زراعة الخلايا الجذعية الذاتية لعلاج التصلب المتعدد: النتائج الواقعية والتأثيرات على المرضى

جدول المحتويات

• المقدمة: فهم علاج الخلايا الجذعية للتصلب المتعدد
• منهجية الدراسة واختيار المرضى
• خصائص المرضى قبل العلاج
• عملية علاج زراعة الخلايا الجذعية الذاتية
• النتائج الرئيسية: مؤشرات الفعالية
• ملف السلامة والأحداث الضائرة
• العوامل المؤثرة في نتائج العلاج
• ما يعنيه هذا للمرضى
• قيود الدراسة
• توصيات للمرضى
• معلومات المصدر

المقدمة: فهم علاج الخلايا الجذعية للتصلب المتعدد

تمثل زراعة الخلايا الجذعية المكونة للدم الذاتية (AHSCT) نهجاً علاجياً واعداً للتصلب المتعدد يهدف إلى إعادة ضبط الجهاز المناعي وإيقاف الهجوم الالتهابي على الجهاز العصبي. تتضمن هذه العملية جمع الخلايا الجذعية الخاصة بالمريض، واستخدام العلاج الكيميائي لكبح الجهاز المناعي، ثم إعادة ضخ الخلايا الجذعية لإعادة بناء جهاز مناعي جديد خالٍ من النشاط المناعي الذاتي الذي يميز التصلب المتعدد.

يفحص البحث المنشور في مجلة Neurology أداء هذا العلاج في الممارسة السريرية الواقعية بدلاً من إعدادات التجارب المضبوطة بدقة. هذا التمييز مهم لأن الدراسات الواقعية تشمل نطاقاً أوسع من المرضى الذين يمثلون بشكل أوثق عامة مرضى التصلب المتعدد، مما يوفر رؤى قيمة حول كيفية عمل العلاج خارج ظروف البحث المثالية.

منهجية الدراسة واختيار المرضى

حللت هذه الدراسة الاستعادية 120 مريضاً بالتصلب المتعدد عولجوا بشكل متتالي بين عامي 2012 و2019 في مركزين طبيين في لندن: مستشفى King's College ومستشفى Hammersmith. ضم الباحثون جميع المرضى الذين كانت لديهم بيانات متابعة لمدة 6 أشهر على الأقل أو الذين توفوا في أي وقت بعد العلاج، مما يضمن التقاط النتائج بشكل شامل.

أنشأ فريق البحث معايير أهلية صارمة لتحديد المرشحين المناسبين لزراعة الخلايا الجذعية الذاتية. كان على المرضى أن يكون لديهم تشخيص مؤكد للتصلب المتعدد وفقاً لمعايير McDonald، وأن تتراوح أعمارهم بين 18-65 سنة، مع مدة مرض منذ التشخيص تبلغ 15 سنة أو أقل، ودرجة على مقياس الحالة الإعاقية الموسع (EDSS) بين 0 و6.5. بشكل حاسم، كان على المرضى إظهار دليل على "التصلب المتعدد الالتهابي النشط" كما يظهر في نشاط التصوير بالرنين المغناطيسي خلال الـ12 شهراً السابقة.

بالنسبة للمرضى المصابين بالتصلب المتعدد الناكس المعاود (RRMS)، كان هناك متطلب إضافي هو فشل العلاج مع علاج معدل لمسار المرض عالي الفعالية (DMT) واحد على الأقل، بما في ذلك أدوية مثل أليمتوزوماب، ميتوكسانترون، ناتاليزوماب، أو أوكرليزوماب. خضعت كل حالة لمراجعة فريق متعدد التخصصات يشمل أطباء الأعصاب وأطباء زراعة الدم لضمان اختيار المريض المناسب.

خصائص المرضى قبل العلاج

مثلت عينة الدراسة مجموعة متنوعة من مرضى التصلب المتعدد بمسارات مرضية مختلفة. من بين 120 مشاركاً، كان 58 (48%) مصابين بالتصلب المتعدد الناكس المعاود، و40 (33%) مصابين بالتصلب المتعدد التقدمي الثانوي، و22 (18%) مصابين بالتصلب المتعدد التقدمي الأولي. كانت التوزيع بين الجنسين متقارباً مع 58 أنثى (48%) و62 ذكراً (52%).

كان متوسط عمر المرضى 42.3 سنة ومتوسط مدة المرض منذ التشخيص 8.9 سنوات. كان متوسط درجة EDSS عند خط الأساس 6.0، مما يشير إلى إعاقة متوسطة إلى كبيرة حيث يحتاج المرضى عادة إلى المساعدة للمشي. المهم، أظهر 90% من المرضى القابلين للتقييم نشاطاً في التصوير بالرنين المغناطيسي في الـ12 شهراً السابقة للعلاج، مما يؤكد وجود مرض التهابي نشط.

كشف التاريخ العلاجي السابق أن المرضى جربوا متوسط 1.7 من العلاجات المعدلة لمسار المرض قبل الخضوع لزراعة الخلايا الجذعية الذاتية. أولئك المصابون بالتصلب المتعدد الناكس المعاود جربوا علاجات أكثر (متوسط 2.3) مقارنة بالأشكال التقدمية. سبعون مريضاً (58%) جربوا سابقاً علاجاً معدلاً لمسار المرض عالي الفعالية واحداً على الأقل، مع 19 تلقوا أليمتوزوماب و58 تلقوا ناتاليزوماب.

عملية علاج زراعة الخلايا الجذعية الذاتية

اتبعت عملية العلاج بروتوكولات موحدة في كلا المركزين الطبيين مع بعض الاختلافات في الإجراءات المحددة. بدأت العملية بحشد الخلايا الجذعية باستخدام العلاج الكيميائي سيكلوفوسفاميد يليه عامل تحفيز مستعمرات الخلايا المحببة (G-CSF) لتحفيز إنتاج الخلايا الجذعية. في مستشفى King's College، تلقى معظم المرضى سيكلوفوسفاميد 4g/m² على مدى يومين، بينما استخدم مستشفى Hammersmith 2g/m² على مدى يوم واحد.

استخدم العلاج الكيميائي التجهيزي قبل ضخ الخلايا الجذعية سيكلوفوسفاميد (50 مغ/كغ لمدة 4 أيام) والغلوبيولين المناعي المضاد للخلايا التيموسية الأرنبي (rATG) لإزالة اللمفاويات داخل الجسم. كان متوسط جرعة الخلايا الجذعية CD34+ المجموعة 7.17 × 10⁶/كغ في King's College و7.75 × 10⁶/كغ في Hammersmith. بقي المرضى في المستشفى لمدة متوسطها 22 يوماً، مع حدوث انغراس العدلات في متوسط 12 يوماً بعد الزراعة.

ظهرت اختلافات كبيرة بين المركزين في تفاصيل العلاج. كان لمستشفى King's College فترات إقامة في المستشفى أطول (متوسط 26 يوماً مقابل 20 يوماً) ووقت أطول لانغراس العدلات (متوسط 13 يوماً مقابل 11 يوماً)، ربما مرتبط بجرعة السيكلوفوسفاميد الأعلى خلال الحشد.

النتائج الرئيسية: مؤشرات الفعالية

أظهرت الدراسة نتائج فعالية مذهلة عبر مقاييس متعددة لنشاط المرض. انخفض معدل النكس السنوي بشكل كبير من 0.46 ± 0.57 في السنتين قبل الزراعة إلى 0.08 ± 0.38 في فترة المتابعة بعد العلاج، مما يمثل انخفاضاً ذا دلالة إحصائية (p < 0.001).

كانت معدلات البقاء دون نكس ممتازة: 93% من جميع المرضى بقوا دون نكس عند سنتين بعد زراعة الخلايا الجذعية الذاتية، و87% عند 4 سنوات. المهم، حدثت جميع النكسات بعد العلاج فقط في المرضى المصابين بالتصلب المتعدد الناكس المعاود، وفي تلك المجموعة الفرعية، كان البقاء دون نكس 87% عند سنتين و77% عند 4 سنوات.

أظهرت نتائج التصوير بالرنين المغناطيسي نتائج مذهلة بنفس القدر. لم يتم اكتشاف آفات جديدة بالرنين المغناطيسي لدى 90% من المشاركين عند سنتين بعد العلاج، وبقي 85% دون آفات عند 4 سنوات. كان الانخفاض في آفات T2 الجديدة ذا دلالة إحصائية (p < 0.0001) عند مقارنة الـ12 شهراً قبل العلاج بفترة المتابعة حتى 4 سنوات بعد الزراعة.

أظهرت نتائج الإعاقة تبايناً أكبر بين الأنواع الفرعية للتصلب المتعدد. كان متوسط تغير درجة EDSS +0.25 خلال الـ12 شهراً قبل العلاج ولكن فقط +0.02 في الـ12 شهراً بعد العلاج. أظهر المرضى المصابون بالتصلب المتعدد الناكس المعاود تحسناً متوسطاً في درجات EDSS (-0.17)، بينما أظهر أولئك المصابون بالتصلب المتعدد التقدمي تدهوراً مستمراً (+0.24).

أظهرت نتائج الإعاقة طويلة الأجل المقاسة بتأكد تدهور EDSS أن 75% من إجمالي السكان بقوا خالين من تقدم الإعاقة عند سنتين، متناقصين إلى 65% عند 4 سنوات. لم يكن هناك فرق كبير في تقدم الإعاقة بين المجموعات الفرعية للتصلب المتعدد الناكس المعاود والتقدمي.

ملف السلامة والأحداث الضائرة

كشفت بيانات السلامة عن مخاطر كبيرة مرتبطة بالعلاج يجب على المرضى النظر فيها بعناية. عانى ما يقرب من 90% من المرضى المعالجين من مضاعفة مبكرة واحدة على الأقل بعد زراعة الخلايا الجذعية الذاتية. شملت الأحداث الضائرة الأكثر شيوعاً الحمى، والعدوى، والأعراض المعدية المعوية، ومضاعفات متنوعة مرتبطة بالعلاج.

للأسف، كانت هناك 3 وفيات مرتبطة بالعلاج خلال 100 يوم من الزراعة، مما يمثل معدل وفيات 2.5%. حدثت الوفيات الثلاث بعد فرط السوائل وفشل قلبي أو تنفسي. كان لمريضين تصلب متعدد تقدمي أولي (أعمار 58 و42)، ولآخر تصلب متعدد ناكس معاود (عمر 51)، جميعهم بدرجات EDSS 6.5 عند خط الأساس.

كشف تحليل إضافي أن فرط السوائل (المعرف بزيادة الوزن >5% مع وذمة تتطلب مدرات بول إضافية) حدث في 78 من 118 مريضاً (66%)، يظهر عادة بعد حوالي 3 أيام من الجرعة الأولى من الغلوبيولين المناعي المضاد للخلايا التيموسية. ظهرت اختلافات بين المراكز في معدلات المضاعفات، مع ظهور معدلات أعلى للحمى، والمزارع الإيجابية، وقلة العدلات، وإعادة القبول بعد الحشد في مستشفى King's College، ربما مرتبط بجرعة السيكلوفوسفاميد الأعلى.

العوامل المؤثرة في نتائج العلاج

أجرى الباحثون تحليلات مفصلة لتحديد العوامل التي قد تتنبأ بنجاح أو فشل العلاج. وجدوا أن إعادة تنشيط فيروس إبشتاين-بار (EBV) وفرط الغلوبيولين المناعي أحادي النسيلة (بروتينات غير طبيعية في الدم) ارتبطا بنتائج أسوأ لتقدم الإعاقة.

حدد التحليل الإحصائي مستويات الغلوبيولين المناعي المرتفعة (>5 غ/ل) كالمتغير الوحيد ذي الدلالة المرتبط بتأكد تقدم درجة EDSS على مدى 4 سنوات، بنسبة أرجحية 1.07 (فترة ثقة 95% 1.03-1.10، p < 0.001). المثير للاهتمام، أن مستويات الغلوبيولين المناعي لم تتنبأ بالنكسات أو آفات الرنين المغناطيسي الجديدة، مما يشير إلى علاقة محددة مع تقدم الإعاقة بدلاً من النشاط الالتهابي.

كانت إعادة التنشيط الفيروسي شائعة بعد العلاج، مع اكتشاف الفيروس المضخم للخلايا في 26 حالة تتطلب علاجاً وقائياً. حدث إعادة تنشيط فيروس إبشتاين-بار في 63 مريضاً (53%)، عادة حول 41 يوماً بعد الزراعة، مع حل معظم الحالات تلقائياً دون علاج محدد.

ما يعنيه هذا للمرضى

توفر هذه الدراسة الواقعية أدلة مقنعة على أن زراعة الخلايا الجذعية الذاتية يمكنها كبح نشاط التصلب المتعدد بشكل فعال لفترات ممتدة. تظهر المعدلات العالية للخلو من النكس (93% عند سنتين) وكبح نشاط الرنين المغناطيسي (90% خالٍ من الآفات عند سنتين) أن زراعة الخلايا الجذعية الذاتية يمكنها تغيير مسار المرض بشكل كبير للعديد من المرضى.

تحمل النتائج التفاضلية بين الأنواع الفرعية للتصلب المتعدد تأثيرات مهمة على قرارات العلاج. أظهر المرضى المصابون بالتصلب المتعدد الناكس المعاود تحسناً فعلياً في درجات الإعاقة بعد العلاج، بينما استمر أولئك المصابون بالأشكال التقدمية في التدهور، وإن كان بمعدل أبطأ محتملاً. هذا يشير إلى أن توقيت التدخل حاسم، مع توقع نتائج أفضل عندما يحدث العلاج خلال المرحلة الالتهابية للتصلب المتعدد بدلاً من بعد حدوث تنكس عصبي كبير.

يشير ملف المخاطر الكبير، بما في ذلك معدل وفيات 2.5% وحدوث عالٍ للمضاعفات الخطيرة، إلى أن زراعة الخلايا الجذعية الذاتية تبقى علاجاً مكثفاً يتطلب اختياراً دقيقاً للمرضى وإدارة في مراكز ذات خبرة. تسلط مضاعفات فرط السوائل الملاحظة في 66% من المرضى الضوء على الحاجة إلى المراقبة اليقظة والإجراءات الوقائية خلال العلاج.

قيود الدراسة

لهذه الدراسة عدة قيود مهمة تؤثر على كيفية تفسير النتائج. كتحليل استعادي وليس تجربة معشاة ذات شواهد، يصنف الدليل كفئة IV، وهو أدنى مستوى من الأدلة وفقاً لمعايير البحث العصبي. يعني عدم وجود مجموعة تحكم أننا لا نستطيع نسب النتائج بشكل قاطع إلى العلاج بدلاً من التباين الطبيعي للمرض.

يحد متوسط المتابعة القصير نسبياً البالغ 21 شهراً (مدى 6-85 شهراً) من فهمنا للنتائج طويلة الأجل beyond 4 سنوات. بالإضافة إلى ذلك، يمنع التصميم أحادي الذراع المقارنة المباشرة مع علاجات أخرى أو مع مرضى غير معالجين، مما يجعل من الصعب تقييم الفوائد النسبية ضد علاجات معدلة لمسار المرض عالية الفعالية الأحدث.

الاختلافات بين المراكز في بروتوكولات العلاج وإدارة المريض تقدم تباينًا قد يؤثر على النتائج. الجرعة الأعلى من سيكلوفوسفاميد في أحد المراكز بدت مرتبطة بفترات إقامة أطول في المستشفى وملامح مضاعفات مختلفة، مما يشير إلى أن تحسين البروتوكول لا يزال عملية مستمرة.

توصيات للمرضى

بناءً على هذا البحث، ينبغي على المرضى الذين يفكرون في زراعة الخلايا الجذعية الذاتية للتصلب المتعدد:

1. اللجوء إلى العلاج في مراكز ذات خبرة تضم فرقًا متعددة التخصصات تشمل أطباء الأعصاب وأطباء زراعة الدم
2. التأني في اختيار التوقيت - يبدو أن التدخل المبكر خلال مرحلة الانتكاس والهدأة مرتبط بنتائج أفضل
3. الخضوع لتقييم شامل قبل العلاج بما في ذلك تقييم عوامل الخطورة مثل احتمالية فرط السوائل
4. امتلاك توقعات واقعية حول الفوائد الجوهرية والمخاطر الكبيرة، بما في ذلك معدل الوفيات البالغ 2.5%
5. المشاركة في المتابعة طويلة الأمد للمساهمة في فهمنا للنتائج الممتدة لما بعد 4-5 سنوات

ينبغي على المرضى مناقشة هذه النتائج مع مقدمي الرعاية الصحية لتحديد ما إذا كانت زراعة الخلايا الجذعية المكونة للدم الذاتية (AHSCT) تمثل خيارًا علاجيًا مناسبًا نظرًا لخصائص مرضهم المحددة، وتاريخ العلاج السابق، وقدرتهم الشخصية على تحمل المخاطر.

معلومات المصدر

عنوان المقال الأصلي: زراعة الخلايا الجذعية المكونة للدم الذاتية في التصلب المتعدد النشط: سلسلة حالات من الواقع العملي

المؤلفون: Richard S. Nicholas, PhD; Elijah E. Rhone, MD; Alice Mariottini, MD; Eli Silber, MD; Omar Malik, MD, PhD; Victoria Singh-Curry, MD; Ben Turner, MD; Antonio Scalfari, MD, PhD; Olga Ciccarelli, MD, PhD; Maria P. Sormani, PhD; Eduardo Olavarria, MD; Varun Mehra, MD, PhD; Ian Gabriel, MD; Majid A. Kazmi, MD; and Paolo Muraro, MD, PhD نيابة عن مجموعة لندن لزراعة الخلايا الجذعية المكونة للدم الذاتية للتصلب المتعدد

النشر: Neurology 2021;97:e890-e901. doi:10.1212/WNL.0000000000012449

هذه المقالة الملائمة للمرضى مستندة إلى بحث تمت مراجعته من قبل الأقران ونُشر في Neurology، المجلة الطبية للأكاديمية الأمريكية لطب الأعصاب.