خيارات علاجية جديدة لسرطان الثدي النقيلي الإيجابي للمستقبلات الهرمونية بعد فشل العلاج الأولي

جدول المحتويات

• المقدمة: فهم سرطان الثدي الإيجابي للمستقبلات الهرمونية
• مثبطات CDK4/6: المعالجة القياسية الحالية
• كيفية تطور المقاومة للعلاج
• استراتيجيات العلاج بعد تطور المرض تحت مثبطات CDK4/6
• استمرار مثبطات CDK4/6 بعد تطور المرض
• استهداف مسار إشارات PI3K/AKT/mTOR
• ما يعنيه هذا للمرضى
• قيود الدراسة والاعتبارات
• توصيات المرضى والخطوات التالية
• معلومات المصدر

المقدمة: فهم سرطان الثدي الإيجابي للمستقبلات الهرمونية

يُعد سرطان الثدي أكثر أنواع السرطان شيوعاً على مستوى العالم، حيث يمثل 24.5% من جميع حالات الأورام الخبيثة المشخصة حديثاً. انخفضت معدلات الوفيات بشكل ملحوظ بسبب الكشف المبكر عبر الفحص الشعاعي للثدي وتحسين خيارات العلاج للأمراض الموضعية.

حوالي 70-80% من جميع حالات سرطان الثدي إيجابية لمستقبل الإستروجين (ER)، و65% من هذه الحالات إيجابية أيضاً لمستقبل البروجسترون (PR). يمكن جعل هذه الأورام الإيجابية للمستقبلات الهرمونية أكثر حساسية للتلاعب الهرموني باستخدام أدوية مختلفة إما تعيق مسار ER مباشرة أو تثبط إنتاج الإستروجين.

على الرغم من هذه التطورات، يظل تطور المقاومة للعلاج الهرموني تحدياً كبيراً لأطباء الأورام. أدى الجمع بين العلاجات الهرمونية الحديثة والأدوية المستهدفة، خاصة مثبطات CDK4/6، إلى تحسين النتائج طويلة المدى بشكل ملحوظ، مما غير نهج علاج سرطان الثدي النقيلي.

مثبطات CDK4/6: المعالجة القياسية الحالية

أحدثت مثبطات CDK4/6 (مثبطات كيناز المعتمد على السيكلين 4 و6) ثورة في علاج سرطان الثدي النقيلي الإيجابي للمستقبلات الهرمونية والسلبي لـ HER2. تعمل هذه الأدوية كمثبطات لدورة الخلية عن طريق كبح التأثيرات اللاحقة للمعقد المتكون من CDK4/6 مع السيكلين D، مما يحفز توقف دورة الخلية في الطور G1، وبالتالي يمنع الدخول إلى الطور S والتخليق اللاحق للحمض النووي.

في التجارب السريرية الرئيسية بما في ذلك PALOMA-2 وMONALEESA-2 وMONARCH-3 وMONALEESA-7، أظهرت مثبطات CDK4/6 الثلاثة المتاحة (palbociclib وribociclib وabemaciclib) مجتمعة مع العلاج الهرموني تحسينات متسقة في البقاء خالياً من تطور المرض (PFS) كعلاجات خط أول في كل من النساء بعد انقطاع الطمث وقبله.

تم الإبلاغ عن فوائد كبيرة في البقاء العام لـ ribociclib مجتمعاً مع العلاج الهرموني في كل من تجربتي MONALEESA-7 و-2. في تجربة MONARCH-3، أظهر abemaciclib تحسناً رقمياً في متوسط البقاء العام قدره 13.1 شهراً، على الرغم من أن هذا لم يكن ذا دلالة إحصائية. لم يُلاحظ فائدة كبيرة في البقاء العام مع palbociclib كعلاج خط أول في تجربة PALOMA-2.

كيفية تطور المقاومة للعلاج

تتطور المقاومة للعلاج الهرموني من خلال عدة آليات. تشمل العمليات الرئيسية الثلاثة تغيرات في مستقبل الإستروجين نفسه (تضخمات أو اندماجات أو طفرات في جين ESR1 الذي يشفّر ERα)، وشذوذات في منظمات مسار ER، وتغيرات في مسارات إشارات أخرى مثل التنشيط المفرط لمستقبلات عوامل النمو.

تعد طفرات ESR1 في مجال ربط الليجند من أكثر الأحداث الجينية شيوعاً التي تؤثر على ERα وتؤدي إلى فشل العلاج الهرموني. تحدث هذه الطفرات في حوالي 5% من حالات سرطان الثدي النقيلي ER+/HER2-. بالإضافة إلى ذلك، تم وصف شذوذات كروموسومية أكبر تشمل جين ESR1 في سرطان الثدي المقاوم للعلاج الهرموني.

تتطور المقاومة لمثبطات CDK4/6 من خلال آليات مختلفة بما في ذلك تغيرات في الجينات المتحكمة في تنظيم دورة الخلية، وتفعيل مسارات بديلة، وتغيرات في معدلات النسخ والوراثة اللاجينية. تشمل آليات المقاومة المحددة:

• الإفراط في التعبير أو التضخم لجين CCND1 (الذي يشفّر السيكلين D1) الذي يُوجد بشكل متكرر في المرضى المقاومين لمثبطات CDK4/6
• الإفراط في التعبير عن جين CCNE1 (الذي يشفّر السيكلين E1) المرتبط باستجابة محدودة لـ palbociclib
• الطفرات المنشطة في المجالات الحرجة لـ CDK4/6 نفسها
• الطفرات المعطلة أو فقدان جين RB1 (بروتين الورم الأرومي الشبكي)
• طفرات في جينات AKT1 وAURKA وKRAS الموجودة في الأورام المقاومة لمثبطات CDK4/6

استراتيجيات العلاج بعد تطور المرض تحت مثبطات CDK4/6

بعد تطور المرض تحت علاج مثبطات CDK4/6، لا يوجد حتى الآن تسلسل ثابت لخطوط العلاج الجهوية التالية. تشمل الخيارات المعقولة التحول إلى علاج هرموني آخر كعامل منفرد، أو استمرار مثبطات CDK4/6 بعد تطور المرض، أو العلاج الهرموني المرتبط بـ everolimus (مثبط mTOR)، أو العلاج المركب المستهدف لتغيرات جينية محددة.

بالنظر إلى التجارب العشوائية الرئيسية الخمس (MONALEESA-2/7 وMONARCH-3 وPALOMA-1/2)، تلقى المرضى الذين يعانون من تطور المرض بعد العلاج الأولي بمثبطات CDK4/6 علاجاً هرمونياً أحادي العامل في 65% من الحالات (نطاق 48-83%)، والعلاج الكيميائي في 44% من الحالات (نطاق 32-73%)، ومثبطات CDK4/6 في ما يصل إلى 38% من الحالات (متوسط 18%)، ومثبطات mTOR في 17% من الحالات (نطاق 14-24%).

في الممارسة الحالية، يوفر العلاج الهرموني الأحادي بقاءً خالياً من تطور المرض لمدة قصيرة تقل عن 3 أشهر، مما يدفع إلى البحث عن نهج علاجي بديل يمكن أن يقدم نتائج أفضل للمرضى الذين تطور مرضهم تحت العلاج الأولي بمثبطات CDK4/6.

استمرار مثبطات CDK4/6 بعد تطور المرض

تم التحقيق في استمرار علاج مثبطات CDK4/6 بعد التطور الأولي كاستراتيجية محتملة. أبلغت التجربة العشوائية من المرحلة الثانية MAINTAIN عن تحسن كبير قدره 2.5 شهر في البقاء خالياً من تطور المرض عند الاستمرار بمثبط CDK4/6 (ribociclib) بعد تطور المرض بالاشتراك مع علاج هرموني مختلف.

على وجه التحديد، كان متوسط البقاء خالياً من تطور المرض 5.29 شهراً مقابل 2.76 شهراً (نسبة الخطر 0.59؛ فاصل الثقة 95% 0.39-0.95، p=0.006) مقارنة بمجموعة العلاج الهرموني المبدل مع الدواء الوهمي. كان معظم المرضى (83%) قد عولجوا سابقاً بمثبط CDK4/6 مختلف (palbociclib).

على العكس من ذلك، في التجربة العشوائية من المرحلة الثانية PACE، لم يُلاحظ أي فائدة عند الاستمرار بـ palbociclib مع fulvestrant بعد تطور المرض تحت مثبط CDK4/6 سابق من حيث البقاء خالياً من تطور المرض (متوسط 4.6 شهراً مقابل 4.8 شهراً، نسبة الخطر 1.11) أو البقاء العام (متوسط 24.6 شهراً مقابل 27.5 شهراً، نسبة الخطر 1.02).

وبالمثل، في تجربة PALMIRA، لم يحسن إعادة تحدي مثبط CDK4/6 palbociclib مع العلاج الهرموني البقاء خالياً من تطور المرض مقارنة بالعلاج الهرموني وحده في المرضى المعالجين مسبقاً بـ palbociclib. كان متوسط البقاء خالياً من تطور المرض 4.9 أشهر في مجموعة العلاج مقابل 3.6 أشهر في مجموعة التحكم (نسبة الخطر 0.84؛ فاصل الثقة 95% 0.66-1.07؛ p=0.149).

استهداف مسار إشارات PI3K/AKT/mTOR

استراتيجية أخرى هي استهداف مسارات إشارات أخرى، مثل نظام إشارات PI3K/AKT/mTOR. يعد هذا المسار حاسماً لنمو الورم وتكاثره وبقائه، ويمكن لتفعيله أن يعزز المقاومة للعلاج الهرموني. تعد الطفرات الجسدية PIK3CA أحداثاً مبكرة نسبياً في تكوين أورام الثدي وهي موجودة في حوالي 30-50% من المرضى المصابين بسرطان الثدي النقيلي HR+/HER2-.

في تجربة SOLAR-1 من المرحلة الثالثة التي حققت في إضافة alpelisib (مثبط PI3Kα محدد) إلى fulvestrant، تم تسجيل مرضى ما بعد انقطاع الطمث المقاومين للعلاج الهرموني السابق. في المرضى الذين يعانون من طفرة في جين PIK3CA، أظهر الجمع بين alpelisib وfulvestrant تحسناً كبيراً في البقاء خالياً من تطور المرض مقارنة بـ fulvestrant وحده (11.0 مقابل 5.7 أشهر؛ نسبة الخطر 0.65؛ فاصل الثقة 95% 0.50-0.85؛ p=0.00065).

في التحليل النهائي للبقاء العام، على الرغم من عدم وجود تحسن ذي دلالة إحصائية (نسبة الخطر 0.86؛ فاصل الثقة 95% 0.64-1.15؛ p=0.15)، تم إطالة البقاء العام بمقدار 7.9 أشهر لأولئك المرضى الذين تم توزيعهم عشوائياً على مجموعة alpelisib. فقط نسبة صغيرة (6%) من السكان المسجلين في تجربة SOLAR-1 كانوا قد عولجوا سابقاً بمثبط CDK4/6.

أكدت تجربة BYLieve اللاحقة من المرحلة الثانية أن إضافة alpelisib إلى العلاج الهرموني فعالة في المرضى المصابين بسرطان الثدي النقيلي HR+/HER2- الذين يعانون من طفرة PIK3CA والذين عولجوا سابقاً بمزيج من مثبطات CDK4/6 والعلاج الهرموني.

ما يعنيه هذا للمرضى

هذه النتائج لها آثار كبيرة للمرضى المصابين بسرطان الثدي النقيلي الإيجابي للمستقبلات الهرمونية والسلبي لـ HER2 الذين تطور مرضهم تحت علاج مثبطات CDK4/6. يوضح البحث أن استراتيجيات العلاج تحتاج إلى أن تكون مخصصة بناءً على الخصائص الجينية المحددة لورم كل مريض.

قد يتنبأ الفحص الجيني للآفات المتكررة و/أو النقيلية عبر خزعات الورم و/أو السائل باستجابة أو مقاومة لعوامل محددة، مما يقترح أفضل استراتيجية علاجية لكل مريض. قد يشمل هذا استهداف مسار ER المعتمد المتغير بمحطمات مستقبلات الإستروجين الانتقائية الفموية الجديدة (SERDs) وجيل جديد من العوامل المضادة للإستروجين، أو مسارات إشارات بديلة مستقلة عن ER.

بالنسبة للمرضى الذين يعانون من طفرات PIK3CA، يظهر العلاج المركب مع مثبطات PI3K مثل alpelisib نتائج واعدة. بالنسبة لأولئك الذين يعانون من طفرات جينية في BRCA1/2، قد تكون مثبطات PARP مثل olaparib أو talazoparib خيارات فعالة. يتم التحقيق في هذه العوامل كجزيئات مفردة وبالاشتراك مع علاجات مستهدفة أخرى، مما يقدم نهجاً واعداً للتغلب على فشل العلاج أو تجنبه.

قيود الدراسة والاعتبارات

على الرغم من أن هذه النتائج واعدة، يجب مراعاة عدة قيود. لدى الدراسات فترات متابعة نسبياً قصيرة لبيانات البقاء العام، وكانت بعض التجارب ذات أحجام عينات صغيرة لمجموعات فرعية محددة من المرضى. بالإضافة إلى ذلك، قد يكون لمثبطات CDK4/6 المختلفة ملفات فعالية مختلفة، مما يجعل المقارنات المباشرة صعبة.

تبقى الفعالية التفاضلية لمثبطات CDK4/6 المختلفة غير واضحة ويمكن أن تكون بسبب عوامل متعددة بما في ذلك الحرائك الدوائية المختلفة، والديناميكا الدوائية المتغيرة، والاختلافات في مجموعات الدراسة، وبيانات البقاء المفقودة، أو إيقاف العلاج بسبب الأحداث الضائرة. أظهرت palbociclib وribociclib وabemaciclib حرائك دوائية متشابهة ولكن ديناميكا دوائية متغيرة، مع كون ribociclib وabemaciclib أكثر انتقائية تجاه CDK4 مقارنة بـ CDK6.

بالإضافة إلى ذلك، يظل التسلسل الأمثل للعلاج بعد تطور المرض تحت مثبطات CDK4/6 مثيراً للجدل، وهناك حاجة إلى مزيد من البحث لوضع إرشادات واضحة للأطباء والمرضى الذين يواجهون هذا التحدي العلاجي.

توصيات المرضى والخطوات التالية

بالنسبة للمرضى المصابين بسرطان الثدي النقيلي الإيجابي للمستقبلات الهرمونية والسلبي لـ HER2 الذين تطور مرضهم تحت علاج مثبطات CDK4/6، يجب النظر في عدة نهج:

1. الفحص الجيني: ناقش إجراء فحص جيني شامل للورم (عبر خزعة نسيجية أو سائلة) لتحديد الطفرات المحددة التي قد توجه قرارات العلاج
2. التجارب السريرية: فكر في المشاركة في التجارب السريرية التي تبحث في التركيبات الجديدة والعلاجات المستهدفة
3. الأساليب المستهدفة: إذا كشف الفحص الجيني عن طفرات محددة (مثل PIK3CA، BRCA، إلخ)، ناقش خيارات العلاج الموجه مع طبيب الأورام الخاص بك
4. استمرار تثبيط CDK4/6: في بعض الحالات، قد يكون الاستمرار في استخدام مثبط CDK4/6 أو التحول إلى مثبط مختلف مفيداً، خاصة بناءً على نتائج التوصيف الجيني
5. العلاجات المركبة: استكشف الأساليب المركبة التي تستهدف مسارات متعددة في وقت واحد

يجب على المرضى إجراء مناقشات مفتوحة مع فريق الرعاية الصحية الخاص بهم حول الفوائد والمخاطر المحتملة لكل أسلوب، مع مراعاة خصائص السرطان المحددة، والعلاجات السابقة، والحالة الصحية العامة، والتوجهات الشخصية.

معلومات المصدر

عنوان المقال الأصلي: استراتيجيات علاجية جديدة لسرطان الثدي النقيلي الإيجابي لمستقبلات الهرمونات (HR) والسلبي لـ HER2

المؤلفون: Antonella Ferro, Michela Campora, Alessia Caldara, Delia De Lisi, Martina Lorenzi, Sara Monteverdi, Raluca Mihai, Alessandra Bisio, Mariachiara Dipasquale, Orazio Caffo, Yari Ciribilli

النشر: Journal of Clinical Medicine 2024, 13(12), 3611

ملاحظة: هذا المقال المريح للمرضى يستند إلى أبحاث خضعت لمراجعة الأقران ويهدف إلى ترجمة المعلومات العلمية المعقدة إلى محتوى يمكن الوصول إليه للمرضى المتعلمين. استشر دائماً فريق الرعاية الصحية الخاص بك للحصول على نصيحة طبية شخصية.