كيف يمكن لخلايا الشيخوخة الجذعية أن تؤدي إلى تطور السرطان كيف يمكن لخلايا الشيخوخة الجذعية أن تؤدي إلى تطور السرطان

Can we help?

يكشف هذا الاستعراض الشامل كيف يمكن أن تتطور الخلايا الجذعية المُسِنّة إلى خلايا محتملة التسرطن قد تؤدي في النهاية إلى الإصابة بالسرطان، وخاصة سرطانات الدم مثل اللوكيميا. وجد الباحثون أن طفرات محددة في الخلايا الجذعية الدموية تُنشئ "خلايا جذعية محتملة التسرطن" تتجنب الجهاز المناعي وتقاوم موت الخلايا، مع تسريع الالتهاب لهذا التحول الخطير. تُحدد الدراسة التغيرات الجينية الرئيسية والعمليات الالتهابية التي تدفع تطور السرطان، مما يقدم استراتيجيات محتملة للتدخل المبكر قبل ظهور السرطان الكامل.

كيف تؤدي شيخوخة الخلايا الجذعية إلى تطور السرطان

جدول المحتويات

المقدمة: لغز الخلايا الجذعية والسرطان

تمثل الخلايا الجذعية أحد أكثر جوانب البيولوجيا البشرية إثارة للاهتمام وغموضاً. مثل السؤال الفلسفي القديم حول الوجود نفسه، قد تبقى الخلايا الجذعية خاملة طوال حياة الشخص دون أن تحقق إمكاناتها أبداً، أو قد تتمايز إلى أنواع خلايا أخرى وتتوقف عن كونها خلايا جذعية تماماً.

أكثر خاصية فريدة للخلايا الجذعية هي قدرتها على الانقسام دون تمايز، وهي عملية تسمى التجدد الذاتي. هذا يسمح لها بتوليد جميع الخلايا في النسيج باستمرار مع الحفاظ على مجموعة من الخلايا الجذعية. ومع ذلك، عندما تصبح عملية التجدد الذاتي هذه غير منظمة خلال الشيخوخة أو استجابة للضغوط البيئية، يمكن أن تؤدي إلى تطور السرطان.

جميع الخلايا في الجسم يمكن أن تكتسب طفرات، ولكن بدون قدرة التجدد الذاتي، لا يمكن أن تصبح جذور السرطان. تظهر الأبحاث أن الخلايا الجذعية ما قبل السرطانية تنشأ من خلايا جذعية نسيجية متحولة تعطل التوازن الطبيعي للنسيج، وهو ما يظهر بوضوح خاصة في الخلايا الجذعية المكونة للدم المشاركة في اضطرابات النخاع العظمي ما قبل اللوكيمية.

فهم الخلايا الجذعية ودورها في الجسم

الخلايا الجذعية هي الخلايا الأساسية لجميع الأنسجة في أجسامنا. فقط الخلايا الجذعية المكونة للدم (HSCs) يمكنها تجديد تكوين الدم مدى الحياة في متلقي الزرع. تمثل هذه الخلايا الرائعة حوالي 1 من كل 100,000 خلية في النخاع العظمي وتدور ببطء بين النخاع العظمي والدم.

حددت الأبحاث مجموعتين رئيسيتين على الأقل من الخلايا الجذعية المكونة للدم (HSCs) الموجودة بعد الولادة: الخلايا الجذعية المكونة للدم المتوازنة والمتحيزة للخلايا الليمفاوية التي تهيمن في الحياة المبكرة، والخلايا الجذعية المكونة للدم المتحيزة للخلايا النخاعية التي تصبح أكثر انتشاراً في الشيخوخة. تسرع عملية الشيخوخة شيخوخة الخلايا الجذعية المكونة للدم (HSCs) من خلال اكتساب طفرات الحمض النووي الجسدية في وقت مبكر من الحياة عبر عملية تسمى تكون الدم النسيلي.

بين انقسامات الخلايا، يمكن أن تتراكم الطفرات في الخلايا الجذعية المكونة للدم (HSCs) التي تسبب كسوراً في شريط الحمض النووي. عندما تدخل هذه الخلايا دورة الخلية، تنشط معظم أنظمة إصلاح الحمض النووي، مع دخول مرحلة النسخ بعد حوالي 30 ساعة من بدء دخول دورة الخلية. أنواع الجينات المعبر عنها بمستويات أعلى في الخلايا الجذعية المكونة للدم (HSCs) من الفئران المسنة هي غالباً نفس الجينات المشاركة في تطور اللوكيميا البشرية.

كيف تتطور الخلايا الجذعية ما قبل السرطانية وتتطور

تتطور الخلايا الجذعية ما قبل السرطانية من خلال عملية معقدة تشمل كل من العوامل الجوهرية داخل الخلايا نفسها والعوامل الخارجية من بيئتها. تنتج هذه الخلايا مجموعات موسعة من الخلايا السلفية ويمكن أن تخضع لتحول خبيث وتجنب مناعي، مما يعزز انتشار الخلايا الجذعية الخبيثة.

في الأورام التكاثرية النقوية ومتلازمات خلل التنسج النقوي (أنواع من اضطرابات الدم)، تكتسب الخلايا الجذعية ما قبل اللوكيمية عدة قدرات خطيرة:

  • مقاومة موت الخلايا المبرمج (الاستماتة)
  • ضمان طول العمر
  • تجنب الاستجابات المناعية الفطرية والتكيفية

هذه التغيرات تؤدي في النهاية إلى توليد خلايا جذعية لوكيمية ذاتية التجدد تغذي مقاومة العلاج في ابيضاض الدم النقوي الحاد الثانوي (AML)، جزئياً عن طريق أصبحها خاملة في بيئات دقيقة واقية. لأن الخلايا الجذعية السرطانية تدفع مقاومة العلاج، قد يصبح اعتراض توليدها من الخلايا الجذعية ما قبل السرطانية استراتيجية فعالة لتحقيق هدادات دائمة.

الآليات الخاصة في سرطانات الدم واللوكيميا

توفر الأبحاث رؤى مفصلة حول كيفية تطور سرطانات دم محددة. في ابيضاض الدم النقوي المزمن (CML)، تنشأ خلايا ما قبل اللوكيميا في مرحلة الخلايا الجذعية المكونة للدم (HSCs) وسط تنظيم تصاعدي للسيتوكينات الالتهابية في بيئة الخلية الجذعية. خلايا أزمة الأرومات النقوية الناشئة هي خلايا ابنة للنسيلة في مرحلة السلف المحببة-الوحيدة.

هذه الخلايا عادة ما يكون لديها β-catenin (منبه التجدد الذاتي) منقول إلى النواة ولديها اكسون 8 مجال كيناز مقطوع بشكل خاطئ من GSK3β (جليكوجين سينثاز كيناز 3 بيتا). هذا التقطيع الخاطئ يسمح لـ β-catenin غير المفسفر بالدخول إلى النواة ويصبح عاملاً نسخياً محفزاً للتجدد الذاتي.

إعادة البرمجة الخبيثة للسلف النقوي ما قبل اللوكيمية البشرية إلى خلايا جذعية لوكيمية ذاتية التجدد يتم تسريعها من خلال عدم انتظام التقطيع المؤيد للبقاء والتنشيط مدفوع بالسيتوكينات الالتهابية لإنزيم تحرير الحمض النووي الريبي ADAR1p150. على وجه التحديد، يقلل الإفراط في التعبير عن ADAR1p150 من توليد microRNA المنظم للتجدد الذاتي وكبت الورم بينما يغير عبور دورة الخلية.

في متلازمات خلل التنسج النقوي، تنتمي معظم الخلايا الجذعية المكونة للدم (HSCs) إلى نسيلة واحدة مشتقة من خلية واحدة، بعضها لديه شذوذات كروموسومية تسبب المرض. في مرحلة السلف، تعبر هذه الخلايا عن إشارات "كلني" التي تؤدي إلى الإزالة البلعمية لخلايا سلف خلايا الدم، مسببة اضطرابات فشل النخاع العظمي.

تسلسل التغيرات الجينية في تطور السرطان

تكشف الأبحاث أن ترتيب الطفرات في تطور السرطان ليس عشوائياً، على الرغم من أن العمليات الطفرية نفسها عشوائية. في أكثر من 30 حالة من ابيضاض الدم النقوي الحاد (AML) التي تم فحصها، بدأت المنظمات اللاجينية التي تتحكم في فتح وإغلاق الكروماتين النسيلة الناجحة للخلايا الجذعية المكونة للدم (HSCs).

الأحداث النهائية التي دفعت نسيلة ما قبل اللوكيميا إلى خلايا جذعية لوكيمية كانت جينات ورمية كلاسيكية تشمل:

  1. طفرات NRAS
  2. طفرات KRAS
  3. طفرات FLT3-ITD

كانت هذه الجينات الورمية دائماً تقريباً آخر الطفرات المكتسبة وارتبطت بانتقال نسيلة الخلايا الجذعية المكونة للدم (HSCs) ما قبل اللوكيمية إلى خلية جذعية لوكيمية سلفية متعددة القدرات أو سلفية محببة-بالعة. تزيد النسائل أيضاً من تنظيم CD47 المضاد للبلعمة وتقاوم إشارة كالريتيكولين المؤيدة للبلعمة، والتي تبدو تغيراً لاجينياً دائماً.

يحدث زيادة تنظيم CD47 متأخراً في تطور ما قبل السرطان وي "ينقذ" النسائل من الإزالة الخلوية المبرمجة. تسمح هذه الزيادة في تنظيم إشارات "لا تأكلني" للخلايا الجذعية النسيجية المفردة بالخضوع لتغيرات جينية ولاجينية والتوسع نسيلياً، مساهمة في سرطانات الدم.

كيف يسرع الالتهاب والشيخوخة من خطر السرطان

بالإضافة إلى تلف الحمض النووي الناجم عن الإشعاع والتعرض للسموم، قد يؤدي "الالتهاب المصاحب للشيخوخة" إلى تكون الدم النسيلي وتوليد الخلايا الجذعية ما قبل السرطانية. ارتبط الالتهاب المزمن منذ فترة طويلة بتسريع شيخوخة الأنسجة، خاصة في نظام تكوين الدم.

الالتهاب المصاحب للشيخوخة هو عملية يسببها إشارات السيتوكينات الالتهابية المطولة التي تعزز تسريع شيخوخة الخلايا الجذعية وتوليد الخلايا الجذعية ما قبل السرطانية. برزت كل من المحفزات البيئية والبيئية الدقيقة للالتهاب المصاحب للشيخوخة في الخلايا الجذعية المكونة للدم (HSCs) والخلايا الجذعية النسيجية الخاصة الأخرى كعوامل رئيسية في توليد الخلايا الجذعية ما قبل السرطانية.

ترتبط الشيخوخة بعدة تغيرات مناعية تؤثر على مراقبة السرطان:

  • انخفاض الانفجار التنفسي للعدلات
  • انخفاض إنتاج البالعات لمستقبلات شبيهة بالرصاص
  • انخفاض إنتاج الكيموكينات والسيتوكينات
  • انخفاض القدرة التكاثرية للخلايا التائية
  • انخفاض نشاط الخلايا القاتلة الطبيعية

ومع ذلك، تزيد جوانب أخرى من المناعة مع الشيخوخة، كما يتضح من زيادة إنتاج السيتوكينات المؤيدة للالتهاب بواسطة خلايا الدم من كبار السن مقارنة بالأفراد الأصغر سناً. يرتبط التنشيط المناعي المزمن بإشارات جهازية مدفوعة بالسيتوكينات المؤيدة للالتهاب بما في ذلك TNF-α، الإنترفيرونات، وإنترلوكينات 1 و 6.

ما يعنيه هذا للوقاية من السرطان وعلاجه

لهذا البحث آثار كبيرة على استراتيجيات الوقاية من السرطان وعلاجه. نظراً لأن الخلايا الجذعية السرطانية تغذي مقاومة العلاج، قد يصبح اعتراض توليد الخلايا الجذعية السرطانية من الخلايا الجذعية ما قبل السرطانية استراتيجية فعالة لإحداث هدادات دائمة.

ستعتمد استراتيجيات الاعتراض الناجحة على تحديد ما إذا كانت الأنسجة ذات الخلايا الجذعية محددة الوظيفية تشكل نسائل خلايا جذعية ما قبل سرطانية، وفهم التسلسلات الهرمية النسيلية التي تدفع تطور الخلايا الجذعية ما قبل السرطانية في أنسجة مختلفة، والبحث عن أمراض تسببها نسائل لم تتحول بالكامل إلى سرطان غاز.

تحديد إنزيمات ومسارات محددة مشاركة في تطور ما قبل السرطان، مثل ADAR1 و APOBEC3، يوفر أهدافاً محتملة للتدخل العلاجي. تظهر الأبحاث أنه في 20 سرطاناً مختلفاً، ارتبط ADAR1 بتجنب المناعة ومقاومة العلاج.

جين آخر نشط أثناء التطور الجنيني، ROR1، ارتبط أيضاً بالتجدد الذاتي للخلايا الجذعية السرطانية والانتكاس المبكر بعد العلاج، مع تعبير عال في خلايا ابيضاض الدم الليمفاوي المزمن يمنح تشخيصاً سيئاً.

ما زلنا لا نعرفه عن هذه العملية

على الرغم من هذه النتائج الهامة، تبقى أسئلة مهمة دون إجابة. آليات الشيخوخة المتقدمة والالتهاب الجهازي التي تحكم توليد الخلايا الجذعية ما قبل السرطانية وتحولها الخبيث تبقى غامضة في العديد من سرطانات الإنسان.

دور التهاب الخلايا الجذعية المصاحب للشيخوخة في فقدان استتباب النسيج وتطور ما قبل السرطان لم يتم توضيحه بوضوح. بينما تطورت الاستجابات المناعية للعائل لحماية الخلايا الجذعية والخلايا الأخرى المشاركة في استتباب النسيج، تحتاج الدور الدقيق للتنشيط المناعي المزمن في تطور السرطان إلى مزيد من التحقيق.

بالإضافة إلى ذلك، هناك حاجة إلى مزيد من البحث لفهم كيف يحدث تجنب الإزالة الخلوية المبرمجة في الخلايا الجذعية المكونة للدم (HSCs) وما إذا كانت عمليات مماثلة تحدث في خلايا جذعية نسيجية أخرى، مما قد يسبب سرطانات وأمراضاً أخرى beyond اضطرابات الدم.

توصيات للمرضى والأبحاث المستقبلية

للمرضى، يؤكد هذا البحث على أهمية إدارة الالتهاب المزمن وفهم عوامل خطر السرطان الفردية، خاصة مع تقدمنا في العمر. بينما هناك حاجة إلى مزيد من البحث، قد يساعد الحفاظ على الصحة العامة وتقليل العمليات الالتهابية من خلال عوامل نمط الحياة في تقليل خطر السرطان.

للباحثين والأطباء، تبرز عدة أولويات:

  1. تطوير طرق أفضل للكشف عن الخلايا الجذعية ما قبل السرطانية قبل حدوث التحول الكامل
  2. إنشاء تدخلات تستهدف إنزيمات محددة مثل ADAR1 و APOBEC3 التي تدفع تطور السرطان
  3. استكشاف نهج العلاج المناعي التي تعالج قدرات تجنب المناعة للخلايا ما قبل السرطانية
  4. التحقيق في كيفية تعديل بيئة الخلية الجذعية لمنع التحول الخبيث

تشير النتائج أيضاً إلى أن نهج الطب الشخصي التي تأخذ في الاعتبار تسلسل الطفرات المحدد للفرد والبيئة الالتهابية قد تكون فعالة بشكل خاص للوقاية من سرطانات تنشأ من طفرات الخلايا الجذعية وعلاجها.

معلومات المصدر

عنوان المقالة الأصلي: شيخوخة الخلايا الجذعية والمسارات المؤدية إلى تطور ما قبل السرطان

المؤلفان: كاترينا إتش. إم. جيميسون، دكتور في الطب ودكتور في الفلسفة، وإيرفينغ إل. وايزمان، دكتور في الطب

النشر: مجلة نيو إنجلاند الطبية، 5 أكتوبر 2023

معرف الوثيقة الرقمي (DOI): 10.1056/NEJMra2304431

هذه المقالة الملائمة للمرضى مستندة إلى بحث خضع لمراجعة الأقران من مجلة نيو إنجلاند الطبية وتحافظ على جميع النتائج والبيانات والاستنتاجات الهامة من المنشور العلمي الأصلي.