نتائج قوية لعلاج التصلب المتعدد الناكس باستخدام أوفاتوموماب لمدة أربع سنوات

جدول المحتويات

• المقدمة: فهم هذه الدراسة طويلة الأمد لعلاج التصلب المتعدد
• تصميم الدراسة والمجموعات المرضية
• النتائج الرئيسية: فعالية أوفاتوموماب على مدى 4 سنوات
• نتائج السلامة: فهم الآثار الجانبية للعلاج
• ما تعنيه هذه النتائج لمرضى التصلب المتعدد
• قيود الدراسة والاعتبارات
• توصيات للمرضى
• معلومات المصدر

المقدمة: فهم هذه الدراسة طويلة الأمد لعلاج التصلب المتعدد

أوفاتوموماب هو علاج بالأجسام المضادة وحيدة النسيلة البشرية الكاملة الذي يستهدف خلايا مناعية محددة (الخلايا البائية) المشاركة في التصلب المتعدد. يُعطى عن طريق الحقن تحت الجلد بجرعات أولية أسبوعية ثلاث تليها جرعات شهرية للصيانة. وافقت الجهات التنظيمية على الدواء أصلاً بناءً على تجربتين سريريتين كبيرتين من المرحلة الثالثة تسمى ASCLEPIOS I وII، اللتين أظهرتا تفوقاً في الفعالية مقارنة بتيريفلونوميد (دواء آخر للتصلب المتعدد) على مدى حوالي 2.5 سنة.

يمد هذا التحليل الحالي فهمنا لأداء أوفاتوموماب بفحص البيانات لمدة تصل إلى 4 سنوات من العلاج. تجمع الدراسة معلومات من التجارب الأصلية مع بيانات إضافية من دراسات التمديد حيث استمر المرضى في تلقي أوفاتوموماب. هذا المنظور طويل الأمد حاسم لمرضى التصلب المتعدد الذين يحتاجون عادةً إلى علاج مدى الحياة، مما يساعدهم وأطبائهم على فهم كل من الفوائد المستدامة وملف السلامة طويل الأمد لهذا الدواء.

تصميم الدراسة والمجموعات المرضية

حللت الدراسة بيانات من 1882 مريضاً يعانون من أشكال ناكسة من التصلب المتعدد شاركوا في تجربتي ASCLEPIOS I وII الأصليتين. تمت متابعة هؤلاء المرضى لمدة تصل إلى 4 سنوات من خلال دراسة تمديد مفتوحة التسمية تسمى ALITHIOS. قارنت الدراسة مجموعتين رئيسيتين من المرضى لفهم أهمية العلاج المبكر مقابل المتأخر بأوفاتوموماب.

شملت مجموعة أوفاتوموماب المستمر 946 مريضاً بدأوا أوفاتوموماب في بداية التجارب الأصلية واستمروا فيه طوال فترة التمديد. وشملت مجموعة المتحولين حديثاً 936 مريضاً بدأوا بتيريفلونوميد في التجارب الأصلية ثم تحولوا إلى أوفاتوموماب في دراسة التمديد. كانت خصائص المرضى متوازنة بين المجموعات في بداية الدراسة، بمتوسط عمر 38 سنة، ونسبة مشاركة إناث حوالي 67%، ومتوسط درجات مقياس الحالة الإعاقية الموسع (EDSS) حوالي 2.9 (يشير إلى إعاقة متوسطة).

قياس الباحثون عدة نتائج مهمة تشمل معدلات النكس السنوية (عدد مرات حدوث النكس)، تطور الإعاقة، نشاط آفات الرنين المغناطيسي (تغيرات دماغية مرئية في المسوح)، مستويات الدم لسلسلة خفيفة من النيوروفيلامين (علامة تلف عصبي)، ومقياس مركب يسمى NEDA-3 (عدم وجود دليل على نشاط المرض عبر ثلاثة معايير). شمل تحليل السلامة 1969 مريضاً تلقوا جرعة واحدة على الأقل من أوفاتوموماب عبر جميع مراحل الدراسة.

النتائج الرئيسية: فعالية أوفاتوموماب على مدى 4 سنوات

أظهرت النتائج فعالية طويلة الأمد مذهلة لكلتا المجموعتين المرضيتين، مع نتائج قوية بشكل خاص لأولئك الذين بدأوا أوفاتوموماب مبكراً في رحلة علاجهم.

خفض النكس

حافظ المرضى المعالجون باستمرار بأوفاتوموماب على معدلات نكس منخفضة بشكل استثنائي طوال فترة الأربع سنوات. انخفض معدل النكس السنوي من 0.11 نكس سنوياً خلال فترة الدراسة الأساسية إلى 0.05 نكس سنوياً فقط خلال فترة التمديد - انخفاض بنسبة 49.4% يعادل تقريباً نكس واحد كل 20 سنة. عانى المرضى الذين تحولوا من تيريفلونوميد إلى أوفاتوموماب من انخفاض أكثر دراماتيكية بنسبة 71.7% في معدلات النكس، من 0.23 إلى 0.06 نكس سنوياً.

كان العدد التراكمي للنكس المؤكد أقل بنسبة 43.4% في مجموعة أوفاتوموماب المستمر مقارنة بمجموعة المتحولين، مما يظهر أن البدء المبكر وفر تحكماً أفضل طويل الأمد بالنكس. كان هذا الفرق ذو دلالة إحصائية عالية (p < 0.001)، مما يعني أن هناك أقل من 0.1% احتمال أن تكون هذه النتيجة حدثت بالصدفة.

تطور الإعاقة

حد أوفاتوموماب بشكل فعال من تطور الإعاقة على مدى فترة الأربع سنوات. كانت المعدلات التراكمية لتفاقم الإعاقة المؤكد لمدة 3 أشهر (3mCDW) في الشهر 48 هي 19.1% للمجموعة المستمرة مقابل 23.1% للمجموعة المتحولة. بالنسبة لتفاقم الإعاقة المؤكد لمدة 6 أشهر (6mCDW)، كانت المعدلات 15.8% مقابل 18.9% على التوالي.

عانت مجموعة أوفاتوموماب المستمر من أحداث 3mCDW أقل بنسبة 17.9% وأحداث 6mCDW أقل بنسبة 16.0% مقارنة بمجموعة المتحولين. تشير هذه النتائج إلى أن بدء العلاج مبكراً يساعد في الحفاظ على الوظيفة البدنية والحركة على المدى الطويل لمرضى التصلب المتعدد.

نشاط آفات الرنين المغناطيسي

أظهرت مسوح الرنين المغناطيسي للدماغ كبتاً ملحوظاً لنشاط المرض في كلا المجموعتين. حافظت مجموعة أوفاتوموماب المستمر على كبت شبه كامل لآفات T1 المعززة بالجادولينيوم (Gd+) (علامات الالتهاب النشط)، مع انخفاض المعدلات من 0.02 إلى 0.01 آفة لكل مسح بين فترتي الدراسة الأساسية والتمديد - انخفاض بنسبة 65%.

عانى المرضى المتحولون من تيريفلونوميد من انخفاض دراماتيكي بنسبة 97.4% في آفات Gd+ T1 بعد بدء أوفاتوموماب. أظهرت المجموعة المستمرة عدداً تراكمياً أقل بنسبة 95% من آفات Gd+ T1 مقارنة بمجموعة المتحولين. وبالمثل، انخفضت آفات T2 الجديدة/المتضخمة (تشير إلى مناطق نشاط المرض) بنسبة 87.9% في المجموعة المستمرة و86.6% في مجموعة المتحولين بعد الانتقال إلى أوفاتوموماب.

نتائج المؤشرات الحيوية في الدم

بقيت مستويات السلسلة الخفيفة للنيوروفيلامين في المصل (sNfL)، وهي علامة حساسة للتلف العصبي، أقل بشكل ملحوظ مع العلاج المستمر بأوفاتوموماب مقارنة بتيريفلونوميد خلال الفترة الأساسية (8.03 pg/mL مقابل 10.25 pg/mL في الشهر 12). بقيت المستويات منخفضة طوال فترة التمديد مع العلاج المستمر. عانى المرضى المتحولون من تيريفلونوميد إلى أوفاتوموماب من انخفاض مستويات sNfL، على الرغم من بقائها أعلى قليلاً من المجموعة المستمرة خلال الأشهر الستة الأولى بعد التحول.

عدم وجود دليل على نشاط المرض (NEDA-3)

كانت نسبة المرضى الذين حققوا حالة NEDA-3 (لا نكس، لا تطور إعاقة، ولا نشاط في الرنين المغناطيسي) أعلى بشكل ملحوظ مع بدء أوفاتوموماب المبكر. خلال الفترة الأساسية، حافظ 36.7% من مرضى أوفاتوموماب المستمر على NEDA-3 مقارنة بـ16.1% من مرضى تيريفلونوميد. خلال فترة التمديد، تحسنت هذه المعدلات إلى 78.8% و51.0% على التوالي.

إجمالاً، كانت احتمالية الحفاظ على NEDA-3 لمدة تصل إلى 4 سنوات أعلى بثلاث مرات مع بدء أوفاتوموماب المبكر. كان المرضى الذين حققوا حالة NEDA-3 في السنة الأولى من العلاج أكثر احتمالية بشكل ملحوظ للحفاظ على هذه الحالة على المدى الطويل، مما يسلط الضوء على أهمية العلاج الفعال المبكر.

نتائج السلامة: فهم الآثار الجانبية للعلاج

بقي ملف السلامة لأوفاتوموماب متسقاً مع التقارير السابقة، مع عدم تحديد إشارات سلامة جديدة خلال فترة المراقعة الممتدة لمدة 4 سنوات. بين 1969 مريضاً في تحليل السلامة، عانى 86.23% من حدث سلبي واحد على الأقل، بمعدل حدوث معدل بالتعرض 135.11 لكل 100 سنة-مريض.

كانت الأحداث السلبية الأكثر تكراراً هي العدوى والطفيليات، affecting 58.35% من المرضى. ومع ذلك، كانت العدوى الخطيرة غير شائعة، occurring at a rate of 1.53 per 100 patient-years. شملت العدوى الخطيرة الأكثر تكراراً عدوى COVID-19 (0.05% من المرضى) والتهاب الزائدة الدودية (0.7% من المرضى). Most serious infections (3.7% of patients) resolved without requiring treatment discontinuation.

أظهر مراقبة مستويات الغلوبولين المناعي أن متوسط مستويات IgG بقي مستقراً ضمن المدى الطبيعي طوال العلاج. انخفضت متوسط مستويات IgM لكنها بقيت فوق الحد الأدنى الطبيعي. Very few patients required treatment interruption (0.1% for low IgG, 9.5% for low IgM) or discontinuation (0.1% for low IgG, 3.0% for low IgM) due to immunoglobulin changes.

ما تعنيه هذه النتائج لمرضى التصلب المتعدد

يوفر هذا التحليل لمدة 4 سنوات أدلة مقنعة تدعم الاستخدام طويل الأمد لأوفاتوموماب للتصلب المتعدد الناكس. تظهر البيانات أن أوفاتوموماب يحافظ على فعاليته على مدى فترة ممتدة، مع تعرض المرضى ل:

• معدلات نكس منخفضة جداً (تقريباً نكس واحد كل 20 سنة مع العلاج المستمر)
• تطور إعاقة ضئيل (خطر 15.8-19.1% على مدى 4 سنوات مع العلاج المستمر)
• كبت شبه كامل لآفات دماغية جديدة في مسوح الرنين المغناطيسي
• معدلات عالية لخلو نشاط المرض (78.8% يحققون NEDA-3 مع العلاج المستمر)

توفر الدراسة أيضاً رؤى مهمة حول توقيت العلاج. أظهر المرضى الذين بدأوا أوفاتوموماب مبكراً نتائج أفضل عبر جميع المقاييس مقارنة بأولئك الذين تحولوا من تيريفلونوميد لاحقاً. هذا يدعم الأدلة المتزايدة أن بدء العلاجات عالية الفعالية مبكراً في التصلب المتعدد يؤدي إلى نتائج أفضل على المدى الطويل.

بقي ملف السلامة متسقاً وقابلاً للإدارة على مدى 4 سنوات، مما يطمئن المرضى الذين يفكرون في العلاج طويل الأمد بأوفاتوموماب. تيسير الحقن الذاتي تحت الجلد شهرياً في المنزل، إلى جانب بيانات الفعالية والسلامة القوية هذه، يجعل أوفاتوموماب خياراً علاجياً قيماً لمرضى التصلب المتعدد الناكس.

قيود الدراسة والاعتبارات

على الرغم من أن هذه الدراسة توفر بيانات طويلة الأمد قيمة، يجب النظر في عدة قيود. كدراسة تمديد مفتوحة التسمية، عرف كل من المرضى والأطباء أنهم يتلقون أوفاتوموماب، مما قد يؤثر محتملاً على بعض القياسات الذاتية. قارنت الدراسة بدء أوفاتوموماب المبكر مقابل المتأخر لكنها لم تشمل مجموعة تحكم متزامنة تتلقى علاجات أخرى أو دواء وهمي على مدى الأربع سنوات الكاملة.

تألفت مجموعة المرضى من مشاركين في تجارب سريرية استوفوا معايير شمول محددة، مما قد لا يمثل تماماً جميع مرضى التصلب المتعدد في الممارسة السريرية. بالإضافة إلى ذلك، قد لا تلتقط فترة المتابعة البالغة 4 سنوات، على الرغم من كونها كبيرة، التأثيرات طويلة الأمد جداً التي قد تظهر على مدى عقود من العلاج.

على الرغم من هذه القيود، توفر الدراسة أدلة قوية تدعم الفوائد طويلة الأمد لأوفاتوموماب لمرضى التصلب المتعدد الناكس، خاصة عند البدء مبكراً في مسار المرض.

توصيات للمرضى

بناءً على هذه النتائج، يجب على مرضى التصلب المتعدد النظر في التالي:

1. مناقشة خيارات العلاج عالية الفعالية مبكرًا - تؤيد الدراسة البدء المبكر للعلاجات الفعالة مثل أوفاتوموماب لتحقيق نتائج أفضل على المدى الطويل
2. فهم فوائد العلاج المستمر - أظهر المرضى الذين حافظوا على علاج أوفاتوموماب تحكمًا ممتازًا في المرض على مدى 4 سنوات
3. المراقبة للكشف عن العدوى - بينما كانت معظم حالات العدوى قابلة للتدبير، يجب على المرضى أن يكونوا يقظين بشأن الوقاية من العدوى والإبلاغ عن أي علامات فورًا
4. المراقبة المنتظمة مهمة - الاستمرار في فحوصات الرنين المغناطيسي والتقييمات السريرية الموصى بها لمتابعة فعالية العلاج
5. مناقشة اعتبارات التحويل العلاجي - إذا كنت تفكر في التحول من علاج آخر، فإن هذه الدراسة تظهر أن الانتقال إلى أوفاتوموماب يمكن أن يحسن التحكم في المرض بشكل ملحوظ

يجب أن يجري المرضى مناقشات مفصلة مع أطباء الأعصاب الخاصين بهم حول مدى ملاءمة أوفاتوموماب لحالتهم الفردية، مع مراعاة هذه النتائج طويلة المدى للفعالية والسلامة.

معلومات المصدر

عنوان المقال الأصلي: Efficacy and safety of four-year ofatumumab treatment in relapsing multiple sclerosis: The ALITHIOS open-label extension

المؤلفون: Stephen L Hauser, Ronald Zielman, Ayan Das Gupta, Jing Xi, Dee Stoneman, Goeril Karlsson, Derrick Robertson, Jeffrey A Cohen, Ludwig Kappos

النشر: Multiple Sclerosis Journal 2023, Vol. 29(11-12) 1452–1464

DOI: https://doi.org/10.1177/13524585231195346

هذه المقالة الملائمة للمرضى تستند إلى بحث تمت مراجعته من قبل الأقران ونُشر في Multiple Sclerosis Journal.