فهم القابلية الوراثية لمتلازمات عاصفة السيتوكين

انتقل إلى القسم

• تحديد الطفرات عن طريق التسلسل الجينومي
• تفسير المتغيرات الوراثية
• أمثلة سريرية لحالات
• بحث التحقق المختبري
• الفحص الوراثي المستقبلي
• النص الكامل

تحديد الطفرات عن طريق التسلسل الجينومي

أصبح تسلسل الإكسوم الكامل وتسلسل الجينوم الكامل أكثر شيوعًا في الممارسة الطبية. يوضح الدكتور راندي كرون أن هذه الاختبارات الوراثية المتقدمة يمكنها تحديد طفرات متغايرة الزيجوت النادرة لدى الأفراد غير المصابين بأعراض. قد لا تسبب هذه الطفرات المرض فورًا ولكنها يمكن أن تزيد القابلية للاستجابات الالتهابية الشديدة الناتجة عن العدوى أو المحفزات الأخرى.

تفسير المتغيرات الوراثية

اكتشاف طفرة وراثية لا يعني تلقائيًا أنها ممرضة أو مسببة للمرض. يؤكد الدكتور راندي كرون على أهمية التحليل الدقيق. يمكن للخوارزميات الحاسوبية التنبؤ بما إذا كانت الطفرة ضارة بناءً على عوامل مثل الحفظ التطوري أو التغيرات الجذرية في بنية البروتين. ومع ذلك، فإن هذه التوقعات الحاسوبية ليست مثالية وتتطلب مزيدًا من التحقق.

أمثلة سريرية لحالات

يشارك الدكتور راندي كرون حالة ملحوظة لرياضية تنافسية تبلغ من العمر 18 عامًا ظهرت عليها متلازمة تنشيط البالعات (MAS)، وهي عاصفة سيتوكين شديدة. كشفت الاختبارات الوراثية عن طفرة في نسخة واحدة من جين في مسار البيرفورين. عطلت هذه الطفرة الوظيفة المناعية جزئيًا. حدد زميل في روما مريضًا لديه نفس الطفرة وكانت لديه presentation سريري مماثل. المثير للاهتمام أن آباء كلا المريضين كانوا يحملون نفس الطفرة ولكنهم لم يعانوا مطلقًا من عاصفة سيتوكين، مما يسلط الضوء على دور المحفزات البيئية.

بحث التحقق المختبري

تتطلب تأكيد الأهمية السريرية لمتغير وراثي عملًا مختبريًا مكثفًا. يدرس مختبر الدكتور كرون هذه الطفرات في الخلايا لمعرفة كيف تؤثر على المسارات المناعية مثل وظيفة الخلايا القاتلة الطبيعية. تمتد التعاونات إلى البحث داخل الكائن الحي. يساعد زميل في جامعة بنسلفانيا في دراسة هذه الطفرات في فئران معدلة وراثيًا لملاحظة ما إذا كانت تساهم في حدوث عاصفة سيتوكين في كائن حي.

الفحص الوراثي المستقبلي

يجعل الانخفاض في تكلفة تسلسل الجينوم الكامل الفحص الوراثي الواسع احتمالًا مستقبليًا. يتكهن الدكتور راندي كرون بأنه قد يحل يومًا ما محل فحص الأمراض الفردية عند الولادة. ومع ذلك، تبقى أسئلة أخلاقية وعملية كبيرة حول ملكية البيانات وإمكانية التنفيذ السريري للمعلومات. التحدي الرئيسي هو معرفة ما يجب فعله مع النتيجة الوراثية، خاصة عندما يعتمد ظهورها على محفزات مستقبلية غير معروفة.

النص الكامل

لذلك يقوم المزيد والمزيد من الأشخاص أيضًا بإجراء التسلسل الوراثي، تسلسل الإكسوم الكامل، تسلسل الجينوم الكامل. من المحتمل أن يتم تحديد هذه الطفرات لدى المزيد والمزيد من الأشخاص الذين، بالطبع، لا تظهر عليهم أي أعراض تمامًا.

ربما يكون شيئًا يجب أن يدركه الناس، ويعرفوه، ويروا ما معنى تلك الطفرات المتغايرة الزيجوت النادرة؟ على الرغم من أنها لا تحمل بصمة مرض شديد معين في ذلك الوقت، فإنها تجعلهم أكثر عرضة لإهانات معينة عبر العدوى أو أمراض أخرى.

الدكتور راندي كرون: نعم، من الممكن في المستقبل أن يكون هذا هو الحال. لا أريد أن أصبح Orwellian، أو whatever. ولكن قد يكون بدلاً من الفحص عن أمراض فردية عند الولادة، سواء كان مرض تاي-ساكس، على سبيل المثال، أو شيء آخر، سنحصل على تسلسل الجينوم الكامل.

الآن من يحصل على تلك البيانات، من يفعل ماذا، هذا ليس واضحًا، وهو يصبح أرخص وأرخص كل يوم. لذلك ليس من غير المألوف تمامًا.

لكن تحليل تلك البيانات، ثم معرفة ما يجب فعله، حتى إذا وجدت طفرة. فقط لأن لديك طفرة، أولاً، لا يعني ذلك أنها ممرضة أو مسببة للمرض. وثانيًا، حتى إذا كانت تساهم potentially في المرض، مرة أخرى، إلا إذا كنت في حالة التهابية خاطئة، أو تحصل على محفز خاطئ، فقد لا تظهر نفسها أبدًا.

على سبيل المثال، كان لدي مريضة أخرى ظهرت عليها في سن المراهقة متلازمة تنشيط البالعات (MAS) أو عاصفة سيتوكين، وكان عمرها 18 عامًا. في ذلك الوقت، ظهرت وكانت بصحة جيدة تمامًا. في الواقع، كانت رياضية تنافسية.

لكنها أصيبت بمرض شديد due to this. وانتهى بها الأمر إلى وجود طفرة في نسخة واحدة في أحد هذه الجينات في المسار المحيطي. وأخذناها إلى المختبر وأظهرنا أنها عطلت هذا المسار جزئيًا وجعلت نظامها المناعي يقتل بشكل أقل قليلاً كما كنا نتحدث.

كان لدى زميل لي في روما مريض لديه نفس الطفرة بالضبط وكان لديه أيضًا نوع مشابه جدًا من عاصفة السيتوكين. واتضح أن آباء كلا المريضين كانوا يحملون نفس الطفرة.

لكنهم لم يصابوا أبدًا بعاصفة سيتوكين. لذلك عاشوا حياتهم كلها، على الأقل حتى تلك اللحظة، دون أن يصابوا بها أبدًا. على الرغم من أنني سأقول أن والد المريض الروماني كان لديه نوع من ارتفاع الفيريتين في المصل، أحد علامات عاصفة السيتوكين، حتى في خط الأساس.

لكنني لست متأكدًا كيف أو لماذا. وأيضًا، الأب والمريض الروماني، عندما كان المريض الروماني في حالة سريرية جيدة، كانت وظيفة الخلايا القاتلة الطبيعية لديهم حوالي نصف الطبيعي. لذلك مرة أخرى، هذا متسامح معه most of the time.

ولكن مرة أخرى، فقط لأن لديك تلك الطفرة المعينة، قد تضطر إلى دراسة جميع الطفرات تقريبًا كلها. هناك خوارزميات ستقول، نعم، هذه الطفرة محفوظة بشدة بين أنواع متعددة. وهذا يعني أنه من المهم جدًا عدم تغييرها، على سبيل المثال، من حمض أميني إلى آخر.

أو قد يقولون، إنه تغيير جذري في الحمض الأميني لدرجة أنه سيعطل شكل البروتين أو وظيفة البروتين. وبالتالي فهو أكثر احتمالاً من others.

ولكن في هذه المرحلة، حتى تلك التي نسميها احتمالات حاسوبية لهذه الطفرات بأن تكون ضارة أو مؤذية، ليست مثالية. لذلك يقضي مختبري الكثير من الوقت في محاولة دراستها في الخلايا back in the lab لمعرفة، إذا أدخلت طفرات، هل تساهم بهذه الطريقة.

ومرة أخرى، هذا فقط in vitro. أحد زملائي في جامعة بنسلفانيا ساعدنا بدراسة بعض هذه في الفئران. والفئران ليست بشرًا، لكننا تعلمنا الكثير من علم المناعة من الفئران، ويمكنك التلاعب بها وراثيًا.

حتى يكون لديها طفرة مماثلة أو نفس الطفرة، إذا كانت محفوظة في البشر والفئران، وملاحظة هل تساهم في عاصفة سيتوكين محتملة داخل الكائن الحي أو في حيوان حي.