اختيار العلاج المناسب في الوقت المناسب للأطفال المصابين بداء الأمعاء الالتهابي

جدول المحتويات

• المقدمة: تحدي العلاج في داء الأمعاء الالتهابي لدى الأطفال
• الوقت المناسب: العلاج الفعال المبكر
• علاج مرض متقدم
• مشكلة العلاج التدريجي
• فوائد العلاج المبكر في داء كرون
• فوائد العلاج المبكر في التهاب القولون التقرحي
• النقاش حول تعريف "المبكر"
• المريض المناسب: التنبؤ بمسار المرض
• العوامل السريرية المؤثرة في الإنذار
• الواسمات البروتينية المتاحة سريرياً
• الواسمات الحيوية التنبؤية المستقبلية
• الدواء المناسب: تسلسل الخيارات العلاجية
• اختيار العلاج الخط الأول
• هل يهم ترتيب العلاج؟
• مناهج العلاج المركب
• الخلاصة والتوصيات
• معلومات المصدر

المقدمة: تحدي العلاج في داء الأمعاء الالتهابي لدى الأطفال

على الرغم من توفر خيارات علاجية أكثر من أي وقت مضى، لا يزال داء الأمعاء الالتهابي (IBD) يواجه سقفاً علاجياً كبيراً. في التجارب السريرية، لا تتجاوز الاستجابة للعلاج عادة 30% من المرضى. كثير من المرضى لا يجدون العلاج المناسب إلا بعد فشل عدة أدوية، مما قد يسبب إعاقة وضغوطاً نفسية وتلفاً دائماً لجدار الأمعاء.

يكمن حل هذه المشكلة في الطب الدقيق - اختيار المريض المناسب، والعلاج المناسب، والوقت المناسب، والجرعة المناسبة، واستراتيجية المتابعة المناسبة. تركز هذه المقالة على العملية الحاسمة لمزاوجة المريض المناسب بالعلاج المناسب في الوقت المناسب، مع اهتمام خاص بداء الأمعاء الالتهابي لدى الأطفال حيث تفتقر البيانات المحددة مقارنة بدراسات البالغين.

الوقت المناسب: العلاج الفعال المبكر

يؤدي توقيت بدء العلاج دوراً حاسماً في التعامل الفعال مع داء الأمعاء الالتهابي. انتقل النهج من العلاج "التدريجي" التقليدي (بدءاً بأدوية أقل فعالية أولاً) إلى العلاج "الفعال المبكر" (استخدام علاجات أقوى مبدئياً للمرضى المناسبين).

علاج مرض متقدم

داء الأمعاء الالتهابي، الذي يشمل داء كرون والتهاب القولون التقرحي، هو مرض مزمن متقدم يسبب تلفاً لا رجعة فيه في جدار الأمعاء. تركز العلاجات الحالية على تقليل الالتهاب ولكن لا يمكنها عكس التلف الحالي في جدار الأمعاء. يؤدي هذا التقدم الطبيعي غالباً إلى مضاعفات تتطلب جراحة.

في داء كرون، التليف (تشكل نسيج ندبي) هو مضاعفة معروفة تؤدي إلى تضيقات تؤثر على ثلث المرضى في مرحلة ما. يتميز داء كرون ذو البدء في الطفولة عادة بطور ظاهري أشد من المرض ذي البدء في البلوغ، مما يشير إلى أن الأطفال قد يستفيدون أكثر من العلاج العدواني المبكر لمنع الضرر الناتج عن الالتهاب المزمن على مدى فترة مرضهم الأطول.

لم يُعترف بالتهاب القولون التقرحي كمرض متقدم إلا حديثاً. سيختبر أكثر من نصف مرضى التهاب القولون التقرحي امتداد المرض، وتتطور تضيقات ليفية قولونية في نسبة صغيرة. ارتبطت مدة المرض وشدته ونشاطه بزيادة خطر سرطان القولون والمستقيم.

مشكلة العلاج التدريجي

تاريخياً، عولج داء الأمعاء الالتهابي بالعلاج "التدريجي"، الذي يتطلب فشل أدوية أقل فعالية مثل ميسالازين وثيوبيورينات قبل بدء العلاجات الحيوية، حتى للمرضى ذوي المرض المتوسط إلى الشديد. تظهر الأدلة الآن أن هذا النهج يجعل المرضى يفوتون "نافذة فرصة" مهمة لتغيير مسار مرضهم بشكل دائم من خلال السيطرة السريعة على الالتهاب.

على الرغم من هذا الفهم، لا يزال العلاج التدريجي شائعاً. وجدت دراسة كبيرة لقاعدة بيانات المطالبات الأمريكية (28,119 مريضاً بالتهاب القولون التقرحي و16,260 مريضاً بداء كرون) من 2008-2016 أن أقل من 1% من مرضى التهاب القولون التقرحي وأقل من 5% من مرضى داء كرون تلقوا علاجات حيوية كخط أول. بدلاً من ذلك، بدأ 61% من مرضى التهاب القولون التقرحي بالعلاج الأحادي بحمض 5-أمينوساليسيليك، وبدأ 42% من مرضى داء كرون بالعلاج الأحادي بالكورتيكوستيرويدات.

غالباً ما تفرض شركات التأمين العلاج التدريجي ضد نصائح مقدمي الرعاية. وجد استبيان لمؤسسة كرون والتهاب القولون عام 2016 أن 40% من المرضى أُجبروا من قبل شركة تأمينهم على اتباع العلاج التدريجي ضد توصية مقدم الرعاية.

فوائد العلاج المبكر في داء كرون

تظهر دراسات متعددة فوائد واضحة للعلاج الفعال المبكر لداء كرون:

• دراسة PRECiSE 2: حقق المرضى المعالجون خلال عام من التشخيص معدل استجابة 90% مقابل 57% للمشخصين منذ 5+ سنوات
• تجربة CHARM: حقق المرضى بمدة مرض أقل من سنتين معدل هدوء 43% مقابل 30% (2-5 سنوات) و28% (>5 سنوات)
• تجربة CALM: انخفضت النتائج السلبية بنسبة 81% في 3 سنوات لدى المرضى المشخصين مبكراً والذين حققوا هدوءاً عميقاً
• اتحاد VICTORY: تحسنت استجابة مرضى داء كرون بمدة مرض ≤ سنتين للفيدوليزوماب
• دراسة LOVE-CD: أظهر مرضى داء كرون المبكر (< سنتين) هدوءاً تنظيرياً أفضل بشكل ملحوظ (45% مقابل 15%) وهدوءاً سريرياً خالياً من الستيرويدات مع هدوء تنظيري (47% مقابل 16%) مع الفيدوليزوماب

تدعم التجارب المعشاة ذات الشواهد المستقبلية أيضاً العلاج المبكر. عشّبت إحدى التجارب مرضى داء كرون المشخصين حديثاً إما للعلاج المركب المبكر (إنفليكسيماب + ثيوبيورين) أو للثيوبيورين وحده. أدى العلاج المبكر بالإنفليكسيماب إلى تحقيق 62% هدوءاً سريرياً في عام مقابل 42% بالثيوبيورين وحده.

أظهرت التجربة المعشاة العنقودية REACT-1 (ن=1,982) أن العلاج التدريجي المتسارع قلل من المضاعفات الخطيرة والحاجة لدخول المستشفى أو الجراحة.

تدعم بيانات خاصة بالأطفال بقوة العلاج الحيوي المبكر:

• مجموعة RISK (ن=1,813): كان العلاج المبكر بمضاد عامل نخر الورم (TNF) superior للعلاج المبكر بالمعدلات المناعية لتحقيق الهدوء في عام (85.3% مقابل 60.3%؛ المخاطر النسبية: 1.41)
• دراسة كورية جنوبية (ن=31): تحسنت معدلات الانتكاس مع بدء الإنفليكسيماب مباشرة بعد التشخيص مقابل بعد فشل العلاج التقليدي (تحسن 21% في معدلات الخلو من الانتكاس في 3 سنوات)
• تجربة أوروبية متعددة المراكز (ن=100): حسّن الإنفليكسيماب كخط أول الهدوء التنظيري قصير المدى في 10 أسابيع (59% مقابل 17%)، والهدوء طويل المدى دون تصعيد في 52 أسبوعاً (41% مقابل 15%)، ونتائج النمو

فوائد العلاج المبكر في التهاب القولون التقرحي

على عكس داء كرون، لا تدعم البيانات بشكل مقنع العلاج الفعال المبكر لالتهاب القولون التقرحي:

• دراسة Murthy et al (ن=213): ارتبطت مدة مرض أطول بهدوء أعلى خالٍ من الستيرويدات في عام (نسبة الأرجحية المعدلة=2.1 لكل زيادة 10 سنوات) وانخفاض خطر استئصال القولون (نسبة الخطر المعدلة=0.49 لكل زيادة 10 سنوات)
• دراسة Mandel et al (ن=42): لا فائدة للتعرض المبكر لمضاد عامل نخر الورم (TNF) (خلال 3 سنوات من التشخيص)
• اتحاد VICTORY: لا تحسن في استجابة الفيدوليزوماب لدى مرضى التهاب القولون التقرحي بمدة مرض أقصر
• دراسة LOVE-UC: لا فرق في معدلات الهدوء في الأسبوع 26 بين مرضى التهاب القولون التقرحي المبكر (<4 سنوات) والمتأخر (>4 سنوات) (49% مقابل 43%)

البيانات الخاصة بالأطفال شبه معدومة حول هذا الموضوع. وجدت إحدى الدراسات على 121 طفلاً مصاباً بالتهاب القولون التقرحي قارنت النتائج بين البدء المبكر والمتأخر بالأزاثيوبرين ولم تجد فروقاً في معدلات الجراحة، أو دخول المستشفى، أو تصعيد العلاج، أو امتداد المرض، أو نوبات التهاب القولون الشديد الحاد.

الأدبيات المتاحة رجعية وبالغين primarily، لكنها تظهر باستمرار عدم وجود فائدة واضحة للعلاج المبكر في التهاب القولون التقرحي. تهدف تجربة أوروبية مستقبلية نشطة (SPRINT) لفحص فوائد العلاج المبكر في التهاب القولون التقرحي للبالغين، لكن تبقى الحاجة لتجارب أطفال.

النقاش حول تعريف "المبكر"

لا يزال هناك خلاف حول ما يشكل داء الأمعاء الالتهابي "المبكر". يقترح بعض الخبراء سنتين من التشخيص، لكن هذا يختلف عن أمراض أخرى مثل التهاب المفاصل الروماتويدي حيث توصف فترات أقصر بكثير (3 أشهر). تعقّد التأخيرات الطويلة في تشخيص داء الأمعاء الالتهابي هذا التعريف أكثر، حيث قد تترجم سنتان بعد التشخيص إلى 5 سنوات بعد بدء المرض.

المريض المناسب: التنبؤ بمسار المرض

لمزاوجة العلاج المناسب بالمريض المناسب فوراً، يعد تحديد إنذار المريض أمراً بالغ الأهمية. تجمع الممارسة الحالية بين العوامل السريرية والواسمات المخبرية التقليدية، مع تزايد الأبحاث التي توسع هذه الأدوات التنبؤية.

العوامل السريرية المؤثرة في الإنذار

في طب الأطفال، يرتبط العمر الأصغر عند التشخيص بزيادة خطر الانتكاسات والتكرارات في كل من التهاب القولون التقرحي وداء كرون. يؤثر موقع/مدى المرض أيضاً على النتائج:

• داء كرون: ترتبط الأنماط الظاهرية للمرض الشرجي المحيطي، واللفائفي القولوني، والسبيل العلوي بمسارات أشد
• التهاب القولون التقرحي: يحمل التهاب القولون المنتشر خطراً أعلى لاستئصال القولون
• يتنبأ المرض المتقدم (مضاعفات في داء كرون، امتداد في التهاب القولون التقرحي) بنتائج سلبية

تشير المظاهر خارج الأمعاء (EIM) وأمراض الالتهاب المناعي الوسيط (IMIDs) المصاحبة أيضاً إلى إنذار أسوأ. وجدت مراجعة منهجية لـ93 دراسة أن المرضى المصابين بداء الأمعاء الالتهابي ومرض التهاب مناعي وسيط آخر لديهم خطر أعلى لالتهاب القولون المنتشر/الكلي (نسبة الخطر 1.38) والجراحات المرتبطة بداء الأمعاء الالتهابي (نسبة الخطر 1.17). وجدت دراسة أخرى أن مرض الالتهاب المناعي الوسيط الموجود مسبقاً كان عاملاً إنذارياً سيئاً (نسبة الأرجحية 3.71 لخطر الجراحة).

الواسمات البروتينية المتاحة سريرياً

الواسمان الكلاسيكيان لداء الأمعاء الالتهابي هما بروتين سي التفاعلي (CRP) والكالبروتكتين البرازي (FC). بينما هما primarily واسما نشاط المرض، فإنهما يرتبطان أيضاً بإنذار المرض:

• ارتفاعات CRP ترتبط بزيادة الحاجة للجراحة في كل من داء كرون والتهاب القولون التقرحي، حتى أثناء الهدوء السريري في داء كرون
• الكالبروتكتين البرازي يحسن من قيود CRP للكشف عن التهاب الأمعاء
• قياسات FC المتسلسلة يمكنها التنبؤ بتقدم المرض/الانتكاس

تظهر الاستجابات المصلية لمسببات الأمراض المعوية والمستضدات الذاتية أيضاً قيمة تنبؤية:

• ضد خميرة الخباز (ASCA)
• ضد الأسواط (CBir1)
• أضداد ذاتية لعامل تحفيز مستعمرات الخلايا المحببة والبالعات (GMCSF)
• ضد نواة العدلات المحيطي (pANCA)

في دراسة أطفال كبيرة مستقبلية لداء كرون، ارتبط إيجابية المزيد من المستضدات المضادة للميكروبات بتقدم أسرع لمرض معقد. يرتبط التعبير العالي للأضداد الذاتية لـGMCSF بداء كرون المعقد، وقد ترتفع هذه الأضداد قبل تشخيص المرض.

الواسمات الحيوية التنبؤية المستقبلية

توجد العديد من الواسمات التنبؤية قيد التطوير عبر مجالات "أوميكس" متنوعة:

• مجموعة RISK (داء كرون لدى الأطفال): تم تحديد بصمة نسخية لأنسجة المصفوفة خارج الخلية تتنبأ بالتضيق خلال 3 سنوات
• مجموعة PROTECT (التهاب القولون التقرحي لدى الأطفال): تم تحديد بصمتين جينيتين تنبؤيتين للشدة والاستجابة العلاجية
• فحص دم معتمد: لوحة تحليل التعبير الجيني للخلايا التائية CD8+ تصنف المرضى إلى مجموعات منخفضة وعالية المخاطر (ملاحظة: استخدام الستيرويدات قد يؤثر على النتائج)

كشفت الدراسات الجينومية عن أربعة مواضع جينية مرتبطة بالإنذار تختلف عن مواضع القابلية للإصابة. تم فحص درجات الخطورة متعددة الجينات وتعدد أشكال جين NOD2، لكن لم يرتبط أي منهما بسلوك التضيق أو الناصور في داء كرون لدى الأطفال في مجموعة RISK.

يتم حالياً تطوير بصمات الميكروبيوم والاستقلابيات والغلايكوميات لإعلام الإنذار. يمكن لأساليب قائمة على الشبكات دمج بيانات متعددة المسارات لتحديد الأنواع الفرعية الشخصية للمرض والعلاجات المثلى.

الدواء المناسب: تسلسل العلاج والخيارات العلاجية

كان اتخاذ قرارات مدعومة بالبيانات حول العلاج الخط الأول صعباً تاريخياً بسبب نقص التجارب المقارنة المباشرة، لكن هذا يتغير الآن.

اختيار العلاج الخط الأول

توفر التجارب الحديثة المباشرة بيانات مقارنة قيمة:

• تجربة VARSITY (n=769 مريضاً بالتهاب القولون التقرحي): أظهر الفيدوليزوماب نتائج متفوقة لمدة عام واحد مقابل الأداليموماب (هدأة سريرية: 39% مقابل 23%؛ تحسن تنظيري: 40% مقابل 28%)
• تجربة SEAVUE (n=386 مريضاً بداء كرون): لم توجد فروق معنوية بين اليستيكينوماب والأداليموماب، مع اتجاه نحو تحسن الاستجابة التنظيرية مع اليستيكينوماب
• تجارب حديثة أخرى: لم توجد فروق معنوية بين الإيتروليزوماب والإنفليكسيماب، أو بين الأداليموماب والمقارنات
• جوسيلكوماب مقابل يوستيكينوماب: لم تظهر فروق معنوية بين مثبط إنترلوكين-23 ومثبط إنترلوكين-12/23، ربما بسبب مشاكل في القوة الإحصائية

هل يهم ترتيب العلاج؟

مع دخول علاجات جديدة إلى خيارات علاج داء الأمعاء الالتهابي، يصبح فهم تأثير تسلسل العلاج أكثر أهمية. تبقى الاستجابة للعلاج الخط الأول منخفضة نسبياً—حوالي ثلث المرضى يبقون على العلاج الحيوي الأول خلال المتابعة، بينما ينتقل الثلثان إلى علاج آخر.

معظم البيانات حول العلاجات الحديثة تفحص تأثيرها بعد فشل مضادات عامل نخر الورم. عادة ما تظهر العلاجات الخط الثاني وما بعده انخفاضاً في الفعالية، مما يؤكد أهمية اختيار العلاج الخط الأول.

أظهرت الدراسات التي فحصت الفيدوليزوماب واليوستيكينوماب بعد فشل مضادات عامل نخر الورم نتائج متباينة:

• أيدت دراستان تفوق اليوستيكينوماب على الفيدوليزوماب بعد فشل مضادات عامل نخر الورم
• أبلغت دراسة واحدة عن عدم وجود فرق معنوي عند استخدامه كعلاج خط ثالث بعد مضادات عامل نخر الورم ثم إما الفيدوليزوماب أو اليوستيكينوماب

قد لا تنخفض فعالية أدوية مضادات إنترلوكين-23 (ريسانكيزوماب، ميريكيزوماب، جوسيلكوماب) بعد فشل علاج حيوي سابق. يظهر غير المستجيبين لمضادات عامل نخر الورم زيادة في تنظيم إنترلوكين-23p19، ومستقبل إنترلوكين-23، وإنترلوكين-17A، مما يشير إلى تفسير بيولوجي لهذه الملاحظات.

يظهر الأطفال المصابون بداء كرون المبكر مستويات أعلى بشكل ملحوظ من رسول الحمض النووي الريبي لإنترلوكين-12p40 وإنترلوكين-12Rb2 وإنتاج إنترفيرون-غاما بواسطة الخلايا التائية مقارنة بداء كرون المتأخر، مما يشير إلى أن إنترلوكين-12 قد يكون مساراً مهماً في المرض المبكر والمرض المقاوم لمضادات عامل نخر الورم.

تحافظ مثبطات إنزيم JAK (توفاسيتينيب، أباداسيتينيب) على فعاليتها بعد فشل العلاج الحيوي، ربما بسبب آليات إزالة مختلفة عن العلاجات الحيوية. ومع ذلك، لا تؤدي الجزيئات الصغيرة الأخرى (معدلات مستقبل S1P) أداءً جيداً بعد فشل متعدد للعلاجات الحيوية.

أساليب العلاج التجميعي

قد يعزز الاستخدام العقلاني المبكر للعلاجات التجميعية معدلات الاستجابة والهدأة من خلال استهداف مسارات بيولوجية مكملة. وصفت دراسة SONIC الشهيرة تفوق الجمع بين الثيوبورين ومضادات عامل نخر الورم، though though هذا خرج من الموضة حيث يسمح العلاج الأحادي المُحسَّن بتجنب الآثار الضارة للثيوبورين.

توجد بيانات رصدية حول أساليب تجميعية أخرى في كل من البالغين والأطفال. قارنت تجربة VEGA (n=214) بين جمع الجوليموماب والجوسيلكوماب والعلاج الأحادي لالتهاب القولون التقرحي المتوسط إلى الشديد. كان التحسن التنظيري أكثر احتمالاً مع العلاج التجميعي، دون ارتفاع في الأحداث الضارة. فحصت دراسة EXPLORER جمع الفيدوليزوماب والأداليموماب والميثوتريكسات.

الخلاصة والتوصيات

تدعم الأدلة بقوة العلاج الفعال المبكر لداء كرون لدى الأطفال، حيث أظهرت دراسات متعددة تحسناً كبيراً في النتائج بما في ذلك معدلات هدأة أعلى (85.3% مقابل 60.3% مع العلاج التقليدي)، ونمو أفضل، ومضاعفات أقل. تبدو الفوائد أقل وضوحاً لالتهاب القولون التقرحي، حيث لا تدعم البيانات بشكل مقنع العلاج العدواني المبكر.

يتضمن التنبؤ بالمرضى الذين يحتاجون إلى علاج عدواني مبكر تقييم العوامل السريرية (العمر عند التشخيص، موقع المرض، مظاهر خارج معوية) والواسمات الحيوية المتاحة (بروتين سي التفاعلي، كالبروتيكتين البرازي، واسمات مصلية). تعد تقنيات المسارات المتعددة الناشئة بتحسين قدرات التنبؤ.

يهم تسلسل العلاج، حيث يكون اختيار العلاج الخط الأول مهماً بشكل خاص لأن العلاجات اللاحقة غالباً ما تظهر فعالية منخفضة. تقدم التجارب المباشرة بشكل متزايد بيانات لإعلام هذه القرارات، على الرغم من الحاجة إلى مزيد من البحث المخصص للأطفال.

للأسر التي تتخذ قرارات علاج داء الأمعاء الالتهابي لدى الأطفال، يؤكد هذا البحث على:

1. التقييم المبكر لشدة المرض والإنذار أمر بالغ الأهمية
2. داء كرون غالباً ما يستفيد من العلاج الحيوي المبكر
3. عوائق التأمين أمام العلاج المناسب تبقى تحدياً كبيراً
4. قرارات تسلسل العلاج يجب أن تأخذ في الاعتبار النتائج طويلة المدى
5. المراقبة المستمرة وتعديل العلاج أمران أساسيان

معلومات المصدر

المقال الأصلي: "اختيار العلاج المناسب في الوقت المناسب لداء الأمعاء الالتهابي لدى الأطفال: هل يهم التسلسل؟" بقلم إليزابيث أ. سبنسر، دكتوراه في الطب، ماجستير في العلوم

النشر: Gastroenterology Clinics of North America، المجلد 52، 2023، الصفحات 517-534

ملاحظة: هذا المقال المريح للمرضى مبني على أبحاث خضعت لمراجعة الأقران ويحافظ على المحتوى الكامل والبيانات من المنشور العلمي الأصلي مع جعله في متناول المرضى والأسر المتأثرين بداء الأمعاء الالتهابي.