نظرية "معدل الحياة" هذه أن العمر الافتراضي يتحدد بمدى سرعة حرقنا للطاقة. افترضت فرضية الميتوكوندريا أن أنواع الأكسجين التفاعلية (ROS) - الجزيئات الضارة المنتجة أثناء توليد الطاقة - تسبب ضررًا تراكميًا يقود الشيخوخة.

شملت الأدلة الرئيسية الداعمة لهذه النظرية:

• عاشت الحيوانات ذوات الدم البارد مثل الذباب لفترة أطول عند التبريد (مما يقلل معدل الأيض)
• عاشت أنواع الثدييات الأكبر حجمًا ذات الأيض الأبطأ لكل جرام من الأنسجة لفترة أطول
• أظهرت الديدان والفئران الطافرة طويلة العمر مقاومة للإجهاد التأكسدي
• أطالت تقييد السعرات الحرارية العمر الافتراضي مع تقليل الضرر التأكسدي

بحلول أواخر القرن العشرين، بدت هذه النظرية راسخة. أظهرت الدراسات أن الضرر التأكسدي يزداد مع تقدم العمر في فئران المختبر، خاصة في الحمض النووي للميتوكوندريا. أنتجت الأنواع الأطول عمرًا باستمرار كمية أقل من أنواع الأكسجين التفاعلية مقارنة بالأنواع الأقصر عمرًا. على سبيل المثال، تعيش الطيور لفترة أطول من الثدييات ذات الحجم المماثل وتظهر إنتاجًا أقل للأكسدة الميتوكوندرية.

كيف يدرس الباحثون الميتوكوندريا والشيخوخة

يستخدم العلماء أساليب متعددة للتحقيق في دور الميتوكوندريا في الشيخوخة، لكل منها نقاط قوة وقيود:

الدراسات المقارنة تفحص الاختلافات بين الأنواع. على سبيل المثال، يقارن الباحثون إنتاج أنواع الأكسجين التفاعلية في الفئران قصيرة العمر مقابل جرذان الخلد العارية طويلة العمر (التي تعيش أطول بعشر مرات). وجدت هذه الدراسات أن جرذان الخلد العارية تظهر في الواقع ضررًا تأكسديًا أعلى عبر أنسجة متعددة على الرغم من طول عمرها الاستثنائي.

التدخلات التجريبية تختبر النظرية مباشرة:

1. تعديل دفاعات مضادات الأكسدة عن طريق تقليل أو زيادة الإنزيمات وراثيًا مثل سوبرأكسيد ديسميوتاز (SOD)
2. تعطيل وظيفة الميتوكوندريا باستخدام تقنية تداخل الحمض النووي الريبوزي (RNAi)
3. قياس الضرر التأكسدي للجزيئات الكبيرة مثل الحمض النووي والبروتينات

توجد تحديات تقنية في قياس الضرر التأكسدي. يمكن أن تنتج فحص ضرر الحمض النووي 8-أوكسو-2-ديوكسيغوانوزين (oxo8dG) نتائج مختلفة بمقدار 100 ضعف اعتمادًا على طريقة الاستخلاص. تختلف قياسات بيروكسيد الدهون بشكل كبير بين طريقة MDA-TBARS وطرق الإيزوبروستان الأكثر دقة. تعقّد هذه الفروق الدقيقة التقنية المقارنات بين الدراسات.

التحديات الرئيسية لفرضية الميتوكوندريا

بدءًا من أوائل العقد الأول من القرن الحادي والعشرين، تناقضت عدة نتائج مع المعتقدات الراسخة:

أعطت تجارب مضادات الأكسدة نتائج غير متوقعة:

• كانت الفئران ذات إنزيم سوبرأكسيد ديسميوتاز الميتوكوندري 2 (SOD2) المنخفض لديها ضرر بالحمض النووي وسرطان أكثر ولكن عمرًا افتراضيًا طبيعيًا
• لم يطِل الإفراط في التعبير عن إنزيمات سوبرأكسيد ديسميوتاز، أو الكاتالاز، أو الجلوتاثيون بيروكسيداز مقاومة الإجهاد التأكسدي ولكن لم يطِل عمر الفئران (باستثناء الكاتالاز الميتوكوندري)
• قصر تعطيل إنزيم سوبرأكسيد ديسميوتاز السيتوبلازمي 1 (SOD1) عمر الفئران كما كان متوقعًا

قدمت جرذان الخلد العارية مفارقة: أظهرت هذه القوارض طويلة العمر بشكل استثنائي (أطول بعشر مرات من الفئران ذات الحجم المماثل) ضررًا تأكسديًا أعلى بشكل ملحوظ للبروتينات والدهون والحمض النووي في أنسجة متعددة. ناقض هذا مباشرة الافتراض بأن ضررًا تأكسديًا أقل يمكن من حياة أطول.

أظهرت دراسات التكاثر أنماطًا غير متسقة: بينما وجد البعض زيادة في الضرر التأكسدي أثناء التكاثر (دعمًا للنظرية)، وجد آخرون إما لا تغيير أو حتى ضررًا مخفضًا خلال فترات التكاثر عالية الطاقة.

وظيفة الميتوكوندريا وطول العمر: نتائج مفاجئة

كشفت تجارب رائدة أن تعطيل وظيفة الميتوكوندريا يمكن أن يطيل العمر بالفعل:

في الديدان (C. elegans):

• أطال قمع تداخل الحمض النووي الريبوزي (RNAi) للجينات الميتوكوندرية أثناء التطور متوسط العمر الافتراضي بنسبة 32-87%
• شملت الجينات المتأثرة وحدات فرعية من المركب الأول (nuo-2)، والمركب الثالث (cyc-1)، والمركب الرابع (cco-1)، والمركب الخامس (atp-3)
• أظهرت الديدان المعالجة إنتاجًا أقل لـ ATP بنسبة 40-80%، وتطورًا أبطأ، وحجمًا أصغر
• طيل أنتيميسين أ (مثبط المركب الثالث) العمر الافتراضي بشكل مماثل

في ذباب الفاكهة:

• أطال الخفض بتداخل الحمض النووي الريبوزي (RNAi) للجينات الميتوكوندرية عمر الإناث بنسبة 8-19%
• على عكس الديدان، لم تنخفض مستويات ATP في الذباب طويل العمر
• ما زال قمع الجينات في البالغين فقط يطيل العمر في بعض الحالات

في الفئران:

• عاشت الفئران ذات التعبير المنخفض للجين mclk1 (المؤثر على إنتاج اليوبيكوينون) لفترة أطول بنسبة 15-30% عبر ثلاث خلفيات وراثية
• أظهرت هذه الفئران ضررًا أقل في الحمض النووي للكبد ولكن خصوبة طبيعية

بشكل مفاجئ، حدثت هذه التأثيرات المطيلة للعمر على الرغم من تعطيل وظيفة الميتوكوندريا. تبدو الآليات مميزة عن مسارات طول العمر المعروفة مثل إشارات الأنسولين/عامل النمو الشبيه بالأنسولين.

هل فرضية الميتوكوندريا للشيخوخة لا تزال صالحة؟

نظرًا لهذه النتائج، يجب إعادة النظر في دور الميتوكوندريا في الشيخوخة. يتحدى النمط المتسق بأن تعطيل وظيفة الميتوكوندريا يطيل العمر في الديدان والذباب والفئران نظرية الإجهاد التأكسدي مباشرة. ومع ذلك، توجد محاذير مهمة:

تختلف ظروف المختبر بشكل كبير عن البيئات الطبيعية. قد تستجيب الحيوانات المستخدمة في البحث (مثل الديدان "البرية النوع" المحفوظة لعقود في المختبرات) بشكل مختلف عن المجموعات البرية. كما يحذر المؤلف: "يمكن أن تكون التجارب في ظروف المختبر مضللة حول العمليات الفسيولوجية التي تحدث في الظروف غير المؤكدة للطبيعة."

تمكن التقنيات الناشئة الآن من إجراء تجارب ميدانية تختبر هذه الفرضيات في بيئات طبيعية. حتى يتم إجراء مثل هذه الدراسات، لا ينبغي التخلي تمامًا عن فرضية الميتوكوندريا. قد تظل النظرية تفسر جوانب معينة من الشيخوخة، خاصة عند النظر في التأثيرات النسيجية المحددة أو التفاعلات مع آليات الشيخوخة الأخرى.

ما يعنيه هذا للمرضى

لهذه النتائج آثار كبيرة على كيفية تعاملنا مع أبحاث الشيخوخة والتدخلات:

العلاقة بين الميتوكوندريا والإجهاد التأكسدي والشيخوخة أكثر تعقيدًا مما كان يُعتقد سابقًا. قد لا يؤدي مجرد زيادة مضادات الأكسدة أو الحفاظ على وظيفة الميتوكوندريا تلقائيًا إلى إطالة العمر الصحي. تشير النتيجة غير المتوقعة بأن تعطيل الميتوكوندريا يطيل العمر في أنواع متعددة إلى أننا بحاجة إلى أساليب جديدة أساسية لاستهداف عمليات الشيخوخة.

بالنسبة للمرضى، هذا يعني:

• قد لا تقدم مكملات مضادات الأكسدة الفوائد المضادة للشيخوخة المتوقعة
• قد تستهدف تدخلات طول العمر المستقبلية عمليات ميتوكوندرية محددة بطرق غير متوقعة
• يجب أن يركز البحث على سبب إطالة تقليل وظيفة الميتوكوندريا للعمر في بعض الأحيان

قيود البحث والأسئلة غير المجاب عنها

للأبحاث الحالية قيود مهمة يجب أن يفهمها المرضى:

تحديات القياس: تظل تقنيات تقييم الضرر التأكسدي غير كاملة. يمكن أن تختلف قياسات ضرر الحمض النووي بمقدار 100 ضعف بناءً على المنهجية. لم تقيس العديد من الدراسات الرئيسية إنتاج أنواع الأكسجين التفاعلية أو الضرر التأكسدي عند الإبلاغ عن تأثيرات العمر الافتراضي.

المختبر مقابل البيئات الطبيعية: تأتي جميع الأدلة تقريبًا من إعدادات المختبر الخاضعة للرقابة. كما يؤكد المؤلف: "قبل أن نتخلى عن فرضية الميتوكوندريا للشيخوخة، يجب إجراء المزيد من التجارب الميدانية المستهدفة لهذه الفرضية."

أسئلة غير محلولة:

1. لماذا يطيل التعطيل أثناء التطور العمر ولكن التعطيل المماثل في البالغين لا يفعل؟
2. كيف تتفاعل هذه التأثيرات الميتوكوندرية مع مسارات طول العمر الأخرى؟
3. لماذا تؤثر بعض تدخلات مضادات الأكسدة على العمر الافتراضي بينما أخرى لا تفعل؟

توصيات للمرضى

بناءً على هذا البحث المتطور، يجب على المرضى:

الحفاظ على توقعات واقعية حول التدخلات المضادة للشيخوخة التي تستهدف الميتوكوندريا أو الإجهاد التأكسدي. تعني العلاقة المعقدة بين الميتوكوندريا والشيخوخة أن الأساليب البسيطة مثل مكملات مضادات الأكسدة قد لا توفر فوائد كبيرة.

متابعة الأبحاث الناشئة حول وظيفة الميتوكوندريا، خاصة الدراسات التي أجريت في بيئات أكثر طبيعية. يلاحظ المؤلف: "لحسن الحظ، تجعل التقنيات الناشئة مثل هذه التجارب ممكنة أكثر من أي وقت مضى."

التركيز على الاستراتيجيات المثبتة مثل الحفاظ على وزن صحي، وممارسة الرياضة بانتظام، وتجنب التدخين - وكلها تدعم صحة الميتوكوندريا من خلال آليات راسخة.

معلومات المصدر

عنوان المقال الأصلي: The Comparative Biology of Mitochondrial Function and the Rate of Aging
المؤلف: Steven N. Austad
الانتماء: قسم الأحياء، جامعة ألاباما في برمنغهام
الدورية: Integrative and Comparative Biology، المجلد 58، العدد 3، الصفحات 559–566
DOI: 10.1093/icb/icy068
العرض: من ندوة "Inside the Black Box: The Mitochondrial Basis of Life-history Variation and Animal Performance" في الاجتماع السنوي لجمعية علم الأحياء التكاملي والمقارن، 3-7 يناير 2018، سان فرانسيسكو
هذه المقالة الصديقة للمريض مبنية على بحث تمت مراجعته من قبل الأقران