العوامل الوراثية في قابلية الإصابة بمتلازمة عاصفة السيتوكين وفي الفيزيولوجيا المرضية

انتقل إلى القسم

• نموذج العتبة الوراثية للقابلية للإصابة
• خلل الوظيفة السامة للخلايا في مسار البيرفورين
• التفاعل المناعي المطول وإنتاج السيتوكينات
• الأشكال الثانوية لعاصفة السيتوكين
• المسارات المتعددة وتداخل عوز المناعة
• المحفزات السريرية وتجاوز العتبة
• النص الكامل

نموذج العتبة الوراثية للقابلية للإصابة

يشرح الدكتور راندي كرون، الطبيب المتخصص، الوراثيات المعقدة لمتلازمة عاصفة السيتوكين باستخدام نموذج العتبة. يساعد هذا النموذج في تفسير ظهور الأشكال الثانوية لعاصفة السيتوكين في مرحلة الطفولة المتأخرة أو البلوغ. يوضح الدكتور كرون أن الأفراد يحملون عيوبًا وراثية جزئية طوال الوقت، لكنها ليست شديدة بما يكفي للتسبب في المرض بمفردها. يمكن لمجموعة من هذه العوامل الوراثية ومحفز التهابي كبير أن يدفعا الجهاز المناعي إلى تجاوز عتبة تحمل حرجة.

خلل الوظيفة السامة للخلايا في مسار البيرفورين

الجينات الأكثر دراسة المرتبطة بقابلية الإصابة بعاصفة السيتوكين تشارك في مسار البيرفورين. يصف الدكتور راندي كرون هذا المسار بأنه حاسم للخلايا القاتلة الطبيعية (Natural Killer cells - NK cells) والخلايا التائية السامة CD8+ لقتل الخلايا المصابة المستهدفة. تشمل الجينات الرئيسية في هذا المسار البيرفورين نفسه، الذي يحدث ثقبًا في الخلية المستهدفة، وجينات أخرى مثل Rab27a وMunc13-4 وSTX11 التي تشارك في نقل وتثبيت آلية القتل. تسبب الطفرات المتماثلة الزيجوت في هذه الجينات حالة نادرة وشديدة تعرف باللمفومة البلعمية العائلية (familial hemophagocytic lymphohistiocytosis - HLH)، والتي يبلغ معدل حدوثها حوالي 1 من كل 50,000 مولود حي.

التفاعل المناعي المطول وإنتاج السيتوكينات

يركز بحث الدكتور كرون على كيفية إمكانية الطفرات غير المتماثلة الزيجوت تعطيل وظيفة الخلايا المناعية جزئيًا. تظهر الدراسات المعملية أن الخلايا المناعية ذات هذه الطفرات لا تستطيع قتل الخلايا المصابة المستهدفة بنفس السرعة أو الكفاءة. يشرح الدكتور راندي كرون أن هذا يؤدي إلى تفاعل مطول بين الخلية القاتلة وهدفها. بدلاً من القتل السريع والانتقال، تبقى الخلايا متفاعلة لمدة تصل إلى خمسة أضعاف المدة الطبيعية. يؤدي هذا التفاعل المطول إلى تنشيط مفرط وإفراط في إنتاج السيتوكينات المحفزة للالتهاب، وأبرزها إنترفيرون غاما.

الأشكال الثانوية لعاصفة السيتوكين

هذه العيوب الوراثية الجزئية تساهم بشكل كبير في الأشكال الثانوية لمتلازمة عاصفة السيتوكين. يؤكد الدكتور راندي كرون أن المستويات العالية من السيتوكينات المحفزة للالتهاب، رغم ضرورتها لمكافحة العدوى، تصبح مرضية عندما تتجاوز عتبة معينة. هذا الفائض من السيتوكينات هو محرك مباشر لفشل الأعضاء المتعدد المميز لعاصفة السيتوكين الكاملة. تسلط المقابلة مع الدكتور أنطون تيتوف الضوء على كيفية انتقال هذه الآلية من المتلازمات الوراثية النادرة إلى الحالات المكتسبة الأكثر شيوعًا.

المسارات المتعددة وتداخل عوز المناعة

لا تقتصر القابلية الوراثية لعاصفة السيتوكين على مسار البيرفورين. يلاحظ الدكتور راندي كرون وجود مئات اضطرابات عوز المناعة الأولية التي يمكن أن تعيق التخلص من الفيروسات عبر آليات أخرى. يمكن أن تؤثر الاضطرابات الاستقلابية أيضًا على وظيفة الجهاز المناعي وتساهم في حالة فرط الالتهاب. يشير الدكتور كرون إلى وصف زميله الدكتور سكوت كانا لهذه المسارات المختلفة بأنها "طرق سريعة إلى الجحيم"، مما يؤكد على النتيجة المميتة المتكررة لمتلازمة عاصفة السيتوكين وتعدد المسارات الوراثية المحتملة المؤدية إليها.

المحفزات السريرية وتجاوز العتبة

غالبًا ما تتطلب الخطوة الأخيرة نحو عاصفة السيتوكين محفزًا سريريًا لدى فرد لديه قابلية وراثية. يشرح الدكتور راندي كرون أن معظم الناس يتحملون نسخة واحدة من جين متحور طوال الحياة. ومع ذلك، يمكن لإصابة كبيرة مثل فيروس SARS-CoV-2، أو سلالة إنفلونزا خبيثة، أو حمى الضنك أن توفر المحفز اللازم. يزداد هذا الخطر إذا كان الفرد يعاني أيضًا من حالة التهابية كامنة بسبب حالات مثل الذئبة الحمامية الجهازية، أو مرض ستيل، أو ابيضاض الدم النشط. يمكن لمزيج من الاستعداد الوراثي، والالتهاب المزمن، والمحفز الحاد أن يطغى على قدرة الجهاز المناعي التنظيمية.

النص الكامل

الدكتور أنطون تيتوف، الطبيب المتخصص: لقد نشرت أيضًا بعض الأعمال حول الوراثيات في متلازمة تنشيط البلاعم، ومتلازمة عاصفة السيتوكين. فمثلاً، بعض الجينات المشاركة في ضعف السيطرة على الفيروسات، ونشاط inflammasome غير المنظم، وعيوب مناعية أخرى. هل يمكنك التعليق على الوراثيات في قابلية الإصابة بمتلازمة السيتوكين؟ لقد ذكرت بعض ذلك بالفعل في سياق الأسئلة السابقة.

إنه أمر مذهل بالنسبة لي، ولا يزال مثيرًا للجدل. هناك بعض الأشخاص الذين يعتقدون - أنا وآخرون يروجون لهذا المفهوم - وآخرون ليسوا مقتنعين كثيرًا. وذلك لأنه ليس بالضرورة الأمر السهل المتمثل في وجود جينين متحورين يمنحانك المرض. قد يتطلب الأمر أن يكون كلا الجينين متحورين.

الآن، لم يكن الأمر سهلاً قبل تحديد تلك الجينات. ولكن بمجرد تحديد تلك الأمراض والعثور على تلك الطفرات، يصبح الأمر واضحًا إلى حد كبير. هذه الحالات أكثر تعقيدًا بكثير.

الدكتور راندي كرون، الطبيب المتخصص: كبشر، لسنا كاملين؛ لا أحد لديه الجينوم المثالي. ولذلك نستخدم ما يسمى بنموذج العتبة لشرح بعض هذه الأشكال الثانوية لعواصف السيتوكين التي تظهر بعد مرحلة الرضاعة، على سبيل المثال، أو في مرحلة الطفولة المتأخرة أو البلوغ.

من الواضح، إذا كانت هذه الطفرات تساهم، فقد كانت لديك طوال الوقت. إنها ببساطة ليست شديدة كطفرة واحدة. ولكن إذا كانت هناك عتبة يتجاوزها جهازك المناعي ولا يستطيع بعدها تحمل درجة الالتهاب التي أحدثها أي محفز كان - سواء كان فيروسًا، أو مجرد نشاط لمرض الذئبة لديك، أو مرض ستيل، على سبيل المثال، أو نشاط ابيضاض الدم لديك - فإن الجمع بين ذلك ووجود عيب جزئي في استجابتك المناعية، ثم ربما محفز إضافي على ذلك، أو ربما لا، ولكن ربما يساعد فيروس في دفعك إلى تجاوز العتبة إلى الحد الذي لم يعد فيه جهازك المناعي قادرًا على تحمل مقدار الالتهاب الموجود، وتصبح عاصفة السيتوكين أكثر وضوحًا.

وبالتالي، فإن الجينات التي نعرفها بشكل أفضل للبحث عنها، والتي تمت دراستها بشكل أفضل، ونعرف الفيزيولوجيا المرضية عنها أكثر، هي مرة أخرى تلك التي تؤدي إلى هذه اللمفومة البلعمية العائلية النادرة (familial HLH أو hemophagocytic lymphohistiocytosis). وهناك، هناك مجموعة من الجينات لأنها مسار.

لذلك، داخل نوعين من خلايا الدم البيضاء لديك - أحدهما يسمى الخلايا القاتلة الطبيعية والآخر يسمى الخلايا التائية السامة أو القاتلة CD8+ (وهو علامة على هذه الخلايا التائية) - يشارك هذان النوعان من الخلايا هذا المسار المشترك الذي من خلاله يتعرفان، على سبيل المثال، على خلية مصابة. نسميها خلية مقدمة للمستضد لأن تلك الخلية المصابة ستأخذ قطعة من الفيروس تقطعها وتضعها على سطح الخلية حتى يمكن التعرف عليها من قبل الخلايا التائية السامة CD8+، على سبيل المثال.

ثم تقتل تلك الخلايا أو تحللها عبر هذا المسار المحيطي. وبالتالي، فإن البيرفورين هو أحد الجينات في ذلك المسار. إنه في الواقع يحدث ثقبًا في الخلية المستهدفة حتى يتمكن من توصيل رسالة قتل عبر هذه البروتينات تسمى الغرانزيمات.

الدكتور راندي كرون، الطبيب المتخصص: ولكن هناك مجموعة كاملة من البروتينات الأخرى المهمة لجعل البيرفورين يقوم بما يفعله، لجعل ذلك ينتقل فعليًا من داخل الخلية إلى خارج الخلية. وهي تأتي في هذه الحويصلات، ونقل تلك الحويصلات ودمجها مع الغشاء، وتثبيتها عند الغشاء - جميع هذه العمليات المختلفة تقوم بها بروتينات أخرى، ولجميعها هذه الأسماء الغريبة: Rab27a، Munc13-4، STX11، على سبيل المثال.

وإذا كنت تعاني من نقص متماثل الزيجوت في أي من هذه الجينات، فستصاب بهذه اللمفومة البلعمية العائلية النادرة التي تحدث في 1 من كل 50,000 مولود حي. ولكن مختبري والمختبرات الأخرى تفترض أن حتى وجود طفرة سيئة واحدة، إذا غيرت، على سبيل المثال، حمضًا أمينيًا في أحد تلك البروتينات، يمكن أن تعطل هذا المسار جزئيًا.

بحيث أن الخلايا، سواء كانت الخلايا القاتلة الطبيعية أو الخلايا التائية CD8+، لا تقتل بنفس الكفاءة. ويمكنك دراسة ذلك في المختبر. يمكنك دراستها مباشرة في المريض، أو يمكنك فعليًا دراسة - في مختبري وحدنا، ما نقوم به كثيرًا هو أننا نأخذ تلك الطفرات ونقدمها إلى خلية قاتلة طبيعية قمنا بتنميتها في المختبر. ثم يمكننا أن نقول، هل وجود تلك الطفرة يجعل الخلية القاتلة لا تعمل بنفس الكفاءة؟

وماذا يحدث؟ لقد أظهر ذلك الآن حوالي ثلاث مجموعات على علمي.

الدكتور أنطون تيتوف، الطبيب المتخصص: عندما لا تقتل بنفس الكفاءة، إذن هذه الخلية البيضاء التي تحاول قتل هذه الخلية المقدمة للمستضد المصابة، على سبيل المثال، بدلاً من قتلها، تبقى متفاعلة وتتحدث مع بعضها البعض لمدة تقارب خمسة أضعاف المدة الطبيعية. عادةً كانت ستقتل الخلية وتنتقل، لتذهب للقيام بعملها في مكان آخر.

الدكتور راندي كرون، الطبيب المتخصص: ولكن ما يحدث هنا هو أنهم لا يستطيعون قتل الخلية لأن هناك عيبًا في البيرفورين. وإذا كانت متماثلة الزيجوت، أو إذا كانت نسخة واحدة أو طفرة غير متماثلة الزيجوت، فإنهم يقتلون الخلية؛ إنهم فقط لا يقتلونها بنفس السرعة. وبالتالي فإن هذا تفاعل مطول بين هاتين الخليتين. إنهم يتحدثون مع بعضهم البعض، ويقذفون البروتينات ويمررون إشارات عبر البروتينات على سطحهم لبعضهم البعض.

ينشط ذلك منهم لإنتاج هذه السيتوكينات المحفزة للالتهاب، على سبيل المثال، إنترفيرون غاما. تصبح تلك المستويات أعلى مما تراه عادةً في العدوى. أنت بحاجة إلى تلك السيتوكينات المحفزة للالتهاب لمكافحة العدوى، ولكن عندما تصبح المستويات مرتفعة جدًا، فإن هذا يمكن أن يساهم في فشل الأعضاء المتعدد الذي نراه في عاصفة السيتوكين.

إذن هذه مجموعة واحدة من الجينات التي كنا نبحث فيها في بعض هذه الأشكال الثانوية لعاصفة السيتوكين. وكما قلت، هناك أيضًا بعض اضطرابات الجينات النادرة تسمى عوز المناعة الأولية. وكل عام نتعلم المزيد والمزيد منها؛ هناك المئات منها الآن.

وإذا كان لديك عيب في هذه الجينات وتعاني من صعوبة في التخلص من الفيروسات حتى بآليات تتجاوز مسار البيرفورين هذا، فإن الفيروس مرة أخرى قد ينشط جهازك المناعي بشكل مفرط إذا لم يتم التخلص منه. وبالتالي فإن وجود عيوب جزئية مرة أخرى فيها قد يساهم في عاصفة السيتوكين.

هناك حتى اضطرابات استقلابية. والاستقلاب هو جانب مهم من الجهاز المناعي. مرة أخرى، لا نعرف بالضبط كيف تعمل هذه كما نعرف المسارات المختلفة. لذلك هناك مسارات متعددة مختلفة.

الدكتور أنطون تيتوف، الطبيب المتخصص: ما أطلقنا عليه - الدكتور سكوت دبليو كانا أطلق عليه - "طرق سريعة إلى الجحيم"، لأن متلازمة عاصفة السيتوكين غالبًا ما تكون مميتة.

الدكتور راندي كرون، دكتور في الطب: لكن هناك طرق متعددة للوصول إلى هذه الحالة، وأحيانًا قد تتداخل هذه الطرق لدى المريض الواحد. لكن لأن معظمنا بشر، فإن معظمنا لا يحمل طفرات في كلا نسختي هذا الجين المحدد، بل ربما نسخة واحدة فقط. ومرة أخرى، يمكننا غالبًا تحمل ذلك طوال حياتنا حتى نتعرض للإصابة المناسبة—سواء كانت فيروس سارس-كوف-2 أو سلالة سيئة من الإنفلونزا، أو حمى الضنك، أو أيًا كان—ونكون في حالة التهابية ربما بسبب إصابتنا بمرض الذئبة الكامن، أو مرض ستيل، أو اللوكيميا. وهذا المزيج من العوامل يدفعنا لتجاوز عتبة معينة لا يعود فيها جهازنا المناعي قادرًا على السيطرة على نفسه.