يشرح هذا المقال أحدث العلاجات التجريبية لتندب الكبد (التليف) في مرض الكبد الدهني غير الكحولي الالتهابي (NASH)، وهو شكل حاد من مرض الكبد الدهني. يختبر الباحثون أكثر من 20 دواءً تستهدف أيض الدهون والالتهاب وتكوين الندبات، حيث أظهر العديد منها نتائج واعدة في التجارب السريرية. تشمل التقدمات الرئيسية ناهضات مستقبلات فارنيسويد إكس (FXR) مثل حمض الأوبيتيكوليك (الذي ضاعف معدلات تحسن التليف إلى 23.1%) ونظائر عامل نمو الأرومة الليفية-21 (FGF-21) التي خفضت دهون الكبد بنسبة 5.2-6.8% في الدراسات. بينما لم تتم بعد الموافقة على أي أدوية من قبل إدارة الغذاء والدواء الأمريكية (FDA)، فإن العديد منها في مراحل متقدمة من التجارب وقد تصبح متاحة خلال 3 سنوات.

علاجات ناشئة لتندب الكبد في مرض الكبد الدهني غير الكحولي الالتهابي: آخر التحديثات البحثية

جدول المحتويات

• مقدمة وخلفية: أهمية تليف مرض الكبد الدهني غير الكحولي الالتهابي
• كيف يشخص الأطباء التليف
• العلاجات التجريبية قيد التطوير
• العلاجات المستهدفة للأيض
• العلاجات المضادة للالتهاب ومضادة للندبات
• معلومات المصدر

مقدمة وخلفية: أهمية تليف مرض الكبد الدهني غير الكحولي الالتهابي

لعقود، كانت التهاب الكبد البائي (HBV) والتهاب الكبد الوبائي سي (HCV) هما السببان الرئيسيان لتندب الكبد الحاد (تليف الكبد) وزراعة الكبد. ولكن مع توفر علاجات مضادة للفيروسات قوية الآن – والتي إما تكبح التهاب الكبد البائي على المدى الطويل أو تعالج التهاب الكبد الوبائي سي – لم تعد هذه الفيروسات الشاغل الرئيسي. بدلاً من ذلك، أصبح مرض الكبد الدهني غير الكحولي (NAFLD) السبب الأكثر شيوعاً لتليف الكبد في أمريكا الشمالية وأوروبا.

يؤثر مرض الكبد الدهني غير الكحولي على الملايين، وتتطور نسبة كبيرة منه إلى شكله الأكثر حدة الذي يسمى مرض الكبد الدهني غير الكحولي الالتهابي (NASH). في مرض الكبد الدهني غير الكحولي الالتهابي، يسبب تراكم الدهون التهاب الكبد وتلفه الذي يمكن أن يتطور إلى تليف (تندب). عندما يزداد التليف سوءاً، يؤدي إلى تليف الكبد – حيث يحل النسيج الندبي محل نسيج الكبد السليم – مما يزيد من مخاطر فشل الكبد وسرطان الكبد (سرطان الخلايا الكبدية أو HCC). والمثير للقلق، أن مرض الكبد الدهني غير الكحولي الالتهابي أصبح الآن السبب الأسرع نمواً لزراعة الكبد.

يحدث التليف عندما تثير خلايا الكبد المصابة تنشيط الخلايا النجمية الكبدية (HSCs). هذه الخلايا المتخصصة تخزن فيتامين أ عادة، ولكن عند تنشيطها، تصبح الخلايا الرئيسية المنتجة للندبات في الكبد. تتضمن عملية التندب هذه إشارات معقدة تشمل:

• عامل النمو المحول بيتا-1 (TGFβ1)
• عامل النمو المشتق من الصفائح الدموية (PDGF)
• عامل نمو بطانة الأوعية الدموية (VEGF)

تطلق خلايا الكبد التالفة (خلايا الكبد) إشارات التهابية تنشط الخلايا النجمية الكبدية بشكل أكبر. تشمل المحفزات الإضافية دهوناً سامة مثل الكوليسترول الحر ومستويات الأنسولين المرتفعة. بينما لم تتم الموافقة بعد على أي أدوية مضادة للتليف، فإن فهم هذه المسارات قد حدد أكثر من 20 هدفاً دوائياً واعداً يتم اختبارها حالياً.

كيف يشخص الأطباء التليف

تقليدياً، كانت خزعة الكبد هي "المعيار الذهبي" لتشخيص التليف. ومع ذلك، فإن الخزعات لها قيود كبيرة:

• التغير في العينة: تفحص الخزعة فقط 1/50000 من الكبد، مما قد يفوت المناطق المصابة
• الاجتياحية: تحمل مخاطر الألم والنزيف ونادراً الوفاة (خطر 0.01-0.1%)
• قيود عملية: لا يمكن تكرارها أكثر من 2-3 مرات خلال التجارب السريرية

تحل الطرق غير الاجتياحية الجديدة محل الخزعات بسرعة:

1. اختبارات الدم:
   • اختبار ELF (يقيس بروتينات محددة مرتبطة بالندبات)
   • درجة تليف مرض الكبد الدهني غير الكحولي (يستخدم العمر، مؤشر كتلة الجسم، سكر الدم، ومستويات إنزيمات الكبد)
   • مؤشر FIB-4 (يحسب المخاطر باستخدام العمر، إنزيمات ALT وAST، وعدد الصفائح الدموية) - يستبعد التليف المتقدم بدقة 90% من الوقت
2. اختبارات التصوير:
   • القص المرن العابر (فيبروسكان®): يقيس صلابة الكبد ولكنه أقل دقة في المرضى البدينين
   • مرونة الرنين المغناطيسي: أكثر تحديداً من فيبروسكان®، ممتاز في استبعاد التليف
   • تصوير الرنين المغناطيسي - كسر الدهون البروتوني (MRI-PDFF): يقيس بدقة نسبة دهون الكبد

هذه الأدوات غير الاجتياحية حاسمة لمراقبة استجابة العلاج في التجارب السريرية. ومع ذلك، لم تحل بعد محل الخزعات بالكامل في تجارب المرحلة الثالثة التي تسعى للحصول على موافقة إدارة الغذاء والدواء الأمريكية، حيث لا تزال دراسات التحقق جارية.

العلاجات التجريبية قيد التطوير

يوجد حالياً أكثر من 30 دواءً في التجارب السريرية تستهدف تليف مرض الكبد الدهني غير الكحولي الالتهابي من خلال ثلاث مقاربات رئيسية:

• العوامل الأيضية: تستهدف أيض الدهون ومقاومة الأنسولين (12+ دواءً في التجارب)
• مضادات الالتهاب: تقلل التهاب الكبد (8+ أدوية في التجارب)
• مضادات التليف المباشرة: تمنع الخلايا المنتجة للندبات (10+ أدوية في التجارب)

بشكل واعد، يظهر العلاج المضاد للفيروسات الناجح في مرضى التهاب الكبد أن التليف يمكن أن ينعكس عندما يتوقف تلف الكبد. هذا يشير إلى أن علاجات مرض الكبد الدهني غير الكحولي الالتهابي التي تحسن المشاكل الأيضية الأساسية قد تقلل أيضاً من التندب.

العلاجات المستهدفة للأيض

تعالج هذه الأدوية الجذور الأيضية لمرض الكبد الدهني غير الكحولي الالتهابي - مقاومة الأنسولين ومعالجة الدهون غير الطبيعية:

ناهضات مستقبلات فارنيسويد إكس (FXR): تنشط مستقبلات فارنيسويد إكس التي تنظم الكوليسترول وأحماض الصفراء. أظهر المرشح الرائد حمض الأوبيتيكوليك (OCA) نتائج كبيرة في تجربة REGENERATE للمرحلة الثالثة (NCT02548351):

• 23.1% من المرضى حدث لديهم تحسن في التليف مقابل 11.9% في مجموعة الدواء الوهمي
• ومع ذلك، لم يحقق معايير حل مرض الكبد الدهني غير الكحولي الالتهابي
• حالياً في تجربة REVERSE (NCT03439254) لمرضى تليف الكبد بسبب مرض الكبد الدهني غير الكحولي الالتهابي

تشمل ناهضات مستقبلات فارنيسويد إكس الأخرى قيد التطوير EDP-305 (المرحلة الثانية، NCT03421431) وت tropifexor (يتم اختباره مع cenicriviroc).

ناهضات مستقبلات هرمون الغدة الدرقية: تعزز أيض الدهون. Resmetirom (MGL-3196) في تجربة MAESTRO-NASH للمرحلة الثالثة (NCT03900429) مع 2000 مريض. أظهر VK2809 انخفاضاً مطلقاً في الدهون بنسبة 12.5% في التصوير بالرنين المغناطيسي في المرحلة الثانية (NCT02927184).

نظائر عامل نمو الأرومة الليفية-21 (FGF-21): تحسن حساسية الأنسولين وقد تقلل التندب مباشرة. أنتج Pegbelfermin نتائج لافتة:

• جرعة 10 ملغ: انخفاض دهون الكبد بنسبة 6.8% مقابل انخفاض بنسبة 1.3% في الدواء الوهمي (p=0.0004)
• جرعة 20 ملغ: انخفاض بنسبة 5.2% مقابل انخفاض بنسبة 1.3% في الدواء الوهمي (p=0.008)

دواءان آخران من عامل نمو الأرومة الليفية-21 في المرحلة الثانية: BIO89-100 (NCT04048135) و efruxifermin (NCT03976401).

ناهضات مستقبلات البيروكسيسوم (PPAR): تنظم أيض الدهون/الكوليسترول من خلال مسارات مختلفة:

• Saroglitazar (ناهض PPARα/γ): تجربة المرحلة الثانية EVIDENCES IV (NCT03061721)
• Lanifibranor (ناهض PPARα/γ/δ): تجربة المرحلة الثانية (NCT03008070)
• Seladelpar (ناهض PPARδ): تجربة المرحلة الثانية (NCT03551522)

ناهضات مستقبلات الببتيد الشبيه بالجلوكاجون-1 (GLP-1): أدوية السكري originally، أظهر semaglutide حل مرض الكبد الدهني غير الكحولي الالتهابي بشكل مثير للإعجاب في المرحلة الثانية (NCT02970942):

• 59% حل عند جرعة 0.4 ملغ مقابل 17% في الدواء الوهمي (p<0.001)
• ومع ذلك، لم يلاحظ تحسن كبير في التليف

عوامل أيضية أخرى:

• Aramchol (معدل أيض الدهون): تجربة المرحلة الثالثة (NCT04104321)
• HTD1801 (معدل الدهون): تجربة المرحلة الثانية (NCT03656744)
• Icosabutate (حمض دهني مصمم): قلل التليف في الفئران، الآن في المرحلة الثانية (NCT04052516)

العلاجات المضادة للالتهاب ومضادة للندبات

هذه تستهدف الالتهاب وتنشيط الخلايا النجمية الكبدية مباشرة:

مثبطات بروتين الالتصاق الوعائي-1 (VAP-1): تمنع بروتين الالتصاق الوعائي-1 الذي يعزز الالتهاب. يتم اختبار BI 1467335 في المرحلة الثانية (NCT03166735) مع انخفاض ALT كهدف ثانوي.

علاجات الخلايا الجذعية: قد تعطل Hepastem (خلايا جذعية مشتقة من الكبد) الخلايا النجمية الكبدية. تجربة سلامة مفتوحة التسمية جارية (NCT03963921).

مثبطات جاليكتين-3: تستهدف البروتينات التي تدفع التندب. أظهر Belapectin (GR-MD-02) فائدة في المرحلة الثانية:

• 38% انخفاض في التليف في المرضى غير المصابين بتليف الكبد مقابل زيادة 6.39% في المصابين بتليف الكبد (p=0.02)
• تجربة المرحلة الثالثة (NAVIGATE، NCT04365868) تجند الآن

مثبطات ASK-1: تمنع كيناز الإشارة المنظمة لموت الخلايا المبرمج-1 الذي يعزز موت الخلايا. أظهر Selonsertib نتائج مختلطة في تجارب المرحلة الثانية/الثالثة (برنامج STELLAR).

مضادات مستقبلات الكيموكين CCR2/5: يمنع Cenicriviroc المستقبلات التي تجذب الخلايا الالتهابية. عند دمجه مع tropifexor، يتم تقييمه في المرحلة الثانية (NCT03517540).

معلومات المصدر

عنوان المقال الأصلي: العلاجات المستهدفة التجريبية والاستقصائية لإدارة التليف في مرض الكبد الدهني غير الكحولي الالتهابي: تحديث
المؤلفون: تسيبورا إم هويسمان، دوغلاس تي ديتريش، سكوت إل فريدمان
النشر: مجلة علم الأدوية التجريبي 2021:13، 329-338
ملاحظة: تحافظ هذه المقالة الصديقة للمريض على جميع البيانات من البحث الأصلي الذي تمت مراجعته من قبل الأقران مع شرح المصطلحات الطبية وتأثيراتها على المرضى.