تستعرض هذه المراجعة الشاملة إمكانية أدوية الستاتينات المخفضة للكوليسترول في لعب دور في علاج سرطان الثدي. بناءً على أبحاث معملية وإكلينيكية موسعة، يبدو أن الستاتينات تقلل من نمو خلايا سرطان الثدي وقد تخفض بشكل كبير من خطر تكرار الإصابة بالسرطان، خاصة في سرطانات الثدي الإيجابية لمستقبلات الإستروجين. يُعتقد أن التأثيرات المفيدة تعمل عبر مسارات بيولوجية متعددة تتجاوز مجرد خفض الكوليسترول، بما في ذلك تعطيل أيض الخلايا السرطانية ومقاومة مقاومة العلاج الهرموني. حاليًا، هناك 30 تجربة إكلينيكية تجري بنشاط للتحقيق في الستاتينات خصيصًا لعلاج سرطان الثدي، مما يمثل مجالًا واعدًا جديدًا في أبحاث الأورام.

هل يمكن أن تصبح أدوية الكوليسترول علاجات لسرطان الثدي؟ استكشاف العلم وراء الستاتينات

جدول المحتويات

• مقدمة: مشهد سرطان الثدي
• كيف قد تعمل الستاتينات ضد السرطان
• الستاتينات والوقاية من سرطان الثدي
• الستاتينات وخطر تكرار الإصابة بسرطان الثدي
• تفاعلات الستاتينات والعلاج الهرموني
• تحديد المرضى الذين قد يستفيدون أكثر
• البحث الإكلينيكي الحالي والمستقبلي
• النقاط الرئيسية والتوجهات المستقبلية
• معلومات المصدر

مقدمة: مشهد سرطان الثدي

لا يزال سرطان الثدي أكثر أنواع السرطان شيوعًا الذي يصيب النساء في جميع أنحاء العالم، حيث يمثل أكثر من 25٪ من جميع حالات السرطان الجديدة التي يتم تشخيصها لدى النساء. العبء العالمي كبير، حيث تتفاوت معدلات الإصابة بشكل كبير من 19.3 حالة لكل 100,000 امرأة في شرق أفريقيا إلى 89.7 حالة لكل 100,000 امرأة في غرب أوروبا. بشكل مأساوي، يحتل سرطان الثدي المرتبة الخامسة كسبب رئيسي للوفاة بالسرطان بشكل عام والمرتبة الثانية كسبب رئيسي للوفاة بالسرطان لدى النساء على وجه التحديد.

بالتوازي مع ارتفاع معدلات سرطان الثدي، ازداد انتشار زيادة الوزن والسمنة بسرعة في جميع أنحاء العالم. هذا الارتباط مهم لأن الوزن الزائد يرتبط بمتلازمة التمثيل الغذائي ويزيد من خطر العديد من الأمراض، بما في ذلك سرطان الثدي. لا يؤثر الوزن الزائد أو السمنة على حدوث سرطان الثدي فحسب، بل يزيد أيضًا من سوء التشخيص بعد التشخيص. يرافق زيادة الوزن/السمنة غالبًا فرط كوليسترول الدم (ارتفاع الكوليسترول)، مما يخلق ارتباطًا مهمًا بين أيض الكوليسترول وتطور سرطان الثدي يستكشفه الباحثون بنشاط.

كيف قد تعمل الستاتينات ضد السرطان

تعمل الستاتينات عن طريق تثبيط إنزيم حاسم يسمى HMG-CoA reductase (HMGCR اختصارًا)، والذي يعتبر الخطوة المحددة للمعدل في مسار الميفالونات. لا ينتج هذا المسار البيوكيميائي الكوليسترول فقط — بل يخلق أيضًا هرمونات قائمة على الستيرويد وإيزوبرينويدات غير ستيرولية ضرورية لوظيفة الخلية. عندما تعطل الستاتينات هذا المسار، فإنها تخلق سلسلة من التأثيرات التي قد تفسر خصائصها المحتملة المضادة للسرطان.

لخلايا السرطان احتياجات عالية بشكل خاص للكوليسترول لأنها تحتاج إلى إنتاج أغشية بسرعة للخلايا الجديدة. بينما تنظم الخلايا الطبيعية إنتاج الكوليسترول بشكل صارم، غالبًا ما تفقد الخلايا السرطانية هذا التنظيم. أظهر البحث أن HMGCR يعمل نوعًا ما مثل "جين مسرطن أيضي"، مما يعني أن اختلال تنظيمها يمكن أن يعزز تحول السرطان. غالبًا ما تظهر الأورام نشاط HMGCR أعلى مقارنة بالأنسجة الطبيعية وتصبح مقاومة لآليات التغذية الراجعة المعتادة التي تتحكم في إنتاج الكوليسترول.

يبدو مسار الميفالونات مهمًا بشكل خاص في الأورام ذات الطفرات في جين p53، الذي يطلق عليه غالبًا "حارس الجينوم" بسبب أنشطته المثبطة للورم. في النماذج المعملية، أظهرت خلايا سرطان الثدي ذات طفرات p53 أنماط نمو مضطربة وغازية يمكن عكسها بإضافة سيمفاستاتين (نوع من الستاتينات). قلل العلاج بالستاتينات من نمو الورم، وحفز موت الخلايا المبرمج، واستعاد البنية الخلوية الأكثر طبيعية — تأثيرات تم إبطالها عندما أضاف الباحثون منتجات مسار الميفالونات مرة أخرى.

بeyond إنتاج الكوليسترول، تعطل الستاتينات تكوين إيزوبرينويدين حرجين: جيرانيجيرانيل بيروفوسفات (GGPP اختصارًا) وفارنيسيل بيروفوسفات (FPP اختصارًا). هذه المركبات ضرورية للوظيفة السليمة للعديد من البروتينات، بما في ذلك البروتينات المسببة للسرطان مثل Ras وRac وRho. من خلال تعطيل هذه المسارات، قد تضعف الستاتينات تكاثر السرطان وانتشاره وتكون الأوعية الدموية الجديدة (تكوين أوعية دموية جديدة تغذي الأورام).

الستاتينات والوقاية من سرطان الثدي

بحث العلماء على نطاق واسع ما إذا كانت الستاتينات قد تقلل من خطر سرطان الثدي. يبدو الارتباط البيولوجي معقولاً نظرًا للعلاقة الموثقة بين السمنة (التي غالبًا ما ترافقها ارتفاع الكوليسترول) وزيادة خطر سرطان الثدي. ومع ذلك، أنتجت الأدلة الوبائية نتائج متباينة.

لم تجد دراسة Nurse's Health Study الكبيرة والمستقبلية أي ارتباط بين استخدام الستاتينات وخطر الإصابة بسرطان الثدي الغازي، بغض النظر عن نوع الستاتين المحدد أو النوع النسيجي للسرطان. وبالمثل، لم تجد تحليل تلوي بارز أي تأثير وقائي. هذا لا يعني بالضرورة أن الستاتينات ليس لديها إمكانية وقائية — من الممكن أنها قد تمنع أنواعًا فرعية محددة من سرطان الثدي تعتمد بشكل خاص على أيض الكوليسترول، لكن الدراسات الحالية لم تصمم لاكتشاف مثل هذه التأثيرات الخاصة بالنوع الفرعي.

يجب أن يستكشف البحث المستقبلي تأثيرات الستاتينات في تجارب الوقاية الأولية بين النساء المعرضات لخطر عالي ويبحث في كيف قد تؤثر الستاتينات على خلايا الظهارة الثديية الطبيعية والخلايا السدوية، وهو ما سيكون حاسمًا لفهم أي دور محتمل في الوقاية من سرطان الثدي.

الستاتينات وخطر تكرار الإصابة بسرطان الثدي

تأتي الأدلة الأكثر إقناعًا للستاتينات في سرطان الثدي من دراسات خطر التكرار بين الناجيات. مع وجود أكثر من 2.7 مليون ناجية من سرطان الثدي في الولايات المتحدة وحدها، يعد إيجاد علاجات وقائية رخيصة وجيدة التحمل أولوية صحية عامة كبيرة.

اقترحت دراسات رصدية متعددة أن استخدام الستاتينات بعد التشخيص يرتبط بانخفاض خطر التكرار:

• Kwan et al. (2008): انخفاض بنسبة 33٪ في التكرار (نسبة الخطر = 0.67، فاصل الثقة 95٪: 0.39-1.13)
• Ahern et al. (2011): انخفاض بنسبة 27٪ في التكرار بين 18,769 ناجية دنماركية (نسبة الخطر = 0.73، فاصل الثقة 95٪: 0.60-0.89)
• Chae et al. (2011): انخفاض بنسبة 60٪ في التكرار (نسبة الخطر = 0.40، فاصل الثقة 95٪: 0.24-0.67)
• Murtola et al. (2014): انخفاض بنسبة 46٪ في التكرار (نسبة الخطر = 0.54، فاصل الثقة 95٪: 0.44-0.67)
• Smith et al. (2017): انخفاض بنسبة 19٪ في التكرار (نسبة الخطر = 0.81، فاصل الثقة 95٪: 0.68-0.96)

عند دمجها من خلال التحليل التلوي، تظهر هذه الدراسات أن استخدام الستاتينات يرتبط بانخفاض يقارب 36٪ في خطر تكرار سرطان الثدي (نسبة الخطر النسبي الموجز 0.64، فاصل الثقة 95٪: 0.53-0.79). أظهرت تحليلات تلوية إضافية أن استخدام الستاتينات يرتبط بانخفاض الوفيات الناجمة عن سرطان الثدي على وجه التحديد (خاصة مع الستاتينات المحبة للدهون) وانخفاض الوفيات من جميع الأسباب (مع كل من الستاتينات المحبة للدهون والمحبة للماء).

تفاعلات الستاتينات والعلاج الهرموني

هذا التفاعل مهم بشكل خاص لسرطان الثدي الإيجابي لمستقبلات الإستروجين، الذي يمثل غالبية الحالات. تسبب مثبطات الأروماتاز (AIs اختصارًا)، وهو علاج شائع للنساء بعد سن اليأس المصابات بسرطان الثدي الحساس للهرمونات، غالبًا فرط كوليسترول الدم كأثر جانبي. هذا إشكالي لأن الكوليسترول يمكن تحويله إلى 27-هيدروكسي كوليسترول (27HC اختصارًا)، الذي يعمل مثل الإستروجين وقد يعاكس التأثيرات المقصودة لمثبطات الأروماتاز.

أظهر البحث أن علاج الستاتينات يقلل من كل من كوليسترول LDL ومستويات 27HC. داخل دراسة Breast International Group (BIG اختصارًا) 1-98 الكبيرة، وجد الباحثون أن بدء دواء خفض الكوليسترول أثناء العلاج الهرموني المساعد حسّن العديد من النتائج المهمة:

• تحسن بنسبة 19٪ في البقاء على قيد الحياة خاليًا من المرض (نسبة الخطر = 0.79، فاصل الثقة 95٪: 0.66-0.95)
• تحسن بنسبة 24٪ في الفترة الخالية من سرطان الثدي (نسبة الخطر = 0.76، فاصل الثقة 95٪: 0.60-0.97)
• تحسن بنسبة 26٪ في الفترة الخالية من التكرار البعيد (نسبة الخطر = 0.74، فاصل الثقة 95٪: 0.56-0.97)

كانت هذه التأثيرات المفيدة واضحة لكل من مثبطات الأروماتاز والتاموكسيفين، مما يشير إلى أن إدارة الكوليسترول أثناء العلاج الهرموني توفر فوائد إكلينيكية مهمة بغض النظر عن نهج العلاج الهرموني المحدد.

تحديد المرضى الذين قد يستفيدون أكثر

قد لا يستفيد جميع مرضى سرطان الثدي بالتساوي من علاج الستاتينات. يعمل الباحثون بنشاط لتحديد المؤشرات الحيوية التي يمكنها التنبؤ بالأورام التي ستستجيب بشكل أفضل للعلاج بالستاتينات. يبدو أن المؤشر الحيوي الأكثر promise هو HMGCR، الهدف المباشر للستاتينات.

في تجربة إكلينيكية من المرحلة الثانية، أظهر العلاج قبل الجراحة بجرعة عالية من أتورفاستاتين (80 مجم يوميًا) لمدة أسبوعين نشاطًا بيولوجيًا قابلًا للقياس عن طريق تقليل تكاثر الورم على وجه التحديد في الأورام الأولية المعبرة عن HMGCR. هذا يشير إلى أن قياس مستويات HMGCR قد يساعد في تحديد المرضى الأكثر احتمالًا للاستفادة من علاج الستاتينات.

تشمل المؤشرات الحيوية التنبؤية المحتملة الأخرى:

• حالة طفرة p53
• التعبير عن جينات مسار الميفالونات
• منظمات النسخ YAP/TAZ
• التعبير عن CYP27A1 (الإنزيم الذي ينتج 27HC)

أظهر البحث أن النساء الأكبر سنًا مع تعبير عالي لـ CYP27A1 في الورم (ومن المفترض مستويات عالية من 27HC) لديهن تشخيص أسوأ، مما يشير إلى أن هذا قد يكون علامة مهمة أخرى لتحديد المرضى الذين يمكنهم الاستفادة من استراتيجيات خفض الكوليسترول.

البحث الإكلينيكي الحالي والمستقبلي

نمت الأدلة الداعمة للستاتينات في علاج سرطان الثدي بشكل كافٍ لدرجة أن العديد من التجارب الإكلينيكية جارية الآن. اعتبارًا من نشر هذه المراجعة، كانت 30 تجربة للستاتينات/سرطان الثدي مدرجة على clinicaltrials.gov، سجل التجارب الإكلينيكية العالمي.

في أكتوبر 2016، أطلقت أول تجربة تفحص على وجه التحديد الستاتينات في سرطان الثدي المنتشر (معرف ClinicalTrials.gov: NCT02958852). هذه التجربة مهمة بشكل خاص لأنها مصممة لاختبار ما إذا كان تعبير HMGCR يمكنه تحديد الأورام التي ستستجيب للعلاج بالستاتينات — خطوة حاسمة نحو نهج الطب الشخصي.

يستكشف بحث إضافي ملفات النسخ المرتبطة بحساسية سرطان الثدي للعلاج بالستاتينات، مما قد يساعد في اكتشاف توقيعات جينية تنبؤية للاستجابة للعلاج. الهدف النهائي هو تطوير لوحات مؤشرات حيوية شاملة يمكنها توجيه قرارات العلاج وضمان توجيه علاج الستاتينات نحو المرضى الأكثر احتمالًا للاستفادة.

النقاط الرئيسية والتوجهات المستقبلية

تشير الأدلة المتراكمة من الدراسات المعملية والبحث الوبائي والتجارب الإكلينيكية إلى أن الستاتينات قد يكون لها دور مهم تلعبه في علاج سرطان الثدي beyond تأثيراتها التقليدية المخفضة للكوليسترول. الآليات متعددة الأوجه، تشمل تعطيل أيض الكوليسترول، والتدخل في برينلة البروتين، وتقليل مستقلبات الكوليسترول الشبيهة بالإستروجين، وإمكانية عكس مقاومة العلاج الهرموني.

أكثر الأدلة اتساقًا تدعم إمكانية أدوية الستاتين في تقليل خطر تكرار سرطان الثدي في مراحله المبكرة، حيث أظهرت الدراسات الرصدية انخفاضًا يقارب 36% في خطر التكرار بين مستخدمي الستاتين. يبدو التفاعل مع العلاج الهرموني واعدًا بشكل خاص، إذ أن علاج ارتفاع الكوليسترول أثناء العلاج الهرموني يحسن النتائج السريرية تحسنًا كبيرًا.

تشمل الخطوات التالية الحاسمة إجراء تجارب معشاة ذات شواهد مصممة خصيصًا لاختبار أدوية الستاتين في سياق علاج سرطان الثدي المساعد، مع الاهتمام الدقيق بإدراج المؤشرات الحيوية التنبؤية في تصميم التجربة. سيساعد البحث المستمر في مجال الطب الانتقالي والهادف إلى اكتشاف المؤشرات الحيوية في تحديد مرضى سرطان الثدي الأكثر استفادة من علاج الستاتين، مما يقربنا من نهج علاجي أكثر تخصيصًا.

بالنسبة للمرضى، يسلط هذا البحث الضوء على أهمية مناقشة علاج ارتفاع الكوليسترول مع فريق الأورام المعالج، خاصة إذا كانوا يتلقون علاجًا هرمونيًا. بينما لا تزال أدوية الستاتين غير معتمدة كعلاج مساعد قياسي لسرطان الثدي، فإن الأدلة المتزايدة تشير إلى أنها قد تصبح جزءًا مهمًا من الرعاية الشاملة لسرطان الثدي في المستقبل.

معلومات المصدر

عنوان المقال الأصلي: Statins: a role in breast cancer therapy? (مراجعة)
المؤلفون: S. Borgquist, O. Bjarnadottir, S. Kimbung & T. P. Ahern
النشر: Journal of Internal Medicine, 2018;284:346–357
DOI: 10.1111/joim.12806

هذه المقالة الملائمة للمرضى تستند إلى بحث خضع لمراجعة الأقران من المنشور الأصلي. وهي تحافظ على جميع النتائج المهمة، ونقاط البيانات، والاستنتاجات مع جعل المعلومات في متناول المرضى المتعلمين ومقدمي الرعاية.