العلاجات المستهدفة الجديدة لأورام الدماغ منخفضة الدرجة لدى الأطفال: دليل شامل

جدول المحتويات

• مقدمة: فهم الأورام الدبقية منخفضة الدرجة لدى الأطفال
• الاكتشافات الجينية الرئيسية المحركة للعلاجات الجديدة
• إنجازات العلاج المستهدف
• بيانات تفصيلية عن استجابة العلاج
• فهم الآثار الجانبية المحتملة
• تحديات العلاج والاعتبارات
• خيارات العلاج البديلة
• التقنيات والمناهج الناشئة
• خاتمة: مستقبل علاج أورام الدماغ لدى الأطفال
• معلومات المصدر

مقدمة: فهم الأورام الدبقية منخفضة الدرجة لدى الأطفال

تُمثل الأورام الدبقية منخفضة الدرجة لدى الأطفال أكثر أورام الجهاز العصبي المركزي شيوعًا لدى الأطفال واليافعين، حيث تُشكل ما يصل إلى ثلث جميع أورام الدماغ في هذه الفئات العمرية. تنمو هذه الأورام عادةً ببطء ولكنها قد تسبب أعراضًا خطيرة اعتمادًا على موقعها، بما في ذلك ارتفاع الضغط داخل الجمجمة لدى ما يصل إلى 25% من المرضى ونوبات الصرع لدى نسبة كبيرة أخرى.

بينما يمكن استئصال العديد من الأورام جراحيًا بمعدلات شفاء عالية، تظهر الدراسات أن ما يصل إلى 50% من المرضى قد يتبقى لديهم بعض الورم بعد الجراحة، وحوالي 30% سيحتاجون إلى علاج إضافي غير جراحي. شملت الأساليب التقليدية العلاج الكيميائي التقليدي والعلاج الإشعاعي، لكن هذه العلاجات تأتي بآثار جانبية كبيرة وعواقب طويلة الأمد، خاصة للأطفال في مرحلة النمو.

يقسم نظام تصنيف منظمة الصحة العالمية الحديث هذه الأورام الآن بناءً على السمات النسيجية والخصائص الجزيئية، حيث تُحرك معظمها تغيرات في مسار إشارات MAPK. فتح هذا الفهم المُحسّن الأبواب أمام العلاجات المستهدفة التي تعالج بشكل محدد الشذوذات الجينية المحركة لنمو الورم.

الاكتشافات الجينية الرئيسية المحركة للعلاجات الجديدة

حددت الأبحاث الرائدة خلال العقدين الماضيين أن معظم الأورام الدبقية منخفضة الدرجة لدى الأطفال تُحركها شذوذات في مسار MAPK (كيناز البروتين المنشط بالميتوجين). تشمل التغيرات الأكثر شيوعًا طفرات نقطة BRAF V600E (الموجودة في 15-20% من الحالات) وأحداث اندماج BRAF، خاصة مع جين KIAA1549.

حدد الباحثون ثلاث فئات من طفرات RAF التي تُحرك هذه الأورام. طفرات الفئة الأولى هي طفرات نقطية منشطة تسبب تنشيط BRAF مستمرًا. تشمل طفرات الفئة الثانية اندماجات RAF التي تعمل بشكل مستقل عن إشارات RAS. تعزز طفرات الفئة الثالثة تنشيط RAF من خلال الارتباط غير المناسب ببروتينات RAS. فهم هذه الفروق حاسم لأنها تحدد أي العلاجات المستهدفة ستكون فعالة.

بعد تغيرات BRAF، اكتشف العلماء العديد من المحركات الجينية الأخرى التي تقدم أهدافًا علاجية إضافية:

• اندماجات FGFR (مستقبل عامل نمو الأرومة الليفية)
• تغيرات MYB/MYBL1 (عائلة عوامل النسخ للنخاع الأرومي)
• اندماجات MN1 (مثبط ورم السحايا 1)
• اندماجات NTRK (كيناز مستقبلات التغذية العصبية)
• طفرات KRAS (نظير أونكوجين RAS كريستين)
• طفرات ROS1 (أونكوجين بروتو ROS1 كيناز التيروزين المستقبلي)
• تغيرات PRKCA (بروتين كيناز C ألفا)
• تضخم PDGFR (مستقبل عامل الصفائح المشتق من النمو)

غيّرت هذه الاكتشافات بشكل جذري كيفية تعامل الأطباء مع العلاج، من العلاج الكيميائي الموحد إلى الطب الدقيق القائم على الملف الجيني المحدد لكل ورم.

إنجازات العلاج المستهدف

كان التقدم الأكثر أهمية هو تطوير مثبطات BRAF وMEK التي تستهدف بشكل محدد شذوذات مسار MAPK المحركة لهذه الأورام. أظهرت التجارب السريرية نجاحًا ملحوظًا مع العلاج المركب باستخدام دابرافينيب (مثبط BRAF) وتراميتينيب (مثبط MEK).

في دراسة رائدة من المرحلة الأولى/الثانية (NCT02124772)، عالج الباحثون 13 مريضًا بتراميتينيب وحده و36 مريضًا بالجمع بين دابرافينيب وتراميتينيب. أظهرت النتائج نتائج مختلفة بشكل كبير: كان البقاء خاليًا من التقدم 16.4 شهرًا في مجموعة تراميتينيب فقط مقارنة بـ 36.9 شهرًا في مجموعة العلاج المركب.

تبع ذلك تجربة أكبر من المرحلة الثانية (NCT02684058) قارنت مباشرة العلاج المركب بالعلاج الكيميائي التقليدي. وزعت التجربة 110 مريضًا بنسبة 2:1 لتلقي إما دابرافينيب زائد تراميتينيب أو العلاج الكيميائي القياسي بكاربوبلاتين وفينكريستين. كانت النتائج مُغيرة للممارسة وأسست معيارًا جديدًا للرعاية للمرضى المؤهلين.

للأورام ذات اندماجات BRAF بدلاً من طفرات V600E، أظهرت عوامل أحدث مثل توفورافينيب نتائج مذهلة. حصل هذا المثبط الشامل لـ RAF مؤخرًا على موافقة إدارة الغذاء والدواء الأمريكية للأورام الدبقية منخفضة الدرجة لدى الأطفال المتكررة/المقاومة مع اندماجات BRAF بناءً على تجربة من المرحلة الثانية أظهرت معدل استجابة إجمالي 51%.

بيانات تفصيلية عن استجابة العلاج

تقدم نتائج التجارب السريرية أدلة مقنعة على تفوق العلاجات المستهدفة على العلاج الكيميائي التقليدي. في التجربة من المرحلة الثانية التي قارنت دابرافينيب زائد تراميتينيب بالعلاج الكيميائي، كان معدل الاستجابة الإجمالي عند 18.9 شهرًا 47% في مجموعة العلاج المستهدف مقابل 11% فقط في مجموعة العلاج الكيميائي.

ربما الأهم من ذلك، حدثت الاستجابات في مجموعة العلاج المستهدف غالبًا خلال 4 أشهر من بدء العلاج، مما يعني أن العائلات رأت النتائج بسرعة نسبيًا. كان البقاء خاليًا من التقدم أطول بشكل كبير عند 20.1 شهرًا في ذراع العلاج المستهدف مقارنة بـ 7.4 أشهر في ذراع العلاج الكيميائي.

للمرضى الذين يعانون من أورام تؤثر على المسارات البصرية، كانت النتائج البصرية أفضل بشكل كبير مع العلاج المستهدف. تحسن حدة البصر في 34% من المرضى الذين يتلقون دابرافينيب زائد تراميتينيب مقارنة بـ 11% فقط من الذين يتلقون العلاج الكيميائي. يمثل هذا تحسنًا حاسمًا في جودة الحياة للأطفال الذين قد يواجهون خسارة دائمة للبصر.

أظهرت عوامل مستهدفة أخرى نتائج واعدة في حالات محددة:

• حقق سيلوميتينيب بقاءً خاليًا من التقدم لمدة 3 سنوات بنسبة 84% في مرضى الورم الليفي العصبي من النوع الأول مع أورام ليفية عصبية ضفيرية غير قابلة للجراحة
• أظهر العلاج الأحادي بتراميتينيب فعالية في إطالة وقت التقدم في الأورام الدبقية منخفضة الدرجة المتقدمة وأورام الدبق العصبي
• أظهر إيفيروليموس، الذي يستهدف مسار mTOR، بقاءً خاليًا من التقدم متوسطًا قدره 11.1 شهرًا في الورم الدبقي منخفض الدرجة المتكرر أو المتقدم

فهم الآثار الجانبية المحتملة

بينما يكون للعلاجات المستهدفة بشكل عام ملفات آثار جانبية أكثر ملاءمة من العلاج الكيميائي التقليدي، إلا أنها لا تزال تقدم تحديات فريدة يجب على العائلات فهمها. تشمل الآثار الجانبية الأكثر شيوعًا لمثبطات MEK تغيرات الوزن - حيث يعاني ما يصل إلى 57% من المرضى من زيادة الوزن و19% من فقدان الوزن.

تشمل الآثار الجانبية الأخرى المبلغ عنها بشكل متكرر:

• التهاب حول الظفر بسبب التهاب النسيج الشحمي الفصي العدلي المحرض بالدواء
• الإسهال وعدم الراحة المعدية المعوية
• ارتفاع مستويات CPK (كرياتين فوسفوكيناز)
• جفاف الجلد والطفح الجلدي
• تغيرات لون الشعر (خاصة مع توفورافينيب)
• التعب وانخفاض مستويات الطاقة
• فقر الدم وتغيرات تعداد الدم الأخرى

من المثير للاهتمام، لاحظ الأطباء انخفاض سرعة النمو في بعض الأطفال الذين يتلقون هذه الأدوية، مما يتطلب مراقبة دقيقة وتعديلات جرعة محتملة. من المهم ملاحظة أنه بينما تم الإبلاغ عن اعتلال عضلة القلب في البالغين الذين يتلقون هذه الأدوية، لم يُلاحظ هذا الأثر الجانبي في المرضى الأطفال حتى الآن.

لمثبطات FGFR مثل إيردافيتينيب، لوحظت آثار جانبية فريدة إضافية بما في ذلك نقص فوسفات الدم (انخفاض مستويات الفوسفات) ومخاوف محددة حول تطور العظام، حيث أبلغت إحدى الدراسات عن انزلاق المشاش الفخذي الرأسي في 3 من أصل 7 أطفال وزيادة سرعة النمو الطولي.

تحديات العلاج والاعتبارات

على الرغم من التقدم المثير، تبقى عدة تحديات مهمة مع العلاجات المستهدفة. يتطور المقاومة في ما يصل إلى 28% من المرضى أثناء العلاج، غالبًا من خلال تنشيط المسارات المتوازية أو تجنيد الخلايا المثبطة للمناعة في بيئة الورم.

ربما تكون الظاهرة الأكثر إثارة للقلق هي ما يسميه الخبراء "النمو الارتدادي" - إعادة نمو الورم السريع بعد إيقاف العلاج. تظهر الدراسات أن 76.5% من المرضى يعانون من تقدم سريع (يُعرف بنمو >25% خلال ثلاثة أشهر من إيقاف العلاج)، مع وقت متوسط للتقدم يبلغ 2.3 شهر فقط. ومع ذلك، فإن الأخبار المشجعة هي أن ما يصل إلى 90% من المرضى يستجيبون مرة أخرى إذا أعيد نفس العلاج.

يعمل الباحثون على فهم سبب حدوث هذا الارتداد. تشير الدراسات المخبرية المبكرة إلى أنه قد يكون بسبب تراكم المنشطات المنبعثة عندما يُسحب تثبيط MAPK. هناك أيضًا أدلة على مشاركة الجهاز المناعي، مع زيادة نشاط الخلايا الدبقية الصغيرة في بيئة الورم بعد إيقاف العلاج.

يطور المجتمع الطبي تعريفات موحدة لهذه الظواهر:

• المقاومة: نمو الورم (زيادة >25%) أثناء العلاج بمثبطات MAPK
• الارتداد: نمو >25% للآفة الموجودة خلال 3 أشهر من إيقاف العلاج
• إعادة النمو: نمو >25% أو آفة جديدة بعد 6 أشهر من إيقاف العلاج

هذه الفروق مهمة لأنها تمثل على الأرجح آليات بيولوجية مختلفة وقد تتطلب مناهج علاج مختلفة.

خيارات العلاج البديلة

بينما تمثل العلاجات المستهدفة التقدم الأكثر إثارة حديثًا، تبقى خيارات العلاج الأخرى مهمة، خاصة للأورام بدون تغيرات قابلة للتحديد في مسار MAPK أو عندما لا تكون العلاجات المستهدفة متاحة.

أظهر بيفاسيزوماب، دواء يثبط VEGF (عامل نمو بطانة الأوعية الدموية)، فعالية في الحالات المقاومة أو المتقدمة. تشير التحليلات التلوية إلى أن ما يصل إلى نصف المرضى يحققون استقرار المرض مع بيفاسيزوماب، مع تقدم 8% فقط أثناء العلاج.

خاصة لأورام المسار البصري، أظهر بيفاسيزوماب نتائج مذهلة للحفاظ على البصر. في إحدى الدراسات على 17 مريضًا بأورام مسار بصري متقدمة، أظهر 14 استقرار أو تحسن في حدة البصر أو المجال البصري، مع تحسن يُلاحظ عادة خلال 2.7 شهر. وجدت تجربة أكبر متعددة المراكز مع 33 مريضًا استقرار حدة البصر في 74.4% وتحسن في 20.5% من الحالات.

كانت معدلات البقاء خاليًا من التقدم مع بيفاسيزوماب 70.9% عند 18 شهرًا و38% عند 36 شهرًا في هذه الدراسات. للأورام الدبقية منخفضة الدرجة في جذع الدماغ الرقبي النخاعي، أظهر جميع المرضى الستة في مراجعة بأثر رجعي استجابة تصويرية وتحسن في عجز الأعصاب القحفية، وبقوا مستقرين سريريًا في المتابعة عند 7 أشهر.

تستمر بروتوكولات العلاج الكيميائي التقليدية، خاصة كاربوبلاتين/فينكريستين والقائمة على فينبلاستين، في لعب دور في العلاج، خاصة بينما تُدرس العلاجات المستهدفة بشكل أكبر في الخط الأمامي من خلال التجارب السريرية الجارية.

التقنيات والمناهج الناشئة

بالإضافة إلى التقدم الصيدلاني، تعمل التقنيات الحديثة على تحسين كيفية تشخيص وعلاج الأورام الدبقية منخفضة الدرجة لدى الأطفال. يتم استكشاف الخزعات السائلة كطريقة غير جراحية لكل من التشخيص الأولي ومراقبة استجابة العلاج. يُعد هذا النهج واعدًا بشكل خاص للأورام ذات التغيرات الجينية الشائعة مثل اندماجات جين BRAF أو طفرات V600E.

تمثل المعالجة الحرارية الخلالية بالليزر (LITT) نهجًا مبتكرًا آخر للسيطرة الموضعية على الورم. تتضمن هذه التقنية وضعًا تجسيميًا لألياف بصرية تنقل طاقة ليزر مركزة لتدمير النسيج الورمي. رغم توفرها حاليًا في مراكز محدودة فقط، قد يكون هذا النهج مفيدًا بشكل خاص للأورام الصغيرة غير الكيسية العميقة التي يصعب الوصول إليها جراحيًا.

يتم دراسة تقنية الموجات فوق الصوتية المركزة لإمكاناتها في اختراق الحاجز الدموي الدماغي مؤقتًا، مما يعزز توصيل الأدوية إلى مناطق محددة في الدماغ. تشير الأبحاث المبكرة إلى أن هذا النهج قد يسهل أيضًا الحصول على عينات الخزعات السائلة من بيئة الورم.

هذه التطورات التقنية، إلى جانب الفهم الجزيئي لهذه الأورام، تخلق فرصًا غير مسبوقة لنهج علاجية مخصصة تعظم الفعالية مع تقليل الآثار الجانبية.

الخاتمة: مستقبل علاج أورام الدماغ لدى الأطفال

نشهد تحولًا نموذجيًا في كيفية التعامل مع الأورام الدبقية منخفضة الدرجة لدى الأطفال، حيث ننتقل من العلاج الكيميائي غير المحدد إلى الطب الدقيق القائم على الملف الجيني لكل ورم. أدى تطوير العلاجات المستهدفة مثل مثبطات BRAF وMEK إلى تحسين النتائج بشكل كبير للأطفال ذوي التغيرات الجينية الخاصة في أورامهم.

رغم بقاء أسئلة حول المدة المثلى للعلاج، واستراتيجيات الجمع بين العلاجات، والآثار طويلة المدى، فإن التقدم المحرز حتى الآن استثنائي. تستكشف التجارب السريرية الحالية مثبطات من الجيل الأحدث، ونهج الجمع بين العلاجات، وكيفية دمج هذه العلاجات الحديثة بشكل أفضل مع الوسائل العلاجية التقليدية.

ربما الأهم من ذلك، أن هذه التطورات تحسن ليس فقط إحصاءات البقاء على قيد الحياة، ولكن أيضًا جودة الحياة للأطفال المصابين بأورام الدماغ. أصبح الحفاظ على البصر، والوظيفة الإدراكية، والتطور الطبيعي أهدافًا واقعية بدلاً من كونها تطلعات مرجوة.

مع استمرار البحث، يمكننا توقع نهج علاجية أكثر دقة، وفهم أفضل لآليات المقاومة، وفي النهاية المزيد من الشفاء مع عواقب طويلة المدى أقل. لقد حلّ حقًا عصر الطب الدقيق لأورام الدماغ لدى الأطفال، مما يجلب أملًا جديدًا للأطفال والعائلات التي تواجه هذه التشخيصات.

معلومات المصدر

عنوان المقال الأصلي: علاجات جديدة للأورام الدبقية منخفضة الدرجة لدى الأطفال

المؤلفان: Dardan Demaliaj وSharon L. Gardner

النشر: Current Opinion in Neurology 2024, 37:702–707

DOI: 10.1097/WCO.0000000000001319

هذه المقالة الملائمة للمرضى تستند إلى أبحاث خضعت لمراجعة الأقران وتهدف إلى جعل المعلومات الطبية المعقدة في متناول المرضى والعائلات مع الحفاظ على جميع البيانات والنتائج العلمية من المنشور الأصلي.