علم التخلق في سرطان القولون والمستقيم: كيف يكتم مثيل الحمض النووي الجينات الكابحة للورم

انتقل إلى القسم

• ما هو علم التخلق في السرطان؟
• شرح آلية مثيل الحمض النووي
• نمط مثيل جزر CpG (CIMP) في سرطان القولون
• اكتشاف جين MLH1 وعدم استقرار الأقمار الصناعية الدقيقة
• جينات كابحة أخرى للورم يتم مثيلها
• التداعيات السريرية لتشخيص السرطان
• النص الكامل

ما هو علم التخلق في السرطان؟

يشير علم التخلق إلى التغيرات في التعبير الجيني التي تحدث دون تعديلات في تسلسل الحمض النووي نفسه. يؤكد الدكتور سي. ريتشارد بولاند، دكتور في الطب، أنه بينما تحظى الطفرات الجينية بمزيد من الاهتمام في الطب الدقيق، فإن التعديلات اللاجينية تعمل كمفاتيح رئيسية تنشط أو تكتم الجينات المرتبطة بالسرطان. تلعب هذه الآليات دورًا حاسمًا في بدء سرطان القولون والمستقيم وتطوره.

شرح آلية مثيل الحمض النووي

تتضمن الآلية اللاجينية الأساسية مثيل الحمض النووي في مواقع CpG - وهي تسلسلات حيث ترتبط نيوكليوتيدات السيتوزين (C) والجوانين (G) برابطة فوسفوديستر (p). يشرح الدكتور سي. بولاند، دكتور في الطب، أن مثيل السيتوزين في هذه المناطق المحفزة يغير تكوين الحمض النووي، مما يقفل الجينات بشكل فعال في وضع "الإيقاف". بينما يعد كتم بعض الجينات أمرًا طبيعيًا، فإن المثيل المفرط بسبب الالتهاب أو عوامل أخرى يمكن أن يكبح الجينات الكابحة للورم بشكل خطير.

نمط مثيل جزر CpG (CIMP) في سرطان القولون

عندما تكتم أنماط مثيل الحمض النووي غير الطبيعية عدة جينات كابحة للورم في وقت واحد، فإنها تخلق ما يسميه الباحثون نمط مثيل جزر CpG (CIMP). يلاحظ الدكتور سي. ريتشارد بولاند، دكتور في الطب، أن هذه الظاهرة تقود على الأرجح 30-40% من جميع السرطانات. في سرطان القولون والمستقيم تحديدًا، يمثل CIMP مسارًا جزيئيًا متميزًا منفصلًا عن التسرطن التقليدي المدفوع بالطفرات.

اكتشاف جين MLH1 وعدم استقرار الأقمار الصناعية الدقيقة

جاءت طفرة عندما حقق فريق الدكتور بولاند في سبب ظهور عدم استقرار الأقمار الصناعية الدقيقة (MSI) في 15% من سرطانات القولون - وهي سمة مميزة لمتلازمة لينش - بينما كان 3% فقط يعانون من هذه الحالة الموروثة. اكتشفوا أن 12% من الحالات نتجت عن كتم مثيل جين إصلاح عدم التطابق MLH1. يخلق هذا التعديل اللاجيني عدم استقرار الأقمار الصناعية الدقيقة دون طفرات جينية كامنة، مما يوضح كيف يمكن للمثيل وحده أن يحاكي أنماط السرطان الوراثي.

جينات كابحة أخرى للورم يتم مثيلها

بالإضافة إلى MLH1، حدد بحث الدكتور سي. ريتشارد بولاند، دكتور في الطب، جينات كابحة إضافية للورم يتم كتمها بشكل متكرر بواسطة المثيل في سرطان القولون والمستقيم، بما في ذلك جين P16. وسعت هذه النتائج فهم كيفية تعاون التغيرات اللاجينية مع الطفرات الجينية لدفع تطور السرطان عبر مسارات متوازية متعددة.

التداعيات السريرية لتشخيص السرطان

اكتشاف CIMP وعدم استقرار الأقمار الصناعية الدقيقة المرتبط بالمثيل له تداعيات تشخيصية كبيرة. يؤكد الدكتور سي. بولاند، دكتور في الطب، أن الاختبارات اللاجينية يمكنها الآن التمييز بين متلازمة لينش الوراثية وعدم استقرار الأقمار الصناعية الدقيقة الناجم عن المثيل العشوائي في مرضى سرطان القولون والمستقيم. يوجه هذا التمييز الدقيق الفحص المناسب للمرضى وعائلاتهم مع فتح آفاق جديدة للعلاجات اللاجينية المستهدفة.

النص الكامل

الدكتور أنتون تيتوف، دكتور في الطب: تحظى الطفرات في الأورام بأكبر قدر من الاهتمام عندما نتحدث عن الطب الدقيق. لكن نوعًا آخر من التعديلات الجينية في الأورام يلعب دورًا بنفس الأهمية في بدء السرطان وتطوره. ما هو علم التخلق؟ كيف يزيد مثيل الحمض النووي في الأورام والمرضى من مخاطر السرطان؟

خبير رائد في وراثيات سرطان القولون والمستقيم يناقش سرطان القولون.

الدكتور سي. بولاند، دكتور في الطب: تعد وراثيات السرطان وجينومياته المحركات في ثورة تشخيص وعلاج السرطان - الطب الدقيق. يركز معظم الاهتمام على الطفرات في الجينات المسببة للورم. لكنني درست بشكل مكثف شكلاً رئيسيًا آخر من التغير الجيني في سرطان القولون والمستقيم يسمى علم التخلق.

تعمل الآليات اللاجينية كمفاتيح رئيسية للتشغيل والإيقاف للجينات المسببة للسرطان أو المقاومة له. كمثل، تكون الآليات اللاجينية مهمة جدًا لبدء سرطان القولون وتطوره.

الدكتور أنتون تيتوف، دكتور في الطب: ما هي العوامل اللاجينية الرئيسية في سرطان القولون والمستقيم؟ كيف تساعد المعلومات اللاجينية في الوقاية من سرطان القولون وتشخيصه وعلاجه؟

الدكتور سي. بولاند، دكتور في الطب: علم التخلق هو دراسة التغيرات في التعبير الجيني التي تحدث دون تغيير في تسلسل الحمض النووي. كانت أول ظاهرة لاجينية تم اكتشافها هي مثيل الحمض النووي.

هناك تسلسلات للحمض النووي تتكون من العديد من نيوكليوتيدات "C" و "G". تسمى هذه "مواقع CpG". يرمز "C" للسيتوزين، و "P" للرابطة الفوسفوديسترية، و "G" للجوانين. تم تحرير معظم مواقع CpG خارج الجينوم. تقع تلك المتبقية mainly في المناطق المحفزة للجينات.

المحفز هو جزء الجين الذي يبدأ تنشيط الجين. يمكن أن تحدث خطوة مثيل للسيتوزين، وهي منظمة بعناية شديدة. إذا قمت بمثيل العديد من السيتوزينات في مواقع CpG، فإنه يغير تكوين الحمض النووي. هذا يوقف محفز الجين.

أصبح مفتاح التشغيل والإيقاف هذا مقفلاً في وضع الإيقاف، مما يكتم ذلك الجين. يتم كتم بعض الجينات لأغراض فسيولوجية طبيعية - فأنت لا تحتاج معظم الجينات في معظم الخلايا.

أحيانًا يسبب الالتهاب المفرط مثيلاً مفرطًا للحمض النووي. largely، نحن لا نعرف الأسباب. لكن في حالات معينة، يصبح مثيل الحمض النووي مفرطًا ويبدأ في إيقاف تشغيل الجينات التي تحتاجها الخلية حقًا لتعمل بنجاح.

عندما يحدث ذلك، يمكنك إيقاف تشغيل الجينات الكابحة للورم، ويمكن أن يتطور السرطان عن طريق كتم بعض مجموعة من الجينات الكابحة للورم. نسمي هذا "نمط مثيل جزر CpG" أو "CIMP". من المحتمل أن يقود هذا المثيل غير الطبيعي للحمض النووي 30 إلى 40% من جميع السرطانات.

أصبحنا على دراية بأهمية CIMP عندما درسنا متلازمة لينش (سرطان القولون والمستقيم الموروث). وجدنا أن 15% من جميع سرطانات القولون كانت تعاني من عدم استقرار الأقمار الصناعية الدقيقة - بمعنى آخر، كانت لديها خصائص سرطان القولون والمستقيم لمتلازمة لينش.

لكننا علمنا أن 15% من جميع مرضى سرطان القولون لا يمكن أن يكونوا بسبب متلازمة لينش. وجدنا أنه من بين هذه الـ 15% من سرطانات القولون والمستقيم التي تعاني من عدم استقرار الأقمار الصناعية الدقيقة، كان حوالي 3% فقط يعانون من متلازمة لينش. وكان 12% آخرون يعانون من مثيل وكتم أحد جينات إصلاح عدم التطابق في الحمض النووي - specifically، جين MLH1.

لا يمتلك ورم سرطان القولون ذلك مثيلاً واسع النطاق ونمط سرطان القولون CIMP فحسب. بعد أن يحدث مثيل الجين هذا لعدة سنوات - نعتقد أنه عن طريق الصدفة العشوائية - يتم مثيل كلا أليلات جين MLH1 وكتمهما. الآن تحصل على عدم استقرار الأقمار الصناعية الدقيقة متراكبًا على مثيل الجين.

ربما كان اكتشاف دور جين MLH1 أول خطوة كبيرة إلى الأمام في فهم دور المثيل في سرطان القولون. ثم وجدنا جينات كابحة أخرى للورم، مثل جين P-16 وغيرها، التي كانت تُمَثَّل بشكل متكرر في السرطان.

كان ذلك جزءًا كبيرًا من أبحاث السرطان اللاجينية - للنظر في مثيل الجين.