يشرح الخبير الرائد في تليف الكبد وبيولوجيا الخلايا الكبدية النجمية، الدكتور سكوت فريدمان، الطبيب المتخصص، الدور المحوري للخلايا الكبدية النجمية في مرض الكبد الدهني غير الكحولي (NAFLD) والتهاب الكبد الدهني غير الكحولي (NASH). يوضح الدكتور فريدمان كيف تنشط هذه الخلايا الداعمة الخاصة بالكبد استجابةً للإصابة، لتتحول إلى خلايا ليفية عضلية منتجة للندوب تُسبب التليف والتشمع. ويناقش الاستراتيجيات العلاجية الحالية التي تستهدف مسارات تنشيط الخلايا النجمية، بما في ذلك مثبطات الإنتغرين ومثبطات التيروزين كيناز. كما يسلط الدكتور فريدمان الضوء على الأبحاث الرائدة باستخدام علاج الخلايا التائية CAR وتقنية جسيمات الدهون النانوية للحمض النووي الريبوزي (mRNA) للقضاء بشكل محدد على الخلايا النجمية المولدة للتليف، مما يقدم علاجات واعدة مستقبلية لتليف الكبد.
More from DiagnosticDetectives.Com
خلايا الكبد النجمية: المحركات الرئيسية لمرض الكبد الدهني والتليف
انتقل إلى القسم
- بيولوجيا الخلايا النجمية ووظيفتها
- عملية تنشيط الخلايا في أمراض الكبد
- مكونات الفسيولوجيا المرضية للالتهاب الكبدي الدهني غير الكحولي
- العلاجات الحالية الموجهة للخلايا النجمية
- علاج الخلايا التائية ذات المستقبلات المستضادة الخيمرية للتليف
- تقنية جسيمات الرنا المرسال الشحمية النانوية
- الاتجاهات المستقبلية في علاج التليف
- النص الكامل
بيولوجيا الخلايا النجمية ووظيفتها
يصف الدكتور سكوت فريدمان، طبيب، خلايا الكبد النجمية كخلايا كبدية مقيمة تعمل كخلايا محيطية خاصة بالكبد. تلتف هذه الخلايا المتخصصة حول الأوعية الدموية في الجيوب الكبدية. في حالتها الطبيعية، تبقى خلايا الكبد النجمية هادئة نسبيًا وغير متكاثرة. يؤكد الدكتور سكوت فريدمان، طبيب، على دورها الحاسم في تخزين فيتامين أ (الريتينويدات)، الذي يمثل إحدى أهم وظائفها الفسيولوجية.
طور الدكتور سكوت فريدمان، طبيب، طرقًا رائدة لعزل الخلايا النجمية من أنسجة كبد القوارض والبشر. مكّن هذا الإنجاز الباحثين من دراسة هذه الخلايا في المختبر وتكرار استجاباتها الملاحظة في الكائنات الحية. أصبحت تقنيات العزل التي أنشأها الدكتور فريدمان أساسية في أبحاث تليف الكبد حول العالم.
عملية تنشيط الخلايا في أمراض الكبد
تخضع خلايا الكبد النجمية لتحول دراماتيكي عندما يتعرض الكبد للإصابة. يوضح الدكتور سكوت فريدمان، طبيب، أن هذه الخلايا تنشط وتصبح نشطة استقلابيًا بشدة. تفقد الخلايا النجمية المنشطة قطرات فيتامين أ المميزة لها وتتحول إلى خلايا ليفية مقلصة تعرف باسم الخلايا الليفية العضلية.
يلاحظ الدكتور سكوت فريدمان، طبيب، أن الخلايا النجمية المنشطة تتكاثر على نطاق واسع وتنتج نسيجًا ندبيًا مفرطًا. يقود هذا النشاط المولد للتليف تطور تليف الكبد وفي النهاية تليف الكبد. أصبح فهم عملية التنشيط هذه محور تركيز العديد من المختبرات البحثية وشركات الأدوية التي تسعى إلى تطوير علاجات مضادة للتليف.
مكونات الفسيولوجيا المرضية للالتهاب الكبدي الدهني غير الكحولي
يتألف الالتهاب الكبدي الدهني غير الكحولي (NASH) من ثلاثة مكونات مرضية رئيسية. يوضح الدكتور سكوت فريدمان، طبيب، أن NASH يشمل تراكم الدهون في الكبد (التدهن)، والالتهاب، وتندب الكبد (التليف). تميز هذه الثلاثية من السمات NASH عن مرض الكبد الدهني البسيط (NAFLD).
يؤكد الدكتور سكوت فريدمان، طبيب، أن الأساليب العلاجية لـ NASH يجب أن تعالج جميع المكونات الثلاثة. بينما يعد تقليل تكوين الندبات أمرًا بالغ الأهمية، يجب أن تقلل العلاجات أيضًا من الإصابة الأساسية التي تدفع إلى تنشيط الخلايا النجمية. يوجه هذا الفهم الشامل استراتيجيات تطوير الأدوية الحالية لعلاج NASH.
العلاجات الحالية الموجهة للخلايا النجمية
تستهدف عدة أساليب علاجية خلايا الكبد النجمية على وجه التحديد لمكافحة التليف. يصف الدكتور سكوت فريدمان، طبيب، الأدوية التي تحجب المستقبلات على أسطح الخلايا النجمية، بما في ذلك مثبطات الإنتغرين ومثبطات مستقبلات التيروزين كيناز. تهدف هذه الأدوية إلى مقاطعة مسارات الإشارات التي تعزز تنشيط الخلايا النجمية.
تشمل الأهداف العلاجية الإضافية جزيئات مثل عامل النمو المحول بيتا (TGF-β) وعامل نمو النسيج الضام بيتا. يوضح الدكتور سكوت فريدمان، طبيب، أن حجب هذه المسارات المولدة للتليف يمكن أن يوقف آلية إنتاج الندبات في الخلايا النجمية المنشطة. تطور شركات الأدوية بنشاط مركبات تستهدف هذه المسارات المحددة.
علاج الخلايا التائية ذات المستقبلات المستضادة الخيمرية للتليف
تمثل الأساليب الثورية باستخدام الخلايا التائية ذات المستقبلات المستضادة الخيمرية (CAR-T) اتجاهاً مستقبلياً في علاج التليف. يناقش الدكتور سكوت فريدمان، طبيب، عمل الدكتور سكوت لو والدكتور ميشيل ساديلين اللذين طورا خلايا تائية خاصة بمستقبلات مستضادة خيمرية. تهاجم هذه الخلايا الليمفاوية المهندسة على وجه التحديد المجموعة الفرعية الأكثر توليداً للتليف من الخلايا النجمية المنشطة.
يلاحظ الدكتور سكوت فريدمان، طبيب، أن الخلايا التائية ذات المستقبلات المستضادة الخيمرية الموجهة ضد الخلايا النجمية المنشطة يمكن أن تزيل هذه الخلايا المرضية وتحسن التليف. يوفر هذا النهج العلاجي القائم على الخلايا طريقة مستهدفة للقضاء على "أسوأ العناصر" في تطور التليف دون التأثير على الأنسجة السليمة. تمثل التكنولوجيا تقدماً كبيراً في الطب الدقيق لأمراض الكبد.
تقنية جسيمات الرنا المرسال الشحمية النانوية
فتح البحث الرائد باستخدام جسيمات الرنا المرسال الشحمية النانوية إمكانيات جديدة لعلاج التليف. يسلط الدكتور سكوت فريدمان، طبيب، الضوء على العمل المذهل من مختبر الدكتور جوناثان إبستين في جامعة بنسلفانيا. يستخدم نهجهم جسيمات شحمية نانوية لتوصيل الرنا المرسال الذي يعيد برمجة الخلايا التائية الطبيعية داخل الجسم إلى خلايا تائية ذات مستقبلات مستضادة خيمرية لمحاربة التليف.
يشرح الدكتور سكوت فريدمان، طبيب، أن هذه التكنولوجيا تستفيد من نفس المنصة المستخدمة في لقاحات كوفيد-19 من موديرنا وفايزر. يمكن لجسيمات الرنا المرسال الشحمية النانوية برمجة الخلايا الليمفاوية لاستهداف والقضاء على الخلايا المولدة للتليف في الأنسجة التالفة. أظهر هذا النهج نجاحًا في نماذج تليف القلب ويبشر بخ applications في الكبد.
الاتجاهات المستقبلية في علاج التليف
يتطور مجال العلاج المضاد للتليف بسرعة مع أساليب مبتكرة متعددة. يؤكد الدكتور سكوت فريدمان، طبيب، أن البحث الحالي يجمع بين الكيمياء الصيدلانية المتقدمة، وعلم الأحياء المستقبلية، وتقنيات التوصيل Cutting-edge. يعجل تقارب هذه التخصصات تطوير علاجات فعالة لتليف الكبد.
يشجع الدكتور فريدمان الباحثين والأطباء على فحص المنشورات الحديثة في هذا المجال، وخاصة العمل المنشور في مجلة Science بواسطة الدكتور روريك وزملائه. توفر هذه الدراسات رسومًا بيانية وأوصافًا مفصلة تساعد في توصيل الجدة والإثارة المحيطة بالتكنولوجيات المضادة للتليف الناشئة. يبدو مستقبل علاج التليف واعدًا بشكل متزايد مع انتقال هذه العلاجات المتقدمة نحو التطبيق السريري.
النص الكامل
الدكتور أنطون تيتوف، طبيب: الأستاذ فريدمان، ما هي خلية الكبد النجمية؟ وما دورها في مرض الكبد الدهني غير الكحولي والالتهاب الكبدي الدهني غير الكحولي؟ لقد قمت بعمل رائد في هذا الصدد.
الدكتور سكوت فريدمان، طبيب: شكرًا لسؤالك، لأن هذا كان شغفي لما يقرب من 40 عامًا الآن. خلية الكبد النجمية هي خلية مقيمة في الكبد الطبيعي. إنها خلية مثيرة للاهتمام لأنها ما يسمى بالخلية المحيطية الخاصة بالكبد. تلتف حول الأوعية الدموية في الكبد. تعرف وحدات الأوعية الدموية هذه باسم الجيوب الكبدية.
في الكبد الطبيعي، تكون الخلية النجمية هادئة نسبيًا وغير متكاثرة. واحدة من أهم وظائف الخلية النجمية الطبيعية هي تخزين فيتامين أ أو الريتينويدات. اكتشفنا أنه يمكن عزل تلك الخلايا النجمية في الأصل من الفأر ثم من كبد الإنسان. يمكننا تكرار استجابتها في الجسم الحي عندما زرعنا الخلايا النجمية في المختبر.
طورنا، لأول مرة، طريقة لعزل الخلايا النجمية من القوارض، ثم من كبد الإنسان. أظهرنا أنه عندما تصاب الخلايا النجمية، أو في حالة الإصابة، فإنها تنشط وتصبح خلايا مشغولة جدًا. تصبح الخلايا النجمية نشطة استقلابيًا بشدة. تصنع الكثير من الندبات، وهي مقلصة، وتتكاثر.
تفقد قطرات فيتامين أ الخاصة بها وتصبح أشبه بالخلايا الليفية المقلصة، والتي تعرف أيضًا باسم الخلايا الليفية العضلية. كان هذا أساس عملي، وعمل العديد من المختبرات حول العالم على مدى العقود القليلة الماضية. لأننا نعلم أنه إذا تمكنا من تسخير فهم كيفية صنع الخلايا النجمية للندبة، ربما يمكننا التدخل في وظيفتها كخلية مولدة للتليف أو صانعة للندبة.
هناك الكثير من الجهد، سواء في مختبري، وفي العديد من الآخرين، وأيضًا في الكثير من الشركات، لفهم كيف تصبح الخلايا النجمية مولدة للتليف وكيفية منع قدرتها على صنع الندبة التي تؤدي إلى التليف وتليف الكبد. لذا فهي نوع خلية مثير للاهتمام جدًا. لا تزال محل اهتمام كبير للمجال.
تواصل الكشف عن أسرار مذهلة حول ما تفعله خلية الكبد النجمية، وكيف تتصرف، وكيف يتم تنظيمها، وفي النهاية، كيف يمكننا تخفيف نشاطها لمنع تكوين الندبة.
الدكتور أنطون تيتوف، طبيب: نظرًا لهذه الأهمية الكبيرة لخلايا الكبد النجمية، هل هناك علاجات محددة تستهدف تلك الخلايا؟ أو بعض استقلابها، ربما البيئة المحيطة بها؟ ما هي العلاجات الموجهة لخلايا الكبد النجمية لمرض الكبد الدهني؟
الدكتور سكوت فريدمان، طبيب: هذا سؤال مهم. دعني أرجع قليلاً وأذكر مشاهدينا أن NASH يتكون من دهون الكبد، والالتهاب، ثم تندب الكبد. لذا فإن الأساليب لعلاج NASH بأدوية جديدة لا تركز فقط على التندب. يركز العلاج أيضًا على تخفيف الإصابة التي تدفع إلى التندب.
ولكن بالإضافة إلى ذلك، هناك أدوية تهاجم خلايا الكبد النجمية على وجه التحديد على أمل إيقاف آليتها الندبية. من بين هذه الأدوية جزيئات تحجب المستقبلات على سطح الخلية، على سبيل المثال، الإنتغرينات، ما يسمى بمستقبلات التيروزين كيناز، وكذلك جزيئات مثل TGF أو عامل النمو المحول بيتا، عامل نمو النسيج الضام بيتا.
هناك عدد من الجزيئات والمستقبلات الموجودة على السطح أو المعبر عنها في الوسط التي تقود تنشيط الخلايا النجمية. وبالتالي هناك جهد متضافر لحجب تلك المسارات التي تجعل الخلايا مولدة للتليف.
إنه نهج أكثر ثورية ومستقبلية شارك فيه مختبري جاء من مختبر الدكتور سكوت لو والدكتور ميشيل ساديلين، حيث طوروا نوعًا متخصصًا جدًا من الخلايا الليمفاوية المهاجمة تعرف باسم خلية CAR-T، والتي ترمز إلى مستقبل مستضاد خيمري. أنشأوا خلايا CAR-T محددة خاصة من شأنها مهاجمة مجموعة فرعية من الخلايا النجمية التي هي الأكثر توليداً للتليف، أسوأ العناصر في دفع التليف.
أظهروا أنه إذا أعطيت خلايا CAR-T موجهة إلى الخلايا النجمية الأكثر نشاطًا، يمكنك إزالة تلك الخلايا وتحسين التليف. لذا فهو نوع من العلاج الخلوي المستقبلي.
الأكثر حداثة، عمل مذهل من مختبر الدكتور جوناثان إبستين في جامعة بنسلفانيا بنى على النهج الذي كان قد رائده أيضًا باستخدام خلايا CAR-T. ولكن في هذه الحالة، يقدم جسيمًا شحميًا نانويًا للرنا المرسال لتحويل الخلايا التائية الطبيعية داخل الجسم إلى خلايا CAR-T التي ستهاجم بعد ذلك الخلايا المسببة للتليف.
الآن في حالته، يدرس التليف في القلب. لم يدرس التليف في الكبد. ولكن إذا كانت فكرة الجسيمات الشحمية النانوية والرنا المرسال تبدو مألوفة، فذلك لأنها أساس لقاحات كوفيد-19 على الأقل من موديرنا وفايزر.
أحضرت قصص النجاح المعجزة تلك علاجات الجسيمات الشحمية النانوية والرنا المرسال مباشرة إلى دائرة الضوء، إلى العلاجات السائدة ليس فقط كلقاحات ولكن أيضًا كعلاجات يمكنها برمجة الخلايا الليمفاوية لإزالة الخلايا المولدة للتليف في الأنسجة التالفة، سواء كانت قلبًا أو كبدًا أو possibly أنسجة أخرى أيضًا.
هذا مجال ساخن جدًا. إنه يستفيد ليس فقط من المعرفة المتقدمة حول الكيمياء الصيدلانية وعلم الأحياء المستقبلية ولكن حتى المزج الأكثر تقدمًا للجسيمات الشحمية النانوية، وتكنولوجيا الرنا المرسال وإمكانية برمجة الخلايا التائية لقتل الخلايا المسببة للتليف.
نُشِر عمل الدكتور إبستين في مجلة Science خلال الشهرين الماضيين. المؤلف الأول هو الدكتور روريك وزملاؤه. أشجع مشاهديك على الاطلاع على ذلك. لديهم بعض الرسوم البيانية والشرحات الرائعة التي تساعد في تبسيط الرسالة ولكنها لا تزال تؤكد على حداثة وإثارة هذه التقنية.