استعادة الخصوبة الآمنة بعد السرطان: مقاربات جديدة باستخدام النسيج المبيضي المجمد

جدول المحتويات

• المقدمة: الوعد والتحديات في تجميد النسيج المبيضي
• كيفية إجراء هذا البحث
• خمس استراتيجيات تجريبية للسلامة
• نضج البويضات خارج الجسم (In-Vitro Maturation)
• بناء مبيض اصطناعي
• استراتيجيات التطهير للقضاء على الخلايا السرطانية
• نضج البويضات عبر الزرع بين الأنواع (Xenotransplantation)
• تكوين البويضات المعتمد على الخلايا الجذعية
• ما يعنيه هذا لمرضى السرطان
• المحددات والتحديات الحالية
• توصيات للمرضى والأطباء
• معلومات المصدر

المقدمة: الوعد والتحديات في تجميد النسيج المبيضي

أصبح حفظ النسيج المبيطي بالتجميد (تجميد وتخزين النسيج المبيضي) تقنية راسخة للحفاظ على الخصوبة، وتكتسب أهمية خاصة للفتيات الصغيرات قبل البلوغ والمرضى الذين يحتاجون لبدء علاج السرطان فوراً. تتضمن هذه الطريقة استئصال النسيج المبيضي وتجميده قبل العلاج الكيميائي أو الإشعاعي الذي قد يضر بالخصوبة. أثبتت هذه التقنية نجاحاً ملحوظاً، مع الإبلاغ عن أكثر من 200 ولادة حية حول العالم بعد زرع النسيج المبيضي المجمد والمذاب مرة أخرى في المرضى.

تُظهر الدراسات الرئيسية معدلات نجاح مشجعة. حيث أبلغت سلسلة موثقة جيداً من خمس مراكز أوروبية عن فرصة بنسبة 26% للحصول على ولادة حية واحدة أو أكثر بعد الزرع. وجدت دراسة متعددة المراكز أخرى معدل نجاح أعلى بلغ 41.6% لتحقيق ولادة واحدة على الأقل بعد زرع النسيج المبيضي. دفعَت هذه النتائج منظمات مهنية مثل الجمعية الأمريكية للطب التناسلي والجمعية الأوروبية للإنجاب البشري وعلم الأجنة لتصنيف هذه التقنية كرعاية مبتكرة ومعتادة بدلاً من كونها تجريبية.

ومع ذلك، تبقى مخاوف سلامة كبيرة. قد يحتوي النسيج المبيضي المجمد، الذي يُخزَّن عادة قبل بدء علاج السرطان أو بعد التعافي، على خلايا سرطانية منتقلة. بعد إذابة الجليد والزرع، قد تتطور هذه الخلايا السرطانية المجهرية إلى أورام وتعيد إدخال السرطان. بينما يبدو هذا الخطر صغيراً نسبياً لمعظم الأورام الصلبة، فإن النسيج المبيضي من المرضى المصابين بأورام دموية خبيثة مثل ابيضاض الدم (اللوكيميا) يحمل فرصة تصل إلى 50% لاحتواء خلايا خبيثة.

يبقى حتى أدنى خطر لإعادة إدخال السرطان مقلقاً، مما حفز تطوير تقنيات مبتكرة لمنع هذا الاحتمال الخطير. يفحص هذا الاستعراض المنهجي خمس استراتيجيات تجريبية مختلفة يمكن أن توفر خيارات أكثر أماناً لاستعادة الخصوبة لمرضى السرطان في المستقبل.

كيفية إجراء هذا البحث

اتبع هذا الاستعراض المنهجي معايير علمية صارمة وفقاً لإرشادات العناصر المفضلة للإبلاغ عن الاستعراضات المنهجية والتحليلات التلوية (PRISMA). سُجِّل بروتوكول البحث في السجل الدولي الاستباقي للاستعراضات المنهجية (PROSPERO، رقم التسجيل CRD42020197284) قبل بدء الدراسة.

أجرى الباحثون عمليات بحث شاملة عبر ثلاث قواعد بيانات طبية رئيسية—MEDLINE (باستخدام PubMed)، وEMBASE، ومكتبة كوكرين—في 8 يوليو 2021. طوروا استراتيجية بحث مفصلة بالتشاور مع أخصائي معلومات من مكتبة جامعة رادبود نايميخن، باستخدام مجموعات من مصطلحات رؤوس الموضوعات الطبية وكلمات النص الحر المتعلقة بتجميد النسيج المبيضي والحفاظ على الخصوبة.

وضع الفريق معايير شاملة صارمة للدراسات. لم تؤهل للشمول سوى الأبحاث الأصلية التي تهدف لاستعادة الخصوبة الآمنة لدى مرضى السرطان باستخدام النسيج المبيطي المحفوظ بالتجميد. كان على الدراسات أن تشمل تجارب على نسيج مبيضي بشري، وأن تُنشر باللغة الإنجليزية بين 1 يناير 2000 و8 يوليو 2021، وتركز على منع إعادة إدخال السرطان. اختير عام 2000 كنقطة بدء لأن أول زرع بشري للنسيج المبيضي المجمد والمذاب أُبلغ عنه ذلك العام.

راجع مؤلفان بشكل مستقل جميع الدراسات المُحددة باستخدام تطبيق ويب للاستعراض المنهجي يسمى Rayyan QCRI. قاموا بفحص العناوين والملخصات والكلمات المفتاحية للتأكد من الصلة، ثم استرجعوا النصوص الكاملة للمقالات المؤهلة محتملاً. حُلَّت أي خلافات عبر المناقشة أو بوساطة مراجع ثالث. فحص الفريق أيضاً قوائم المراجع للمنشورات المختارة لتحديد دراسات إضافية فاتتها عمليات البحث الإلكترونية.

من بين 12722 تسجيلاً مبدئياً تم تحديدها عبر عمليات البحث في قواعد البيانات بالإضافة إلى 18 دراسة إضافية من المراجع، أزال الباحثون التكرارات وفحصوا 8914 تسجيلاً بناءً على العناوين والملخصات. من بين هذه، قُيِّمت 166 مقالة بالنص الكامل للأهلية، وفي النهاية استوفت 31 دراسة جميع معايير الشمول للتركيب النوعي. تراوحت تواريخ هذه الدراسات من 2004 إلى 2021 وتم تجميعها وفقاً لخمس استراتيجيات سلامة مختلفة بحثتها.

خمس استراتيجيات تجريبية للسلامة

حدد الاستعراض المنهجي خمس مقاربات تجريبية متميزة يجري تطويرها لاستخدام النسيج المبيطي المحفوظ بالتجميد بأمان لاستعادة الخصوبة بعد علاج السرطان. تهدف كل استراتيجية إلى منع إعادة إدخال الخلايا الخبيثة أثناء استعادة الخصوبة مع الاستفادة من النسيج المبيضي المجمد للمريضة.

تشمل الاستراتيجيات الخمس:

• نضج البويضات خارج الجسم (In-vitro maturation - IVM): عزل البويضات ونضجها من النسيج المبيضي في المختبر لإجراء الإخصاب خارج الجسم (IVF) دون زرع النسيج مرة أخرى في المريضة
• بناء مبيض اصطناعي: إنشاء سقالة بيولوجية لإعادة بذر الجريبات ما قبل الجرابية مع القضاء على الخلايا السرطانية
• استراتيجيات التطهير: تقنيات تهدف إلى استئصال الخلايا الخبيثة الملوثة من نسيج قشرة المبيض
• الزرع بين الأنواع (Xenotransplantation): نضج البويضات بزرع النسيج المبيضي في حيوانات معدومة المناعة
• تكوين البويضات المعتمد على الخلايا الجذعية: استخدام الخلايا الجذعية لتوليد بويضات جديدة لاستعادة الخصوبة

تبقى جميع هذه الاستراتيجيات في المرحلة التجريبية ولم تصل بعد إلى التجارب السريرية. تمثل مقاربات واعدة ولكن أولية تتطلب المزيد من البحث بشكل كبير لإثبات سلامتها وفعاليتها ومخاطرها المحتملة. تحتاج الجوانب الأخلاقية المرتبطة بهذه التقنيات، خاصة الزرع بين الأنواع ومقاربات الخلايا الجذعية، إلى مناقشة متعمقة قبل التطبيق السريري.

على الرغم من وضعها التجريبي، قد توفر هذه المقاربات المبتكرة في النهاية خيارات آمنة لاستعادة الخصوبة لمرضى السرطان، خاصة أولئك الذين يُعتبرون معرضين لخطر عالٍ للانتقالات المبيضية. تفحص الأقسام التالية كل استراتيجية بالتفصيل، بما في ذلك الحالة الحالية للبحث، والتحديات التقنية، وإمكانية التطبيق السريري المستقبلي.

نضج البويضات خارج الجسم (In-Vitro Maturation)

يتضمن نضج البويضات خارج الجسم (IVM) جمع بويضات غير ناضجة من النسيج المبيضي ونضجها في بيئة المختبر. يمكن بعد ذلك تخصيب البويضات الناضجة الناتجة عبر الإخصاب خارج الجسم (IVF)، ونقل الأجنة إلى المريضة دون الحاجة لزرع النسيج المبيضي المحتمل تلوثه مرة أخرى إلى الجسم. تتجنب هذه المقاربة تماماً خطر إعادة إدخال السرطان حيث لا يحدث زرع نسيج.

طور الباحثون تقنيات نضج البويضات خارج الجسم باستخدام بويضات مجمعة عبر ثلاث إجراءات مختلفة. يركز هذا الاستعراض تحديداً على نضج البويضات خارج الجسم للبويضات المُحصَّلة من النسيج المبيطي المجمع أثناء استئصال المبيض، حيث أن هذه هي التقنية القابلة للتطبيق على النسيج المبيطي المحفوظ بالتجميد بالفعل والمخزون من قبل مرضى السرطان.

طوِّرت عدة أنظمة زرع متطورة لنضج البويضات خارج الجسم للبويضات من جريبات معزولة أو قطع نسيج مبيضي سليمة. تتضمن هذه الأنظمة أحياناً خطوات متعددة، بما في ذلك عزل الجريبات والنمو خارج الجسم قبل نضج البويضة النهائي. تتطلب مراحل النمو المختلفة للبويضات تقنيات نضج مختلفة، مما يستلزم مقاربات متعددة الخطوات معقدة.

كانت تيلفر وزملاؤها رواداً في نظام زرع ذي خطوتين في 2008. أظهر بحثهم أنه يمكن تنشيط الجريبات أحادية الطبقة البشرية في نسيج قشري طازج مجزأ. خلال الخطوة الثانية، عُزلت الجريبات الثانوية من النسيج. أدت الزراعة الإضافية في وجود الأكتيفين A (بروتين يحفز تطور الجريبات) إلى مزيد من نمو هذه الجريبات الثانوية. مثل هذا تقدماً كبيراً في تكنولوجيا نضج البويضات خارج الجسم.

طور ماكلوفلين وزملاؤه مؤخراً نظام زرع متعدد الخطوات أكثر تعقيداً في 2018. في هذا النظام، جُزِّئ نسيج القشرة المبيضية الطازج، وسُمح للجريبات البدائية والأولية بالنمو إلى جريبات ثانوية بينما لا تزال مغروسة في النسيج. ثم فُككت الجريبات الثانوية يدوياً وزرعت مع الأكتيفين A والهرمون المنبه للجريب (FSH). أنتجت خطوة الزراعة النهائية هذه معقدات الكومولوس-البويضة المحتوية على بويضات الطور الاستوائي الثاني (MII)—بويضات ناضجة بما يكفي للتخصيب.

ومع ذلك، لاحظ الباحثون أن هذه البويضات الناضجة خارج الجسم أظهرت بعض الشذوذات مقارنة بالبويضات الناضجة طبيعياً. أنتجت أجساماً قطبية كبيرة غير نمطية (هيكل يُطرد عادة أثناء نضج البويضة) بنسبة 4:1 إلى 3:1 من حجم البويضة إلى حجم الجسم القطبي، وكان درجة تمدد الكومولوس (عملية طبيعية أثناء النضج) أقل وضوحاً مما في البويضات الناضجة داخل الجسم.

تتضمن مقاربة بديلة زراعة جريبات ما قبل الجرابية المعزولة في مصفوفات ألجينات ثلاثية الأبعاد. توفر هذه المصفوفات دعماً فيزيائياً للمساعدة في الحفاظ على هيكل الجريبة، مما يؤدي إلى نمو أفضل للجريبة ونضج البويضة إلى مرحلة الطور الاستوائي الثاني. أظهرت الدراسات باستخدام هذه المقاربة أيضاً زيادة إنتاج الإستراديول-17β (شكل من الإستروجين)، مما يشير إلى تحسن وظيفة الجريبة أثناء عملية النضج.

بناء مبيض اصطناعي

تتضمن مقاربة المبيض الاصطناعي إنشاء سقالة بيولوجية يمكنها دعم بقاء الجريبة وتطورها مع القضاء على أي خلايا سرطانية قد تكون موجودة في النسيج المبيضي. تهدف هذه الاستراتيجية إلى توفير بيئة آمنة لتطور الجريبات يمكن زرعها مرة أخرى في المريضة دون خطر تكرار السرطان.

جرب الباحثون مواد طبيعية واصطناعية متنوعة لإنشاء سقالات مثالية لمبيض اصطناعي. تشمل هذه المواد الفيبرين (بروتين مشارك في تخثر الدم)، والأغاروز (مادة مشتقة من الأعشاب البحرية)، والماتريجيل (خليط بروتيني هلامي)، وتركيبات الفيبرينوجين/الثرومبين. تقدم كل مادة مزايا مختلفة لدعم بقاء الجريبة ونموها.

أظهرت الدراسات أن الخصائص الميكانيكية لمادة السقالة تؤثر بشكل كبير على بقاء الجريبة وتطورها. يجب أن توفر المصفوفة المثالية دعماً فيزيائياً كافياً مع السماح بتبادل المغذيات الضروري ونمو الجريبة. يشير البحث إلى أن مصفوفات الفيبرين، على وجه الخصوص، تظهر promise لأن بنيتها الفائقة وصلابتها تشبه إلى حد كبير نسيج قشرة المبيض البشري.

بالإضافة إلى السقالات الاصطناعية بالكامل، يستكشف العلماء إمكانية استخدام قشرة المبيض البشري المُزال خلويًا. تتضمن هذه العملية إزالة جميع المواد الخلوية من أنسجة المبيض المتبرع بها، تاركةً فقط هيكل المادة خارج الخلية. يمكن بعد ذلك إعادة زرع هذه السقالة الطبيعية مع بصيلات المريضة نفسها بعد تنقيتها من أي خلايا سرطانية.

يوفر نهج المبيض الاصطناعي عدة مزايا محتملة. يمكن أن يسمح للأطباء بفحص السقالة للكشف عن الخلايا السرطانية قبل الزرع، مما يضمن السلامة الكاملة. كما يوفر فرصة لتحسين البيئة لنمو البصيلات، مما قد يحسن معدلات النجاح مقارنة بالزرع التقليدي. ومع ذلك، لا تزال هناك تحديات تقنية كبيرة في إنشاء مبيض اصطناعي كامل الوظيفة يمكنه دعم النمو البصيلي الكامل واستعادة الوظيفة الهرمونية الطبيعية.

يركز البحث الحالي على تحديد مواد السقالة المثلى، وتطوير تقنيات إعادة الزرع الفعالة، وضمان بقاء ووظيفة البصيلات المزروعة على المدى الطويل. على الرغم من كونها واعدة، يظل نهج المبيض الاصطناعي في المراحل التجريبية المبكرة وسيتطلب المزيد من البحث المكثف قبل التطبيق السريري.

استراتيجيات التنقية للقضاء على الخلايا السرطانية

تهدف استراتيجيات التنقية إلى القضاء على الخلايا الخبيثة من أنسجة المبيض قبل الزرع مع الحفاظ على حيوية البصيلات السليمة. يمكن أن يسمح هذا النهج للمريضات باستخدام أنسجتهن المحفوظة بالتبريد بأمان، مع الحفاظ على البيئة المبيضية الطبيعية التي تدعم النمو البصيلي الأمثل.

يتم استكشاف عدة تقنيات لتنقية أنسجة المبيض من الخلايا السرطانية. تشمل هذه طرق الفصل الفيزيائي، والعلاجات الكيميائية، والمناهج المناعية، والعلاج الضوئي الديناميكي. تهدف كل طريقة إلى استهداف وتدمير الخلايا السرطانية بشكل انتقائي مع الحفاظ على البصيلات المبيضية الثمينة.

تستغل تقنيات الفصل الفيزيائي الاختلافات في الحجم، والكثافة، أو الخصائص الفيزيائية الأخرى بين الخلايا السرطانية والبصيلات. على سبيل المثال، استخدم بعض الباحثين الطرد المركزي المتدرج الكثافة لفصل الخلايا السرطانية الأصغر من الهياكل البصلية الأكبر. تظهر هذه الطرق نتائج واعدة ولكنها قد لا تقضي على جميع الخلايا السرطانية، خاصة إذا كانت متشابهة في الحجم مع الخلايا البصلية.

تتضمن مناهج التنقية الكيميائية معالجة أنسجة المبيض بعوامل مضادة للسرطان تستهدف الخلايا الخبيثة بشكل انتقائي. يكمن التحدي في إيجاد عوامل تقتل الخلايا السرطانية بفعالية دون الإضرار بالبصيلات المبيضية الحساسة أو المساس بالخصوبة المستقبلية. يحقق الباحثون في مختلف العوامل الكيميائية العلاجية بتركيزات وأوقات تعرض مختلفة لتحديد بروتوكولات التنقية المثلى.

تستخدم الطرق المناعية أضدادًا تستهدف علامات الخلايا السرطانية بشكل محدد. يمكن ربط هذه الأضداد بسموم (مشكلةً سمومًا مناعية) أو استخدامها للإشارة إلى الخلايا السرطانية لتدميرها بواسطة الجهاز المناعي. يوفر هذا النهج خصوصية عالية ولكنه يتطلب تحديد علامات نوعية للسرطان موثوقة غير موجودة على الخلايا البصلية.

يتضمن العلاج الضوئي الديناميكي استخدام مركبات حساسة للضوء تلتقطها الخلايا السرطانية بشكل تفضيلي. عند تنشيطها بأطوال موجية ضوئية محددة، تنتج هذه المركبات أنواعًا سامة من الأكسجين تقتل الخلايا السرطانية. تظهر هذه الطريقة نتائج واعدة لإزالة التلوث السطحي ولكنها قد تكون أقل فعالية للخلايا السرطانية العميقة داخل قطع الأنسجة.

التحدي الرئيسي مع جميع استراتيجيات التنقية هو ضمان القضاء الكامل على الخلايا السرطانية مع الحفاظ على حيوية ووظيفة البصيلات. حتى بضع خلايا سرطانية متبقية يمكن أن تسبب احتمالًا لحدوث انتكاسة المرض. يطور الباحثون طرق كشف حساسة للتحقق من استئصال الخلايا السرطانية بالكامل قبل الزرع، ولكن هذا يظل تحديًا تقنيًا.

نضج البويضات عبر الزرع بين الأنواع

يتضمن الزرع بين الأنواع نقل أنسجة المبيض البشرية إلى حيوانات معدومة المناعة لدعم نمو البصيلات ونضج البويضات. يمكن بعد ذلك استرجاع البويضات الناضجة من المضيف الحيواني واستخدامها للإخصاب في المختبر، متجنبين الحاجة إلى زرع الأنسجة مرة أخرى في المريضة البشرية وبالتالي القضاء على خطر انتكاس السرطان.

يستفيد هذا النهج من البيئة المبيضية الطبيعية التي يوفرها المضيف الحيواني لدعم النمو البصيلي الكامل. يوفر النظام الدوري للحيوان الهرمونات والمواد الغذائية اللازمة، مما قد يؤدي إلى بويضات ذات جودة أفضل مقارنة بالأنظمة المخبرية بالكامل.

عادةً ما يستخدم الباحثون فئرانًا معدومة المناعة كمضيفين لدراسات الزرع بين الأنواع. تفتقر هذه الحيوانات إلى جهاز مناعي وظيفي، مما يمنع رفض النسيج البشري. عادةً ما يتم زرع نسيج المبيض في مواقع تسمح بالمراقبة والاسترجاع السهل، مثل تحت محفظة الكلى أو في جراب المبيض.

أظهرت الدراسات أن نسيج المبيض البشري يمكن أن يبقى ويعمل في مضيفات الفئران، مع تقدم البصيلات عبر مراحل نمو مختلفة. ومع ذلك، تظل كفاءة النمو البصيلي الكامل لإنتاج بويضات ناضجة قابلة للإخصاب منخفضة نسبيًا. يعمل الباحثون على تحسين تقنيات الزرع وظروف المضيف لتحسين النتائج.

تمثل الاعتبارات الأخلاقية قلقًا كبيرًا مع مناهج الزرع بين الأنواع. يثير استخدام الحيوانات كمضيفات للأنسجة البشرية أسئلة أخلاقية متنوعة يجب معالجتها بعناية. بالإضافة إلى ذلك، فإن العقبات التنظيمية للتقنيات التي تتضمن مجموعات حيوانية-بشرية كبيرة وتختلف بين البلدان.

تشمل مخاوف السلامة احتمال انتقال مسببات الأمراض الحيوانية إلى البشر عبر البويضات المسترجعة أو الاحتمال البعيد لتلوث الخلايا البشرية للمضيف الحيواني. هناك حاجة إلى بروتوكولات صارمة لضمان الفصل الكامل بين الأنظمة البيولوجية البشرية والحيوانية ولمنع أي تلوث بين الأنواع.

على الرغم من هذه التحديات، يوفر الزرع بين الأنواع أداة بحثية قيمة لدراسة النمو البصيلي البشري واختبار استراتيجيات السلامة. قد يقدم أيضًا مسارًا قابلًا للتطبيق لاستعادة الخصوبة لبعض المريضات إذا كان يمكن معالجة المخاوف الأخلاقية والسلامة بشكل كافٍ من خلال مزيد من البحث والتطوير التنظيمي.

تكوين البويضات المعتمد على الخلايا الجذعية

تهدف المناهج المعتمدة على الخلايا الجذعية إلى توليد بويضات جديدة من أنواع مختلفة من الخلايا الجذعية، مما قد يوفر مصدرًا غير محدود للبويضات لاستعادة الخصوبة دون الحاجة إلى زرع أنسجة المبيض. يمكن أن يتجنب هذا النهج الثوري تمامًا خطر انتكاس السرطان لأنه لن يستخدم أنسجة المبيض المحتمل تلوثها.

يستكشف الباحثون عدة أنواع من الخلايا الجذعية لتكوين البويضات. تشمل هذه الخلايا الجذعية الجنينية، والخلايا الجذعية المحفزة متعددة القدرات (المخلقة بإعادة برمجة الخلايا البالغة)، والخلايا الجذعية المبيضية. تقدم كل نوع خلية مزايا وتحديات مختلفة لتوليد بويضات بشرية وظيفية.

تمتلك الخلايا الجذعية الجنينية القدرة على التمايز إلى أي نوع خلية، بما في ذلك البويضات. ومع ذلك، ينطوي استخدامها على اعتبارات أخلاقية كبيرة، وستحمل البويضات الناتجة مادة وراثية من متبرع الجنين بدلاً من المريضة، إلا إذا تم إنشاؤها عبر تقنيات الاستنساخ العلاجي.

تقدم الخلايا الجذعية المحفزة متعددة القدرات (iPSCs) بديلاً مقبولاً بشكل أكبر. يتم إنشاؤها بإعادة برمجة خلايا المريضة البالغة (مثل خلايا الجلد) إلى حالة شبيهة بالجنين. يمكن بعد ذلك تمايز الخلايا الجذعية المحفزة متعددة القدرات إلى بويضات تحمل المادة الوراثية للمريضة. يتجنب هذا النهج المخاوف الأخلاقية المرتبطة بالخلايا الجذعية الجنينية ويضمن التوافق الوراثي.

يشير بعض البحث إلى أن المبيض نفسه قد يحتوي على خلايا جذعية قادرة على توليد بويضات جديدة طوال الحياة، متحديًا الاعتقاد الراسخ أن النساء يولدن بكل البويضات اللاتي سيحصلن عليها. إذا تم التأكد، يمكن حصاد هذه الخلايا الجذعية المبيضية، وتوسيعها في المزرعة، وتمايزها إلى بويضات ناضجة.

عملية توليد بويضات وظيفية من الخلايا الجذعية معقدة للغاية ولم تفهم بالكامل بعد. يجب على الباحثين محاكاة العملية المعقدة لتكوين البويضات، والتي تحدث عادة أثناء التطور الجنيني وتتضمن برمجة وراثية وجينيةepigenetic معقدة. نجحت التقنيات الحالية في إنتاج خلايا شبيهة بالبويضات في الفئران، ولكن توليد بويضات بشرية كاملة الوظيفة قادرة على الإخصاب والنمو الطبيعي يظل تحديًا كبيرًا.

تشمل مخاوف السلامة مع المناهج المعتمدة على الخلايا الجذعية احتمال وجود برمجة وراثية أو جينيةepigenetic غير طبيعية يمكن أن تؤدي إلى تشوهات نمائية في الأجنة الناتجة. هناك حاجة إلى بحث مكثف لضمان أن البويضات المشتقة من الخلايا الجذعية تخضع لانقسام منوي طبيعي ولديها تركيب كروموسومي وعلامات جينيةepigenetic صحيحة.

على الرغم من أن تكوين البويضات المعتمد على الخلايا الجذعية يمثل ربما النهج الأكثر ثورية لاستعادة الخصوبة الآمنة، إلا أنه يظل في المراحل الأولى من البحث. هناك حاجة إلى تقدمات أساسية كبيرة في العلم قبل أن يمكن اعتبار هذا النهج للتطبيق السريري، لكنه يحمل وعودًا هائلة لمستقبل حفظ الخصوبة.

ما يعنيه هذا لمرضى السرطان

يمثل هذا البحث تقدمًا حاسمًا نحو معالجة أكبر مخاوف السلامة في زرع أنسجة المبيض—إعادة إدخال السرطان المحتملة. لنجيات السرطان، خاصة المصابات بسرطانات الدم مثل اللوكيميا حيث يصل خطر إصابة المبيض إلى 50٪، يمكن أن توفر هذه المناهج التجريبية في النهاية مسارات آمنة للأبوة البيولوجية.

حاليًا، يجب أن تخضع المريضات الراغبات في زرع أنسجة المبيض لفحص سلامة صارم. يستخدم الأطباء طرقًا مختلفة للكشف عن الخلايا السرطانية في الأنسجة المخزنة، بما في ذلك الكيمياء النسيجية المناعية (التلوين للعلامات الخاصة بالسرطان)، والتحليل الجزيئي للنصوص الخاصة بالورم، وأحيانًا الزرع بين الأنواع في فئران معدومة المناعة لتأكيد غياب الخلايا المنتقلة. ومع ذلك، فإن كل هذه الاختبارات مدمرة للنسيج الذي يتم تحليله ولا يمكن تطبيقها على القطع التي سيتم زرعها فعليًا.

حتى عندما تظهر القطع المختبرة عدم وجود خلايا سرطانية، يمكن أن تحتوي الأنسجة المتبقية على نقائل مجهرية بسبب قيود أخذ العينات. يخلق هذا عدم اليقين قلقًا كبيرًا للمريضات والأطباء الذين يفكرون في الزرع. تهدف الاستراتيجيات التجريبية التي تمت مراجعتها هنا إلى القضاء على هذا عدم اليقين إما بتجنب زرع الأنسجة تمامًا (النضج في المختبر، مناهج الخلايا الجذعية) أو ضمان إزالة الخلايا السرطانية بالكامل قبل الزرع (التنقية، المبيض الاصطناعي).

في الوقت الحالي، يجب إجراء زرع أنسجة المبيض فقط في عيادات الخصوبة ذات الخبرة الواسعة، بعد مراجعة حالة شاملة من قبل فريق متعدد التخصصات. تعتبر العملية آمنة بشكل عام لمعظم الأورام الصلبة حيث تكون إصابة المبيض محدودة، ولكنها تظل مثيرة للجدل لسرطانات الدم ذات خطر الانتقال العالي.

يجب على المريضات اللاتي خزّن أنسجة المبيض مناقشة هذه الخيارات الناشئة مع أخصائيي الخصوبة. بينما لا يتوفر أي منها سريريًا بعد، يمكن أن يساعد فهم المشهد البحثي في اتخاذ قرارات مستنيرة حول إمكانيات استعادة الخصوبة المستقبلية. قد تفكر المريضات أيضًا في المشاركة في التجارب السريرية بمجرد تقدم هذه المناهج إلى مراحل الاختبار البشري.

إن تطوير هذه الاستراتيجيات الآمنة يفيد بشكل خاص مرضى السرطان الصغار الذين يخضعون للحفاظ على الخصوبة قبل البلوغ، عندما لا يكون تجميد البويضات ممكنًا. هؤلاء المرضى لديهم خيارات قليلة بخلاف تجميد أنسجة المبيض، مما يجعل تقنيات الزرع الآمنة ذات قيمة خاصة لاستعادة خصوبتهم المستقبلية.

القيود والتحديات الحالية

تبقى جميع الاستراتيجيات الخمس في مراحل تجريبية مع قيود كبيرة يجب معالجتها قبل التطبيق السريري. يواجه نهج النضج خارج الجسم تحديات في الكفاءة - حيث تنتج التقنيات الحالية عددًا قليلاً نسبيًا من البويضات الناضجة مقارنة بعدد الجريبات الموجودة في أنسجة المبيض في البداية. كما تثير جودة البويضات الناضجة خارج الجسم مخاوف، حيث غالبًا ما تظهر تشوهات في حجم الجسم القطبي وانتشار الخلايا الحشوية مقارنة بالبويضات الناضجة طبيعيًا.

يعاني تطوير المبيض الاصطناعي من صعوبة إنشاء سقالات تحاكي تمامًا البيئة المبيضية الطبيعية. بينما تظهر مصفوفات الفيبرين إمكانات في محاكاة البنية الدقيقة لقشرة المبيض البشرية، يبقى الحفاظ على بقاء ووظيفة الجريبات على المدى الطويل في البيئات الاصطناعية تحديًا. يحتاج الباحثون أيضًا إلى تطوير تقنيات موثوقة لإعادة زرع السقالات بجريبات مُنقّاة دون الإضرار بهذه الهياكل الدقيقة.

تواجه استراتيجيات التطهير التحدي الأساسي المتمثل في القضاء التام على الخلايا السرطانية مع الحفاظ على حيوية الجريبات. قد لا تتمكن طرق الكشف الحالية من تحديد المرض المتبقي الأدنى، مما يخلق خطر النتائج السلبية الكاذبة. غالبًا ما تؤدي العلاجات العدوانية اللازمة لقتل الخلايا السرطانية إلى إتلاف الجريبات السليمة أيضًا، مما يقلل من مجموعة الجريبات المتاحة للزرع.

تتضمن مناهج الزرع بين الأنواع اعتبارات أخلاقية كبيرة وعقبات تنظيمية. يثير استخدام مضيفات حيوانية مخاوف بشأن رعاية الحيوان، ونقل الأمراض المحتمل بين الأنواع، والقبول الأخلاقي للتركيبات البيولوجية بين الإنسان والحيوان. وقد حدت هذه المخاوف من تقدم البحث ومن المرجح أن تؤخر الترجمة السريرية حتى في حالة تحقيق النجاح التقني.

يواجه تكوين البويضات المعتمد على الخلايا الجذعية ربما أكثر التحديات البيولوجية أساسية. لا يزال العلماء لا يفهمون تمامًا العملية المعقدة لتطور البويضة البشرية، مما يجعل من الصعب تكرارها في المختبر. يشكل خطر التشوهات اللاجينية والأخطاء الكروموسومية في البويضات المشتقة من الخلايا الجذعية مخاوف سلامة خطيرة يجب معالجتها بدقة قبل النظر السريري.

تشترك جميع هذه المناهج في قيود مشتركة تشمل أحجام العينات الصغيرة في الدراسات الحالية، والتباين بين المرضى، ونقص بيانات المتابعة طويلة المدى. استخدم معظم البحث أنسجة من نساء يعانين من حالات حميدة بدلاً من مرضى السرطان، مما قد يحد من قابلية التطبيق على الفئة المستهدفة. قد تتسبب عملية التجميد والذوبان نفسها في إتلاف الأنسجة وتقليل فعالية هذه التقنيات عند تطبيقها على العينات المجمدة.

كما تبطئ التحديات التمويلية والتنظيمية التقدم. تتطلب هذه المناهج المبتكرة استثمارًا كبيرًا في البحث الأساسي قبل بدء التجارب السريرية، ولا تزال المسارات التنظيمية لمثل هذه التقنيات الجديدة غير مؤكدة في العديد من البلدان. عمليات المراجعة الأخلاقية للتقنيات التي تتضمن الخلايا الجذعية أو الزرع بين الأنواع معقدة وتستغرق وقتًا طويلاً بشكل خاص.

توصيات للمرضى والأطباء

بناءً على هذه المراجعة الشاملة، تبرز عدة توصيات للمرضى الذين يفكرون في الحفاظ على الخصوبة وللأطباء الذين يقدمون الرعاية الأورامية. أولاً، يبقى حفظ أنسجة المبيض بالتبريد خيارًا قيمًا للحفاظ على الخصوبة، خاصة للمرضى قبل البلوغ وأولئك الذين يحتاجون إلى علاج سرطاني فوري. يجب على المرضى مناقشة هذا الخيار مع فريقهم الأورامي قبل بدء العلاج.

يجب أن يفهم المرضى المصابون بسرطانات الدم مثل اللوكيميا المخاطر الأعلى المرتبطة بزرع أنسجة المبيض بسبب فرصة تصل إلى 50% لانشار المرض في المبيض. يجب على هؤلاء المرضى النظر في خيارات إضافية للحفاظ على الخصوبة إذا أمكن، مثل تجميد البويضات أو الأجنة بعد تحفيز البلوغ، ويجب أن يشاركوا في استشارة مفصلة حول مخاطر وفوائد زرع الأنسجة.

يجب على الأطباء التأكد من أن زرع أنسجة المبيض يتم فقط في مراكز متخصصة ذات خبرة واسعة وبعد مراجعة متعددة التخصصات. يجب اتباع بروتوكولات تقييم السلامة الحالية، بما في ذلك الكيمياء النسيجية المناعية، والتحليل الجزيئي، وأحيانًا اختبار الزرع بين الأنواع، بدقة على الرغم من قيودها.

يجب على المرضى الذين لديهم أنسجة مبيض مجمدة الحفاظ على توقعات واقعية حول هذه الاستراتيجيات الآمنة التجريبية. على الرغم من كونها واعدة، إلا أن أياً منها غير متاح سريريًا بعد، ومن المرجح أن تستغرق الترجمة للتطبيقات البشرية عدة سنوات. يجب على المرضى البقاء على اطلاع بتطورات البحث من خلال أخصائيي الخصوبة لديهم.

يجب أن يولي المجتمع البحثي الأولوية للدراسات التي تعالج مباشرة القيود المحددة في هذه المراجعة. يجب التركيز بشكل خاص على تحسين كفاءة تقنيات النضج خارج الجسم، وتطوير طرق تطهير أكثر موثوقية، ومعالجة المخاوف الأخلاقية المحيطة بمناهج الزرع بين الأنواع والخلايا الجذعية.

التعاون بين أخصائيي الخصوبة، وأطباء الأورام، والباحثين، ولجان المراجعة الأخلاقية ضروري لتطوير هذه التقنيات بمسؤولية. يجب تشجيع المرضى على المشاركة في المناقشات الأخلاقية حول هذه التقنيات الناشئة، مما يضمن أن التطور يتماشى مع قيم ومخاوف المرضى.

أخيرًا، يجب على وكالات التمويل والهيئات التنظيمية أن تدرك أهمية تطوير خيارات آمنة لاستعادة الخصوبة للناجين من السرطان. يمكن للاستثمار المتزايد في البحث الأساسي والترجمي أن يسرع التقدم نحو حلول سريرية قابلة للتطبيق تقضي على خطر تكرار السرطان مع استعادة الخصوبة.

معلومات المصدر

عنوان المقال الأصلي: استراتيجيات لاستخدام أنسجة المبيض المجمدة بأمان لاستعادة الخصوبة بعد السرطان: مراجعة منهجية

المؤلفون: Lotte Eijkenboom, Emma Saedt, Carlijn Zietse, Didi Braat, Catharina Beerendonk, Ronald Peek

النشر: RBMO المجلد 45 العدد 4 2022

ملاحظة: هذا المقال المريح للمرضى مبني على بحث تمت مراجعته من قبل الأقران ونشر أصلاً في مجلة علمية. يحافظ على جميع النتائج الرئيسية والبيانات والاستنتاجات من المراجعة المنهجية الأصلية مع جعل المعلومات في متناول المرضى ومقدمي الرعاية.