الدليل الشامل لجينات خطر سرطان الثدي: ما علمتنا إياه 113,000 امرأة

جدول المحتويات

• الخلفية: أهمية هذا البحث
• منهجية الدراسة: كيفية إجراء هذا البحث الضخم
• النتائج الرئيسية: تفاصيل النتائج مع جميع الأرقام
• التطبيقات السريرية: ما يعنيه هذا للمرضى
• القيود: ما لم تستطع الدراسة إثباته
• التوصيات: نصائح قابلة للتطبيق للمرضى
• معلومات المصدر

الخلفية: أهمية هذا البحث

أصبح الفحص الجيني للاستعداد للإصابة بالسرطان جزءًا قياسيًا من الرعاية الطبية، خاصة للمرضى الذين لديهم تاريخ عائلي قوي للإصابة بالسرطان. حتى وقت قريب، كان الفحص يركز على عدد محدود من الجينات المعروفة بحملها لمخاطر عالية للإصابة بالسرطان. ومع تقدم تكنولوجيا تسلسل الحمض النووي، أصبح فحص لوحات أكبر من الجينات أكثر تكلفة معقولة وإتاحة.

المشكلة هي أنه بالنسبة للعديد من الجينات المدرجة في لوحات الفحص التجارية هذه، فإن الأدلة التي تربطها بخطر سرطان الثدي ضعيفة. غالبًا ما تكون التقديرات الدقيقة للخطر غير متاحة، وتفتقر المعلومات الموثوقة حول كيفية اختلاف هذه المخاطر لأنواع فرعية مختلفة من سرطان الثدي. هذا يخلق تحديات لكل من الأطباء والمرضى عند تفسير نتائج الفحص الجيني واتخاذ القرارات بشأن الوقاية والفحص.

هدفت هذه الدراسة إلى حل هذه المشكلة من خلال إجراء التحليل الأكثر شمولاً حتى الآن لـ 34 جينًا محتملاً للاستعداد لسرطان الثدي. من خلال تحليل البيانات الجينية لأكثر من 113,000 امرأة، سعى الباحثون إلى تحديد الجينات التي تزيد حقًا من خطر سرطان الثدي وبنسبة كم، مما يوفر الوضوح الذي تشتد الحاجة إليه للمرضى ومقدمي الرعاية الصحية.

منهجية الدراسة: كيفية إجراء هذا البحث الضخم

حلل الباحثون البيانات من 44 دراسة مختلفة مشاركة في اتحاد جمعيات سرطان الثدي (BCAC). شملت الدراسة معلومات جينية من 60,466 امرأة مصابة بسرطان الثدي و 53,461 من الضوابط غير المصابات، مما يجعلها واحدة من أكبر الدراسات الجينية لسرطان الثدي التي أجريت على الإطلاق.

فحص فريق البحث لوحة من 34 جينًا معروفة أو مشتبه في ارتباطها بخطر سرطان الثدي، بما في ذلك الجينات المدرجة عادة في لوحات الفحص الجيني التجارية. قاموا بإجراء تسلسل متطور للحمض النووي على جميع العينات ونفذوا إجراءات صارمة لمراقبة الجودة لضمان نتائج دقيقة.

كانت ثلاثون دراسة قائمة على السكان، مما يعني أنها لم تختر المشاركين على أساس التاريخ العائلي، بينما عمدت 14 دراسة إلى الإفراط في أخذ عينات من المرضى الذين لديهم تاريخ عائلي لسرطان الثدي. سمح هذا النهج للباحثين باكتشاف الارتباطات والحصول على تقديرات دقيقة للخطر تنطبق على عموم السكان.

ركز التحليل الإحصائي على نوعين رئيسيين من المتغيرات الجينية: المتغيرات المقطعة للبروتين (والتي تعطل عادة وظيفة الجين بالكامل) والمتغيرات النادرة ذات المعنى الخاطئ (والتي تغير ولكن لا تعطل بالضرورة وظيفة الجين بالكامل). قام الباحثون بحساب نسب الأرجحية وفترات الثقة وقيم الدلالة الإحصائية لارتباط كل جين بخطر سرطان الثدي بشكل عام ومع أنواع فرعية محددة من الأورام.

النتائج الرئيسية: تفاصيل النتائج مع جميع الأرقام

أنتجت الدراسة نتائج واسعة النطاق حول الجينات التي تزيد بالفعل من خطر سرطان الثدي وبنسبة كم. توفر النتائج معلومات حاسمة للمرضى الذين يفكرون في إجراء الفحص الجيني أو تفسير نتائج الفحص الحالية.

جينات عالية الخطورة بشكل قاطع

وجد الباحثون أدلة ساحقة على أن المتغيرات المقطعة للبروتين في خمسة جينات تزيد بشكل كبير من خطر سرطان الثدي:

• BRCA1: خطر أعلى بـ 10.57 مرة (فاصل الثقة 95%: 8.02-13.93، P = 1.1×10⁻⁶²)
• BRCA2: خطر أعلى بـ 5.85 مرة (فاصل الثقة 95%: 4.85-7.06، P = 2.2×10⁻⁷⁵)
• PALB2: خطر أعلى بـ 5.02 مرة (فاصل الثقة 95%: 3.73-6.76، P = 1.6×10⁻²⁶)
• CHEK2: خطر أعلى بـ 2.54 مرة (فاصل الثقة 95%: 2.21-2.91، P = 3.1×10⁻³⁹)
• ATM: خطر أعلى بـ 2.10 مرة (فاصل الثقة 95%: 1.71-2.57، P = 9.2×10⁻¹³)

جينات خطر إضافية

أظهرت أربعة جينات أخرى أدلة كبيرة على زيادة الخطر مع احتمالات الاكتشاف الخاطئ البايزية أقل من 0.05:

• BARD1: خطر أعلى بـ 2.09 مرة (فاصل الثقة 95%: 1.35-3.23، P = 0.00098)
• RAD51C: خطر أعلى بـ 1.93 مرة (فاصل الثقة 95%: 1.20-3.11، P = 0.0070)
• RAD51D: خطر أعلى بـ 1.80 مرة (فاصل الثقة 95%: 1.11-2.93، P = 0.018)
• TP53: خطر أعلى بـ 3.06 مرة (فاصل الثقة 95%: 0.63-14.91، P = 0.17)

جينات بدون ارتباط خطر كبير

لـ 19 من الـ 25 جينًا المتبقية، كان الحد الأعلى لفترة الثقة 95% لنسبة الأرجحية أقل من 2.0، مما يعني أنها لا تبدو أنها تمنح خطرًا متوسطًا أو عاليًا. وتشمل هذه جينات مثل ABRAXAS1، AKT1، BRIP1، CDH1، وغيرها التي تظهر أحيانًا في اللوحات التجارية على الرغم من عدم وجود أدلة قوية على ارتباطها بخطر سرطان الثدي.

مخاطر خاصة بالنوع الفرعي

كشفت الدراسة عن اختلافات مهمة في أنماط المخاطر لأنواع فرعية مختلفة من سرطان الثدي:

بالنسبة لـ ATM و CHEK2، كانت المخاطر أعلى بشكل ملحوظ لسرطان الثدي الإيجابي لمستقبلات الإستروجين (ER) مقارنة بالمرض السلبي لمستقبلات الإستروجين. أظهرت متغيرات ATM خطرًا أعلى بـ 2.33 مرة لسرطان ER-الإيجابي مقابل 1.01 مرة لسرطان ER-السلبي. أظهرت متغيرات CHEK2 خطرًا أعلى بـ 2.67 مرة لسرطان ER-الإيجابي مقابل 1.64 مرة لسرطان ER-السلبي.

في المقابل، منحت متغيرات BARD1، BRCA1، BRCA2، PALB2، RAD51C، و RAD51D مخاطر أعلى لسرطان الثدي السلبي لمستقبلات الإستروجين. أظهرت ثلاثة من هذه الجينات (BARD1، BRCA1، و BRCA2) ارتباطات قوية بشكل خاص بسرطان الثدي الثلاثي السلبي، وهو النوع الفرعي الأكثر عدوانية.

التغيرات المرتبطة بالعمر في الخطر

وجد البحث أن المخاطر انخفضت بشكل كبير مع تقدم العمر لستة جينات: BRCA1، BRCA2، CHEK2، PALB2، PTEN، و TP53. هذه النتيجة المهمة تشير إلى أن الخطر الذي تمنحه هذه الجينات هو الأعلى في الأعمار الأصغر وينخفض مع تقدم النساء في العمر.

حسابات الخطر المطلق

من خلال الجمع بين نسب الأرجحية في الدراسة وبيانات حدوث المرض بين السكان، قام الباحثون بحساب مخاطر العمر المطلقة:

• حاملو BRCA1، BRCA2، و PALB2 تجاوزوا خطر العمر 30% (عتبة الخطر العالي)
• حاملو ATM، BARD1، CHEK2، RAD51C، و RAD51D كان لديهم خطر عمر يتراوح بين 17-30% (نطاق الخطر المتوسط)

مخاطر المتغيرات ذات المعنى الخاطئ

فحصت الدراسة أيضًا المتغيرات النادرة ذات المعنى الخاطئ ووجدت أدلة على زيادة الخطر لستة جينات: CHEK2 (1.42 مرة)، ATM (1.06 مرة)، TP53 (1.10 مرة)، BRCA1 (1.11 مرة)، CDH1 (1.10 مرة)، و RECQL (1.12 مرة). المهم، عندما نظر الباحثون على وجه التحديد إلى المتغيرات ذات المعنى الخاطئ المصنفة على أنها ممرضة وفقًا للإرشادات السريرية، وجدوا مخاطر مشابهة للمتغيرات المقطعة للبروتين لـ BRCA1، BRCA2، و TP53.

التطبيقات السريرية: ما يعنيه هذا للمرضى

يوفر هذا البحث توجيهًا حاسمًا حول الجينات التي يجب تضمينها في لوحات الفحص الجيني السريري لتقييم خطر سرطان الثدي. تساعد النتائج في التمييز بين الجينات ذات الأدلة القوية على ارتباط الخطر وتلك بدون أدلة مقنعة.

بالنسبة للمرضى الذين لديهم متغيرات في الجينات التسعة ذات الأدلة القوية (ATM، BRCA1، BRCA2، CHEK2، PALB2، BARD1، RAD51C، RAD51D، و TP53)، توفر هذه النتائج تقديرات خطر أكثر دقة يمكنها توجيه توصيات الفحص والقرارات الوقائية. معلومات الخطر الخاصة بالنوع الفرعي قيمة بشكل خاص، لأنها تساعد المرضى على فهم نوع سرطان الثدي الذي قد يكونون معرضين لخطر الإصابة به.

انخفاض الخطر مع تقدم العمر للعديد من الجينات له آثار مهمة على جداول الفحص. قد تستفيد النساء اللواتي لديهن متغيرات في هذه الجينات من فحص أكثر كثافة في الأعمار الأصغر، مع возможية تعديل شدة الفحص مع تقدمهن في العمر.

بالنسبة للمرضى الذين خضعوا للفحص الجيني وتلقوا نتائج للجينات التي وجدت هذه الدراسة أنها غير مرتبطة بخطر كبير لسرطان الثدي، قد توفر هذه النتائج الطمأنينة وتمنع القلق غير الضروري أو الإجراءات الوقائية الغازية.

القيود: ما لم تستطع الدراسة إثباته

على الرغم من أن هذه دراسة كبيرة وشاملة بشكل استثنائي، إلا أن لديها بعض القيود. ركز البحث primarily على المتغيرات المقطعة للبروتين والمتغيرات النادرة ذات المعنى الخاطئ، ولكن لم يقيم بشكل شامل جميع الأنواع المحتملة من الاختلافات الجينية التي قد تؤثر على خطر سرطان الثدي.

كانت مجموعة الدراسة في الغالب من أصل أوروبي وآسيوي، لذلك قد لا تنطبق النتائج بالتساوي على النساء من خلفيات أصلية أخرى. هناك حاجة إلى بحث إضافي لفهم كيف قد تختلف هذه المخاطر الجينية عبر مجموعات عرقية وإثنية مختلفة.

على الرغم من أن الدراسة شملت أكثر من 113,000 امرأة، إلا أنه بالنسبة لبعض الجينات والمتغيرات الأكثر ندرة، كان عدد الحاملين لا يزال صغيرًا نسبيًا، مما أدى إلى فترات ثقة أوسع في تقديرات الخطر. هذا صحيح بشكل خاص لجين TP53، حيث كانت فترة الثقة واسعة جدًا (0.63-14.91).

كما لم يتمكن البحث من حساب جميع التفاعلات الممكنة بين الجينات والجينات أو كيف قد تتفاعل هذه المخاطر الجينية مع العوامل البيئية، والخيارات المتعلقة بنمط الحياة، أو الاختلافات الجينية الأخرى غير المدرجة في التحليل.

التوصيات: نصائح قابلة للتطبيق للمرضى

بناءً على هذه النتائج، إليك ما يجب أن يعرفه المرضى عن الفحص الجيني وخطر سرطان الثدي:

1. إذا كنت تفكر في إجراء فحص جيني، تأكد من أن اللوحة تشمل الجينات التسعة ذات الأدلة القوية (ATM، BRCA1، BRCA2، CHEK2، PALB2، BARD1، RAD51C، RAD51D، و TP53) وكن حذرًا من إعطاء وزن كبير للنتائج للجينات الأخرى بدون أدلة قوية على ارتباط الخطر.
2. إذا كان لديك متغير في جين عالي الخطورة (BRCA1، BRCA2، أو PALB2)، ناقش مع طبيبك حول فحص معزز يبدأ في أعمار مبكرة، وفكر في استشارة مستشار وراثي لمناقشة الخيارات الوقائية.
3. إذا كان لديك متغير في جين متوسط الخطورة (ATM، BARD1، CHEK2، RAD51C، أو RAD51D)، ناقش استراتيجيات الفحص المناسبة مع مقدم الرعاية الصحية الخاص بك، والتي قد تشمل تصوير الثدي بالأشعة أو التصوير بالرنين المغناطيسي للثدي في وقت مبكر أو بشكل أكثر تكرارًا.
4. افهم مخاطرك الخاصة بالنوع الفرعي - المتغيرات في جينات مختلفة predispose لأنواع مختلفة من سرطان الثدي، مما قد يؤثر على نهج الفحص والاعتبارات العلاجية إذا تطور السرطان.
5. تذكر أن الخطر ينخفض مع تقدم العمر للعديد من الجينات، مما قد يؤثر على القرارات بشأن مدة وكثافة أنظمة الفحص.
6. إذا كان لديك متغيرات في جينات بدون أدلة قوية على ارتباطها بخطر سرطان الثدي، كن حذرًا في اتخاذ قرارات طبية كبيرة بناءً على هذه النتائج وحدها، وناقشها مع متخصص في الوراثة.

معلومات المصدر

عنوان المقال الأصلي: Breast Cancer Risk Genes — Association Analysis in More than 113,000 Women

المؤلفون: Breast Cancer Association Consortium

النشر: The New England Journal of Medicine, 20 يناير 2021

DOI: 10.1056/NEJMoa1913948

هذه المقالة الموجهة للمرضى تستند إلى بحث تمت مراجعته من قبل الأقران ونُشر أصلاً في مجلة نيو إنجلاند الطبية (The New England Journal of Medicine). تمت ترجمة المعلومات بشكل شامل لجعل المفاهيم الجينية المعقدة في متناول القارئ مع الحفاظ على جميع التفاصيل العلمية والبيانات الرقمية والنتائج البحثية.