دليل المريض للطب الدقيق في مرض الأمعاء الالتهابي لدى الأطفال

جدول المحتويات

• المقدمة: أهمية الطب الدقيق في مرض الأمعاء الالتهابي لدى الأطفال
• المريض المناسب: تحديد من يحتاج إلى علاج مكثف
• المؤشرات السريرية والمخبرية
• العلامات المصلية
• عوامل الخطورة الجينية
• الواسمات البروتينية
• أنماط التعبير الجيني
• عوامل ميكروبيوم الأمعاء
• أدوات دعم القرار السريري
• العلاج المناسب: مطابقة العلاجات مع ملفات المرضى
• علاجات مضاد عامل نخر الورم
• علاجات مضاد الإنتغرين
• علاجات الإنترلوكين 12/23
• علم الصيدلة الجيني: الوراثة وسلامة الأدوية
• الجرعة المناسبة: تحسين مستويات الأدوية
• المراقبة العلاجية للأدوية
• الخاتمة: مستقبل الرعاية الدقيقة لمرض الأمعاء الالتهابي
• معلومات المصدر

المقدمة: أهمية الطب الدقيق في مرض الأمعاء الالتهابي لدى الأطفال

يشهد مرض الأمعاء الالتهابي (IBD)، الذي يشمل داء كرون والتهاب القولون التقرحي، زيادة عالمية منذ الثورة الصناعية. يتم تشخيص حوالي 25% من حالات مرض الأمعاء الالتهابي قبل سن العشرين، مما يجعله غالباً مرضاً يصيب الطفولة. بينما استقرت معدلات الإصابة في أمريكا الشمالية وأوروبا الغربية، يستمر العدد الإجمالي للمصابين بمرض الأمعاء الالتهابي في النمو بسبب تقدم عمر المرضى الحاليين وتسارع الحالات الجديدة في الدول حديثة التصنيع.

يتزايد العبء العالمي لمرض الأمعاء الالتهابي بشكل ملحوظ، مما يخلق ضغطاً على المرضى ونظم الرعاية الصحية بسبب الاعتلال الكبير للمرض وتكاليف العلاج المرتفعة. يقدم الطب الدقيق نهجاً حيوياً لتحسين كفاءة الرعاية لهذه الفئة المتزايدة من المرضى وربما تحديد استراتيجيات للوقاية.

يُعتقد على نطاق واسع بوجود "سقف علاجي" في مرض الأمعاء الالتهابي حيث تؤدي جميع العلاجات، القديمة والجديدة، إلى هدوء المرض لدى 20-50% فقط من المرضى، مع فقدان العديد ممن يستجيبون في البداية للاستجابة بمرور الوقت. مع كل محاولة علاج غير ناجحة، يعاني المرضى من استمرار الالتهاب وتراكم الضرر المعوي، مما قد يؤدي إلى دخول المستشفى والجراحة والمضاعفات والتليف والإعاقة وحتى سرطان القولون والمستقيم.

المريض المناسب: تحديد من يحتاج إلى علاج مكثف

يتميز مرض الأمعاء الالتهابي لدى الأطفال بتنوع كبير مع أنماط فرعية مختلفة ومظاهر خارج معوية معقدة. نظراً لأن البدء بالعلاج الفوري المبكر هو الأمثل، يصبح تمييز المرضى المعرضين لخطر منخفض مقابل الخطر العالي للتقدم والمضاعفات أمراً بالغ الأهمية لتوجيه اختيار العلاج الأولي.

حالياً، يقيم الأطباء السمات السريرية والمخبرية بشكل تقريبي إلى حد ما لتحديد خطر التقدم. في المستقبل، ستستمر قواعد البيانات الكبيرة للبصمات الجينومية والبروتيومية والميكروبية والأيضية في التوسع وإدراجها في نماذج التنبؤ بالمخاطر. قد يستخدم الأطباء، بمساعدة الذكاء الاصطناعي وتعلم الآلة، هذه النماذج الأكثر دقة للمخاطر لتحديد أفضل للمرضى المعرضين لخطر عالٍ والذين يحتاجون إلى تدخل مكثف مبكر، مع تجنيب المرضى منخفضي المخاطر من العلاجات المكثفة غير الضرورية.

المؤشرات السريرية والمخبرية

ارتبطت السمات السريرية والنتائج المخبرية الروتينية بمرض معقد و/أو جراحة في كل من داء كرون والتهاب القولون التقرحي:

مؤشرات داء كرون لدى الأطفال:

• مرض تضيقي في الأساس
• مؤشر نشاط داء كرون لدى الأطفال (PCDAI) > 10 في الأسبوع 12 بعد العلاج
• مدة مرض أطول وعمر أصغر عند التشخيص (مرتبط بنسبة 46% انتكاس بالمنظار بعد سنتين من الجراحة رغم استخدام العلاجات البيولوجية)
• موقع المرض في اللفائفي وعمر أكبر عند التشخيص
• بروتين سي التفاعلي (CRP) ≥ 5 ملغ/ديسيلتر (مرتبط بمرض متوسط-شديد)

مؤشرات التهاب القولون التقرحي لدى الأطفال:

• التهاب القولون الشامل (التهاب في كامل القولون)
• التهاب قولون شديد (PUCAI > 65) عند التشخيص
• نقص ألبومين الدم (انخفاض الألبومين) عند التشخيص
• درجة PUCAI > 10 بعد 3 أشهر من العلاج

العلامات المصلية

تم استخدام الاستجابات المضادة للكائنات المعوية للتنبؤ بالخطر. يزيد معدل داء كرون المعقد والمتقدم مع زيادة التفاعل المناعي. تقدم المرضى الإيجابيين لعاملين مصليين أو أكثر (ASCA، OmpC، و/أو CBir1) إلى مرض معقد بشكل أسرع من أولئك الذين لديهم علامة واحدة فقط.

في التهاب القولون التقرحي، ارتبط pANCA عالي العيار (>100 وحدة أوروبية/مل) بالتهاب القولون الشامل والتهاب الجراب المزمن بعد الجراحة.

عوامل الخطورة الجينية

حددت الدراسات الجينية الكبيرة مواقع خطر في الحمض النووي مرتبطة بمسار مرض معقد. أليل الخطر الأقوى الذي تم تحديده هو NOD2، المرتبط في البداية بداء كرون المعرف بتطور التضيق والحاجة إلى الجراحة.

تم تحديد مواقع خطر أخرى (FOXO3، XACT، IGFBP1، ومنطقة MHC بين HLA-B و HLA-DR) كمرتبطة بتشخيص سيء ولكنها تتطلب مزيداً من التحقق. في التهاب القولون التقرحي، يرتبط أليل HLA DRB1*0103 بالتهاب القولون الشامل والحاجة إلى استئصال القولون.

يمكن لدرجة خطر تعدد الجينات على مستوى الجينوم التي تتضمن التأثيرات التراكمية للمتغيرات الجينية تقدير خطر أنماط ظاهرية معينة بناءً على النمط الجيني. بالنسبة لمرض الأمعاء الالتهابي، أظهرت هذه الدرجة مساحة تحت المنحنى (AUC) قدرها 0.63 في كل من مجموعات الاختبار والتحقق، مما يعني أنها صنفت المرضى بشكل صحيح 63% من الوقت.

الواسمات البروتينية

هدف مهم للطب الدقيق في مرض الأمعاء الالتهابي هو تحديد واسمات حيوية يمكنها تجاوز الكالبروتيكتين البرازي في اكتشاف النتائج التنظيرية دون مشاكل عدم رضا المريض أو عدم الالتزام.

في دراسة مجموعة RISK، باستخدام لوحة من واسمات البروتين الدموي، ارتبط خمسة بروتينات بمضاعفات اختراقية (AUC 0.79، فاصل ثقة 95%: 0.76-0.82) وارتبط أربعة بروتينات بمضاعفات تضييقية (AUC 0.68، فاصل ثقة 95%: 0.65-0.71). كانت مستويات سلسلة ألفا 1 من الكولاجين النوع الثالث (COL3A1) عند التشخيص أعلى في المرضى الذين طوروا تضيقات.

تم التحقق من لوحة مكونة من 13 واسم بروتيني (تسمى مؤشر شفاء تنظيري مصلي) في داء كرون للتمييز بين النشاط التنظيري بشكل مماثل للكالبروتيكتين البرازي ومتفوق على CRP.

أنماط التعبير الجيني

ارتبطت ملفات تعبير جيني محددة بتشخيص مرض الأمعاء الالتهابي ونوع المرض. في داء كرون، ارتبط التعبير اللفائفي العالي لجينات المادة خارج الخلية بتطور تضيق لاحق. تظهر درجة خطر نسخية مشتقة من التعبير الجيني المرتبط بأليلات خطر معروفة لمرض الأمعاء الالتهابي promise في تحديد مرضى كرون الذين قد يصابون بمضاعفات بمرور الوقت.

أظهر توقيع نسخي متاح تجارياً في الخلايا التائية CD8 المحيطية المرتبط بإجهاد الخلية التائية نتائج أولية واعدة كمتنبئ محتمل لمرض أكثر عدوانية ويخضع حالياً للتحقق.

في التهاب القولون التقرحي، ارتبط نمط تعبير جيني من النوع 2 باحتمالية أعلى لتحقيق هدوء سريري. ارتبط ارتفاع عدد الحمضات باحتمالية أقل للحاجة إلى التصعيد من 5-ASA إلى علاج مضاد عامل نخر الورم.

عوامل ميكروبيوم الأمعاء

يوجد اختلال في التركيب الميكروبي مقارنة بالضوابط الصحية، يسمى dysbiosis، بشكل شائع في مرض الأمعاء الالتهابي. يتميز هذا الاختلال بانخفاض التنوع والوفرة البكتيرية، مع أدلة متزايدة على أدوار الفطريات والفيروسات.

في مجموعة مرض الأمعاء الالتهابي لدى الأطفال، ارتبط الاختلال الميكروبي الشديد بالأنماط الظاهرية للمرض الواسع و/أو المعقد، واستخدام العلاج البيولوجي، والفشل في تحقيق شفاء غشائي. ترتبط المصنفات التي تصف بنية الميكروبيوم والنشاط الأيضي بحالة مرض الأمعاء الالتهابي.

أدوات دعم القرار السريري

يتم دمج جميع هذه السمات بشكل متزايد في أدوات شاملة لدعم القرار السريري يمكن دمجها مباشرة في السجلات الطبية الإلكترونية. حالياً، توجد أداة متاحة تجارياً لداء كرون (CD-PATH) تصنف المرضى إلى مجموعات منخفضة ومتوسطة وعالية المخاطر بناءً على علامات سريرية ومصلية وجينية بدقة تنبؤية 75% لدى الأطفال.

بالنسبة للفيدوليزوماب، حددت أداة دعم قرار باستخدام النتائج السريرية والمخبرية المرضى الذين من المرجح أن يحققوا هدوءاً خالياً من الكورتيكوستيرويدات وميزت أولئك الذين سيحتاجون إلى تقصير الفترات.

العلاج المناسب: مطابقة العلاجات مع ملفات المرضى

يعتمد اختيار العلاج حالياً على عوامل سريرية مثل خطر التقدم وموقع المرض وشدته ونشاطه. العلاج البيولوجي الأول، بغض النظر عن الاختيار، لديه أعلى احتمال للنجاح.

تؤثر سلسلة العلاجات أيضاً على الفعالية. في التهاب القولون التقرحي، يكون الفيدوليزوماب أقل فعالية إذا أعطي بعد علاج مضاد عامل نخر الورم، بينما هذا التأثير السلبي ليس واضحاً بنفس الدرجة مع ustekinumab. مع كل محاولة علاج غير ناجحة، يعاني المرضى من الأعراض أثناء انتظار الاستجابة، مما يؤدي إلى إعاقة، والتعرض للكورتيكوستيرويدات، واستخدام الرعاية الصحية.

علاجات مضاد عامل نخر الورم

تم تحديد عدة ملفات تعبير جيني أساسية في مرضى الأمعاء الالتهابي المعالجين بمضاد عامل نخر الورم مرتبطة بعدم الاستجابة لاحقاً. ارتبط التعبير الأعلى للـ Oncostatin M (OSM) بعدم الاستجابة لمضاد عامل نخر الورم (نسبة الخطر = 5، فاصل ثقة 95%: 1.4-17.9) مع AUC مثير للإعجاب قدره 0.99.

ارتبط التعبير المنخفض لمستقبل الت triggering المعبر عنه على الخلايا النخاعية 1 (TREM-1) أيضاً بعدم الاستجابة لمضاد عامل نخر الورم في كل من داء كرون والتهاب القولون التقرحي. ارتبط وحدة خلوية مكونة من خلايا بلازما IgG، والخلايا البلعمية أحادية النواة الالتهابية، والخلايا التائية المنشطة، والخلايا السدى، بالفشل في تحقيق هدوء سريري خالٍ من الستيرويدات على علاج مضاد عامل نخر الورم.

علاجات مضاد الإنتغرين

في مجموعة بأثر رجعي مكونة من 251 مريضاً بمرض الأمعاء الالتهابي، تنبأ فرط الحمضات في الغشاء المخاطي للقولون قبل العلاج بعدم الاستجابة للفيدوليزوماب في 6 أشهر. قد يكون α4β7 الدائر أيضاً علامة على استجابة الفيدوليزوماب.

تحسنت قوة التنبؤ لخوارزمية شبكة عصبية للتنبؤ بالهدوء السريري في الأسبوع 14 على الفيدوليزوماب عند دمج البيانات الميكروبية مع البيانات السريرية (البيانات السريرية وحدها: AUC = 0.619؛ البيانات السريرية والميكروبية: AUC = 0.872). ارتبط زيادة التنوع الميكروبي في الأساس بالاستجابة للفيدوليزوماب.

علاجات الإنترلوكين 12/23

في تجربة سريرية للـ brazikumab (علاج مضاد للـ IL-23) لداء كرون، أظهرت تركيزات الإنترلوكين-22 (IL-22) المقاسة في الأساس أن المستويات الأعلى من 15.6 بيكوغرام/مل ارتبطت بزيادة احتمالية الهدوء السريري في الأسبوع 8.

هناك معدل متزايد للصدفية في مرض الأمعاء الالتهابي مقارنة بعامة السكان، وزيادة في حدوث تاريخ عائلي للصدفية في داء كرون والتهاب القولون التقرحي. تمنح المتغيرات في جين IL23R الحماية في كل من الصدفية ومرض الأمعاء الالتهابي، وقد أثبتت العلاجات التي تستهدف هذا المسار فعاليتها في كلا الحالتين.

علم الصيدلة الجيني: الوراثة وسلامة الأدوية

تُعد الثيوبيورينات (6-ميركابتوبيورين وأزاثيوبرين) من أوائل الأدوية المستخدمة لعلاج داء الأمعاء الالتهابي (IBD)، لكنها قد تسبب آثارًا جانبية مهددة للحياة تشمل نقص الكريات البيض والتهاب البنكرياس. يتم استقلاب هذه الأدوية بواسطة إنزيم ميثيل ترانسفيراز الثيوبيورين (TPMT).

لعل أقدم تكتيك في الطب الدقيق لعلاج داء الأمعاء الالتهابي هو استخدام التنميط الجيني لإنزيم ميثيل ترانسفيراز الثيوبيورين أو قياس مستواه لتحديد جرعة الثيوبيورينات. في دراسة هولندية كبيرة، حقق حاملو المتغير الجيني لإنزيم ميثيل ترانسفيراز الثيوبيورين (TPMT) الذين خضعوا لتخفيض الجرعة انخفاضًا بمقدار 10 أضعاف في حالات نقص الكريات البيض (نسبة الخطر: 0.11؛ فاصل الثقة 95%: 0.01-0.85).

تم أيضًا تحديد متغير جيني في جين NUDT15 يرتبط بزيادة خطر الإصابة بنقص الكريات البيض مع استخدام الثيوبيورينات، وقد يكون تأثيره تراكميًا مع متغيرات إنزيم ميثيل ترانسفيراز الثيوبيورين (TPMT). حاليًا، يُنصح بفحص كل من إنزيم ميثيل ترانسفيراز الثيوبيورين (TPMT) وجين NUDT15 قبل بدء علاج الثيوبيورينات لتوجيه الجرعة أو تجنب الاستخدام محتملًا في مجموعة فرعية صغيرة عالية الخطورة.

ترتبط مجموعة أليل HLA-DQA1*05 بوقت تكوين الأجسام المضادة للأدوية تجاه علاجات مضادات عامل نخر الورم (نسبة الخطورة: 1.90، فاصل الثقة 95%: 1.60-2.25). أصبح هذا الفحص متاحًا تجاريًا الآن للاستخدام السريري.

تشمل المتغيرات الجينية الأخرى المرتبطة بالنتائج السلبية تعدد الشكل في منطقة معقد التوافق النسيجي الكبير من الفئة الثانية (rs2647087) المرتبط بزيادة خطر التهاب البنكرياس مع الثيوبيورينات—حيث يبلغ خطر الإصابة بالتهاب البنكرياس 17% لدى المرضى متماثلي الزيجوت لهذا الجين.

الجرعة المناسبة: تحسين مستويات الأدوية

نظرًا لأن علاجات داء الأمعاء الالتهابي محدودة الفعالية، يجب اختيارها وتحسينها بشكل عقلاني لتعظيم التأثير العلاجي والتحقق من أن المعلمات الدوائية الحراكية لا تحد من الفعالية. يتضمن هذا التحسين تعديلات في الجرعة والفترات أو إضافة دواء مركب، غالبًا بناءً على رصد الدواء العلاجي.

الرصد الدوائي العلاجي

يُستخدم الرصد الدوائي العلاجي لتحسين كل من الثيوبيورينات والأدوية البيولوجية. مع الثيوبيورينات، يعد فحص مستويات المستقلبات ممارسة مقبولة منذ وقت طويل. عند استخدامها وحدها، يمكن فحص مستويات مستقلبات الثيوبيورين لضمان الجرعة المناسبة.

الخاتمة: مستقبل الرعاية الدقيقة لداء الأمعاء الالتهابي

يمثل الطب الدقيق في داء الأمعاء الالتهابي لدى الأطفال نهجًا تحويليًا في الرعاية يتجاوز استراتيجيات العلاج الموحدة. من خلال دمج أنواع متعددة من بيانات المرضى—بما في ذلك المعلومات الجينية والبروتيومية والميكروبية والسريرية—يمكن للأطباء التنبؤ بمسار المرض بشكل أفضل، واختيار العلاجات المثلى، وتحديد الجرعات المناسبة، وتوقيت التدخلات بشكل صحيح.

سيجعل تطوير أدوات دعم القرار السريري التي تتضمن السجلات الطبية الإلكترونية هذه التنبؤات المعقدة في متناول الأطباء بشكل أكبر. بينما تستمر الأبحاث في التحقق من صحة مؤشرات حيوية إضافية وتحسين الخوارزميات الحالية، يعد الطب الدقيق ليس فقط بتجاوز السقف العلاجي الحالي بل potentially بتحقيق أهداف لم تكن قابلة للتحقق سابقًا مثل الوقاية من المرض للأفراد المعرضين للخطر.

بالنسبة للمرضى والعائلات التي تواجه داء الأمعاء الالتهابي لدى الأطفال، تقدم هذه التطورات أملًا في علاجات شخصية أكثر فعالية تقلل من منهجية التجربة والخطأ وتخفض خطر المضاعفات والتنويم في المستشفيات والعمليات الجراحية مع تحسين جودة الحياة على المدى الطويل.

معلومات المصدر

عنوان المقال الأصلي: الطب الدقيق في داء الأمعاء الالتهابي لدى الأطفال
المؤلفان: إليزابيث أ. سبنسر، دكتور في الطب، مارلا سي. دوبينسكي، دكتور في الطب
النشر: Pediatric Clinics of North America، المجلد 68، العدد 6، ديسمبر 2021، الصفحات 1171-1190
ملاحظة: تستند هذه المقالة الصديقة للمريض إلى أبحاث خضعت لمراجعة الأقران وتهدف إلى ترجمة المعلومات العلمية المعقدة إلى محتوى يمكن الوصول إليه للمرضى المتعلمين ومقدمي الرعاية.