تُظهر هذه المراجعة الشاملة للأبحاث الطبية أن تحقيق مستويات منخفضة جدًا من كوليسترول البروتين الدهني منخفض الكثافة (LDL) - تصل إلى 15-20 ملغ/ديسيلتر - ليس آمنًا فحسب، بل يقلل بشكل كبير من خطر الإصابة بأمراض القلب والأوعية الدموية بما يتجاوز أهداف العلاج الحالية. تظهر دراسات متعددة كبيرة شملت أكثر من 100,000 مريض أن خفض كوليسترول البروتين الدهني منخفض الكثافة إلى هذه المستويات غير المسبوقة يقلل من النوبات القلبية والسكتات الدماغية والوفيات القلبية الوعائية بنسبة 20-65% دون زيادة في الآثار الجانبية الخطيرة. جعل تطوير أدوية جديدة مثل مثبطات PCSK9 وإنكلوسيران تحقيق هذه المستويات المنخفضة جدًا ممكنًا للمرضى المعرضين لخطر قلبي وعائي مرتفع.

إلى أي مدى يمكن أن ينخفض كوليسترول البروتين الدهني منخفض الكثافة؟ سلامة وفوائد المستويات المنخفضة جدًا

جدول المحتويات

• المقدمة: أهمية كوليسترول البروتين الدهني منخفض الكثافة
• استقلاب البروتين الدهني منخفض الكثافة والتصلب العصيدي: الأساسيات
• الأدوية الشائعة لخفض البروتين الدهني منخفض الكثافة
• نظرة تاريخية على انخفاض البروتين الدهني منخفض الكثافة
• ما يعرف بالمستويات المنخفضة والمنخفضة جدًا للبروتين الدهني منخفض الكثافة
• لماذا أصبح انخفاض البروتين الدهني منخفض الكثافة الشديد ممكنًا الآن
• نتائج الدراسات: نتائج واعدة مع مستويات منخفضة جدًا للبروتين الدهني منخفض الكثافة
• معالجة المخاوف المتعلقة بالسلامة
• الاتجاهات المستقبلية والأبحاث الجارية
• ما يعنيه هذا للمرضى
• قيود الدراسة
• توصيات للمرضى
• معلومات المصدر

المقدمة: أهمية كوليسترول البروتين الدهني منخفض الكثافة

يُعرف ارتفاع الكوليسترول، وخاصة ارتفاع كوليسترول البروتين الدهني منخفض الكثافة (LDL)، منذ فترة طويلة كعامل خطر رئيسي لأمراض القلب. لا يزال مرض الشريان التاجي السبب الرئيسي للوفاة في الولايات المتحدة، مسؤولاً عن حوالي 400,000 حالة وفاة سنويًا، مع روابط قوية بمستويات الكوليسترول المرتفعة.

حوالي 73.5 مليون بالغ أمريكي لديهم ارتفاع في كوليسترول البروتين الدهني منخفض الكثافة. توصي الإرشادات الحالية بهدف كوليسترول البروتين الدهني منخفض الكثافة 70 ملغ/ديسيلتر للأشخاص المعرضين لأعلى خطر قلبي وعائي. ومع ذلك، حتى عندما يحقق المرضى هذا الهدف بعلاج الستاتين عالي الكثافة، يبقى خطر قلبي وعائي كبير - ما يسميه الأطباء "الخطر المتبقي".

كانت المحاولات السابقة لدفع مستويات البروتين الدهني منخفض الكثافة إلى مستويات أدنى بالعلاج الأحادي بالستاتين محدودة بزيادة الآثار الجانبية عند الجرعات الأعلى. مع التطورات الجديدة في الطب السريري، وخاصة مثبطات PCSK9، أصبح من الممكن الآن تحقيق مستويات البروتين الدهني منخفض الكثافة تصل إلى 15 ملغ/ديسيلتر، مما يثير أسئلة مهمة حول المدى الذي يجب أن نستهدفه للحماية المثلى للقلب.

استقلاب البروتين الدهني منخفض الكثافة والتصلب العصيدي: الأساسيات

يعد كوليسترول البروتين الدهني منخفض الكثافة المؤشر الأهم الوحيد للتصلب العصيدي (تراكم اللويحات في الشرايين). يؤدي اختلال استقلاب البروتين الدهني منخفض الكثافة إلى مرض الشريان التاجي الذي يمكن أن يكون قاتلاً، خاصة لدى المرضى المصابين بالسكري.

تطور التصلب العصيدي هو عملية معقدة يلعب فيها البروتين الدهني منخفض الكثافة دورًا مركزيًا. يتسبب البروتين الدهني منخفض الكثافة في تلف البطانة (تلف البطانة الداخلية للأوعية الدموية) مما يساعد في تطور وتشكل الخطوط الدهنية. يؤثر التصلب العصيدي في الغالب على الشرايين متوسطة وكبيرة الحجم ويتميز بتعديل العضلات الملساء، وخلايا الرغوية، والخلايا البطانية، وخلايا الدم البيضاء، وتراكم الدهون.

كشفت الأبحاث أن الالتهاب المرتبط بالدهون يمكن أن يكون وسيطًا أساسيًا للتصلب العصيدي. المواقع الأكثر احتمالًا لتشكل اللويحات هي المناطق التي تتعرض لإجهاد بطاني منخفض بدلاً من المناطق التي تتعرض لإجهاد مرتفع. مع نمو اللويحات في تجويف الشريان، تتعرض لإجهاد متزايد مع تضيق الفتحة، مما يساهم في النهاية في زعزعة استقرار اللويحة.

الأدوية الشائعة لخفض البروتين الدهني منخفض الكثافة

تساعد عدة فئات من الأدوية في خفض كوليسترول البروتين الدهني منخفض الكثافة:

• الستاتينات: تثبط هذه الأدوية إنزيم HMG-CoA reductase، الإنزيم المنظم لمعدل الاصطناع الحيوي للكوليسترول. تخفض الستاتينات كوليسترول البروتين الدهني منخفض الكثافة والدهون الثلاثية مع رفع كوليسترول البروتين الدهني عالي الكثافة قليلاً. وهي المعيار الرعاية لعلاج اختلال شحميات الدم، على الرغم من أنها يمكن أن تسبب تلف الكبد، وألم العضلات، وزيادة خطر الإصابة بمرض السكري من النوع 2.
• إيزيتيميب: يمنع هذا الدواء امتصاص حمض الصفراء في الأمعاء الدقيقة، ويخفض كوليسترول البروتين الدهني منخفض الكثافة، ويرفع كوليسترول البروتين الدهني عالي الكثافة قليلاً، وإلى حد صغير، يخفض الدهون الثلاثية. يمكن أن يسبب الإيزيتيميب ألم العضلات وألم البطن.
• مثبطات PCSK9: يسبب بروتين PCSK9 (بروتين كونفيرتاز البروتين السبتيليزين/كيكسين النوع 9) تحطم مستقبلات البروتين الدهني منخفض الكثافة في الكبد. الأليروكوماب والإيفولوكوماب هما جسمان مضادان أحاديان الوالدة موجهان ضد PCSK9، يمنعان تحطم مستقبلات البروتين الدهني منخفض الكثافة. قد تشمل الآثار الجانبية التهاب البلعوم الأنفي، وردود الفعل في مواقع الحقن، وأعراض تشبه الإنفلونزا، وألم العضلات.

تُستخدم أدوية أخرى مثل الفيبرات، وراتنجات ارتباط حمض الصفراء، والنياسين أيضًا لخفض كوليسترول البروتين الدهني منخفض الكثافة.

نظرة تاريخية على انخفاض البروتين الدهني منخفض الكثافة

يتمتع الأفراد الذين يعانون من حالات وراثية مثل نقص بروتينات الدم بيتا وطفرة PCSK9 بحماية طبيعية موروثة من مرض الشريان التاجي بسبب انخفاض مستويات البروتين الدهني منخفض الكثافة بشكل طبيعي وبالتالي انخفاض حدوث التصلب العصيدي. تم الإبلاغ عن أن المرضى الذين يعانون من نقص تام في PCSK9 لديهم مستويات كوليسترول البروتين الدهني منخفض الكثافة في نطاق 15 ملغ/ديسيلتر دون آثار ضارة.

تُظهر الأدلة الأنثروبولوجية أنه منذ ما يقرب من 10,000 عام، كان أسلافنا من الصيادين-الجامعين - الذين استهلكوا primarily المكسرات والفواكه والخضروات ولحوم الحيوانات البرية - خاليين من التصلب العصيدي بمتوسط مستويات كوليسترول 50-75 ملغ/ديسيلتر. فقط بعد الثورة الزراعية أصبح البشر المعاصرون معتمدين على الأطعمة المصنعة والسكريات المكررة والكربوهيدرات.

حتى اللحوم التي نستهلكها اليوم تأتي من حيوانات تتغذى على الحبوب المصنعة والذرة مما يجعل اللحوم تفتقر إلى أحماض أوميغا 3 الدهنية. في هذه الفترة القصيرة نسبيًا، حدثت تغييرات غذائية هائلة دون وقت كافٍ للتكيفات الجينية للتعامل مع الكوليسترول الزائد، مما تسبب في ارتفاع متوسط مستويات الكوليسترول في الدم إلى حوالي 220-230 ملغ/ديسيلتر.

ما يعرف بالمستويات المنخفضة والمنخفضة جدًا للبروتين الدهني منخفض الكثافة

يعتبر مستوى كوليسترول البروتين الدهني منخفض الكثافة أقل من 50 ملغ/ديسيلتر منخفضًا بينما يعتبر مستوى أقل من 20 ملغ/ديسيلتر منخفضًا جدًا. وجد أن علاج خفض الدهون المكثف يوقف تطور التصلب العصيدي مقارنة بعلاج خفض الدهون المعتدل.

تظهر الأبحاث أن تراجع اللويحة التصلبية العصيدية يحدث عند مستويات البروتين الدهني منخفض الكثافة أقل من 2.5 مليمول/لتر (حوالي 97 ملغ/ديسيلتر). أبلغت تجربة GLAGOV أن المرضى الذين تلقوا الإيفولوكوماب على علاج الستاتين الأساسي أظهروا تراجع اللويحة في 64.3% من المرضى مقارنة بـ 47.3% مع الدواء الوهمي بعد 76 أسبوعًا من العلاج.

على الرغم من المخاوف، لا تؤثر مستويات البروتين الدهني منخفض الكثافة المنخفضة جدًا على وظائف الدماغ لأن تنظيم الكوليسترول في الدماغ منفصل عن الكوليسترول المحيطي. حاجز الدم في الدماغ غير منفذ للكوليسترول الدوراني، مما يعني أن الدماغ يعتمد على إنتاجه الخاص من الكوليسترول بدلاً من كوليسترول الدم.

لماذا أصبح انخفاض البروتين الدهني منخفض الكثافة الشديد ممكنًا الآن

أظهرت معظم تجارب الستاتين متوسط انخفاض نسبي في المخاطر بنسبة 31%، مما يعني أن 69% من المخاطر النسبية تبقى. على الرغم من الاستخدام الواسع للستاتين، لا تزال أمراض القلب والأوعية الدموية والسكتات الدماغية مسؤولة عن 25% من الوفيات في جميع أنح العالم، مما يشير إلى الحاجة لمعالجة الخطر المتبقي.

أبلغ تحليل تلوي من قبل مساهمي تجارب علاج الكوليسترول (CTT) أن انخفاض 1 مليمول/لتر في مستويات كوليسترول البروتين الدهني منخفض الكثافة يؤدي إلى انخفاض ثابت بنسبة 20% إلى 25% في خطر الأحداث القلبية الوعائية الكبرى، مع انخفاض الوفيات الإجمالية بنسبة 12%.

لاحظت دراسة PROVE IT-TIMI خطرًا قلبيًا وعائيًا متبقيًا بنسبة 22.4% على الرغم من خفض كوليسترول البروتين الدهني منخفض الكثافة إلى 62 ملغ/ديسيلتر. مؤخرًا، ظهرت مثبطات PCSK9 كبديل واعد لتحقيق مستويات البروتين الدهني منخفض الكثافة أقل من الأهداف الحالية. يزيد العلاج الأحادي بالستاتين من تنظيم PCSK9 بمتوسط 25-35%، إلى جانب مستقبلات البروتين الدهني منخفض الكثافة في خلايا الكبد، مما يعاكس الآثار المفيدة للستاتينات. تخفف مثبطات PCSK9 هذا التأثير المعاكس عند الجمع مع الستاتينات.

نتائج الدراسات: نتائج واعدة مع مستويات منخفضة جدًا للبروتين الدهني منخفض الكثافة

حققت تجارب متعددة في النتائج مع مستويات البروتين الدهني منخفض الكثافة أقل من الموصى بها بنتائج واعدة:

• تجربة TNT: أظهرت انخفاضًا كبيرًا للغاية في الأحداث القلبية الوعائية الكبرى مع انخفاض مستويات البروتين الدهني منخفض الكثافة، مع انخفاض بنسبة 22% في النقاط النهائية القلبية الوعائية المجتمعة وانخفاض بنسبة 20% في الوفيات القلبية مع مستويات البروتين الدهني منخفض الكثافة الأدنى.
• تجربة IMPROVE-IT: تم تخصيص 18,144 مشاركًا مع متلازمة الشريان التاجي الحادة إما إلى سيمفاستاتين (40 ملغ) بالإضافة إلى إيزيتيميب (10 ملغ) أو سيمفاستاتين (40 ملغ) بالإضافة إلى دواء وهمي. عند سبع سنوات، كان معدل الأحداث القلبية الوعائية المجتمعة أقل بشكل كبير في مجموعة السيمفاستاتين بالإضافة إلى الإيزيتيميب (32.7% مقابل 34.7%).
• تجربة JUPITER: قارنت النتائج السريرية في المرضى المعالجين بالروسوفاستاتين الذين حققوا كوليسترول البروتين الدهني منخفض الكثافة أقل من 50 ملغ/ديسيلتر مقابل أولئك الذين لم يحققوا ذلك. كشفت الدراسة عن انخفاض الأحداث القلبية الوعائية الكبرى بنسبة 65% بين الذين حققوا كوليسترول البروتين الدهني منخفض الكثافة <50 ملغ/ديسيلتر وبنسبة 44% لبقية المجموعة.

وجدت دراسة عام 2007 أن الستاتينات حسنت البقاء على قيد الحياة ليس فقط في المرضى الذين يتناولونها عند المستوى الأساسي ولكن أيضًا في أولئك الذين لديهم كوليسترول البروتين الدهني منخفض الكثافة أقل من 40 ملغ/ديسيلتر، دون زيادة خطر ارتفاع إنزيمات الكبد، أو الأورام الخبيثة، أو انحلال الربيدات.

معالجة المخاوف المتعلقة بالسلامة

كانت التجارب السريرية السابقة قد أبلغت عن زيادة في حدوث الأحداث الضارة مع مستويات البروتين الدهني منخفض الكثافة المنخفضة جدًا، بما في ذلك السكتات الدماغية النزفية، والخرف، والاكتئاب، والبيلة الدموية (دم في البول)، والسرطانات. ومع ذلك، تقدم الأبحاث الأحدث بيانات مطمئنة:

وجدت دراسة دالاس للقلب (ن = 12,887)، وهي دراسة قائمة على السكان على مدى 15 عامًا، أن طفرة PCSK9 ترتبط بمستويات منخفضة جدًا من البروتين الدهني منخفض الكثافة. أظهر الأشخاص الذين يعانون من طفرة PCSK9 انخفاضًا في حدوث مرض الشريان التاجي (انخفاض بنسبة 88% في المرضى السود و 47% في المرضى البيض) دون زيادة في السكتة الدماغية النزفية أو السرطان.

أبلغ تحليل تلوي بواسطة Boekholdt وآخرون عن زيادة خطر السكتة الدماغية النزفية في أولئك الذين لديهم مستويات منخفضة جدًا من البروتين الدهني منخفض الكثافة مقارنة بالمستويات المنخفضة بشكل معتدل. ومع ذلك، كان العدد المطلق منخفضًا، وكانت القوة الإحصائية غير كافية لاستخلاص استنتاجات محددة. تفوق خطر الأحداث الدماغية الوعائية المنخفض بشكل كبير إمكانية السكتة الدماغية النزفية.

أظهرت دراسة المرحلة الثالثة للإيفولوكوماب عدم زيادة في الأحداث الضارة على الرغم من متوسط مستوى البروتين الدهني منخفض الكثافة 26-36 ملغ/ديسيلتر على مدى 12 أسبوعًا. أظهرت تجربة FOURIER انخفاضًا كبيرًا في البروتين الدهني منخفض الكثافة من قيمة أساسية 92 ملغ/ديسيلتر إلى 30 ملغ/ديسيلتر مع الإيفولوكوماب، مع انخفاض كبير في الأحداث القلبية الوعائية الكبرى دون ارتفاع كبير في الأحداث الضارة.

الاتجاهات المستقبلية والأبحاث الجارية

بينما تحظى مستويات البروتين الدهني منخفض الكثافة المنخفضة والمنخفضة جدًا بدعم واسع، تبقى مخاوف بشأن آثارها طويلة المدى التي تحتاج إلى مزيد من الاستكشاف. يحتاج الغموض وراء مزايا وعيوب التعرض المطول لمستويات البروتين الدهني منخفض الكثافة المنخفضة المستحثة دوائيًا إلى الكشف.

كانت النتيجة الشائعة بين تجارب خفض البروتين الدهني منخفض الكثافة هي الفارق الزمني بين بدء خفض البروتين الدهني منخفض الكثافة وظهور الفوائد السريرية الكاملة فيما يتعلق بتقليل المخاطر، مما يمثل فجوة أخرى في فهم الرابط بين خفض كوليسترول البروتين الدهني منخفض الكثافة وتقليل المخاطر القلبية الوعائية.

يطرح خفض كوليسترول البروتين الدهني منخفض الكثافة (LDL) إلى مستويات منخفضة جدًا باستخدام العلاج الأحادي بالستاتينات مخاوف تتعلق بالسلامة لدى بعض المرضى. بينما ظهرت مثبطات PCSK9 (مثبطات بروبروتين كونفرتاز سوبتيليزين/كيكسين من النوع 9) كحل، تظل فعاليتها من حيث التكلفة موضع تساؤل. تحتاج التأثيرات المناعية لمثبطات PCSK9 التي تتراوح من تفاعلات موضع الحقن الخفيفة إلى التأق وفقدان فعالية الدواء إلى مزيد من التدقيق.

لاقت الاستراتيجية العلاجية التي تشمل الحمض النووي الريبوزي المتداخل الصغير (siRNA) المستهدف لـ PCSK9 اهتمامًا. أظهر إنكلوسيران، وهو دواء علاجي جديد يثبط PCSK9 عبر تداخل الحمض النووي الريبوزي، نتائج مشجعة مع انخفاض متوسط في كوليسترول البروتين الدهني منخفض الكثافة بنسبة 51% بنظام جرعتين فقط على مدى 9 أشهر في تجربة أوريون-1 للمرحلة الثانية.

ما يعنيه هذا للمرضى

تشير هذه الأبحاث إلى أن تحقيق مستويات كوليسترول البروتين الدهني منخفض الكثافة أقل بكثير من المستويات المستهدفة الحالية قد يوفر حماية إضافية كبيرة ضد النوبات القلبية والسكتات الدماغية والوفاة القلبية الوعائية للمرضى المعرضين لخطر قلبي وعائي مرتفع. تمثل القدرة على تحقيق مستويات كوليسترول البروتين الدهني منخفض الكثافة منخفضة تصل إلى 15-30 ملغ/ديسيلتر بأمان تحولاً نموذجيًا في علاج الكوليسترول.

قد يستفيد المرضى المصابون بفرط كوليسترول الدم العائلي، أو أمراض القلب والأوعية الدموية الثابتة، أو عوامل خطر متعددة من مناقشة أهداف أكثر صرامة لكوليسترول البروتين الدهني منخفض الكثافة مع مقدمي الرعاية الصحية. يوفر تطوير أدوية جديدة مثل مثبطات PCSK9 والعلاجات القادمة مثل إنكلوسيران خيارات جديدة للمرضى الذين لا يتحملون الستاتينات عالية الجرعة أو الذين يحتاجون إلى خفض إضافي لكوليسترول البروتين الدهني منخفض الكثافة.

يجب أن تطمئن بيانات السلامة من دراسات كبيرة متعددة المرضى بأن تحقيق مستويات منخفضة جدًا من كوليسترول البروتين الدهني منخفض الكثافة لا يبدو أنه يسبب آثارًا جانبية كبيرة أو مخاطر صحية، على عكس المخاوف السابقة بشأن انخفاض الكوليسترول الشديد.

قيود الدراسة

بينما تبدو الأدلة الداعمة للمستويات المنخفضة جدًا من كوليسترول البروتين الدهني منخفض الكثافة مقنعة، يجب الاعتراف بعدة قيود. لدى معظم الدراسات فترات متابعة قصيرة نسبيًا (عادة 1-5 سنوات)، لذلك تظل الآثار طويلة المدى جدًا للحفاظ على مستويات كوليسترول البروتين الدهني منخفض الكثافة أقل من 20 ملغ/ديسيلتر لعقود غير معروفة.

تم تمويل العديد من الدراسات من قبل شركات الأدوية التي تصنع مثبطات PCSK9، مما قد يؤدي إلى تحيز محتمل. يظل تكلفة الأدوية الجديدة مرتفعة بشكل كبير بالنسبة للعديد من المرضى، مما يحد من قابلية التطبيق في العالم الحقيقي.

بالإضافة إلى ذلك، ركزت معظم الأبحاث على الفئات عالية الخطورة، لذلك فإن فوائد انخفاض كوليسترول البروتين الدهني منخفض الكثافة الشديد لدى الأفراد منخفضي الخطورة أقل وضوحًا. لم يتم تحديد المدة المثلى للعلاج بمثبطات PCSK9 للحفاظ على تقليل المخاطر.

توصيات للمرضى

بناءً على هذه المراجعة الشاملة للأدلة، يجب على المرضى مراعاة ما يلي:

1. ناقش خطرك القلبي الوعائي الشخصي مع مقدم الرعاية الصحية لتحديد ما إذا كانت أهداف كوليسترول البروتين الدهني منخفض الكثافة الأكثر صرامة مناسبة لك
2. إذا كنت مصابًا بمرض قلبي ثابت أو خطر مرتفع جدًا، اسأل عن العلاج المركب بما في ذلك الستاتينات والعوامل الجديدة
3. لا تتردد في مناقشة الآثار الجانبية لأدوية الكوليسترول—قد تتوفر خيارات جديدة إذا كنت لا تستطيع تحمل الستاتينات التقليدية
4. تذكر أن التعديلات في نمط الحياة بما في ذلك النظام الغذائي والتمارين الرياضية والإقلاع عن التدخين تظل أساسية لصحة القلب والأوعية الدموية بغض النظر عن استخدام الأدوية
5. ابق على اطلاع بالتطورات الجديدة في علاج الكوليسترول، حيث أن هذا مجال يتطور بسرعة

يجب على المرضى العمل بشكل وثيق مع فريق الرعاية الصحية الخاص بهم لتخصيص العلاج بناءً على ملف خطرهم المحدد، وتحملهم للأدوية، وتفضيلاتهم الشخصية.

معلومات المصدر

عنوان المقال الأصلي: Safety and Efficacy of Extremely Low LDL-Cholesterol Levels and Its Prospects in Hyperlipidemia Management

المؤلفون: Dhrubajyoti Bandyopadhyay, Arshna Qureshi, Sudeshna Ghosh, Kumar Ashish, Lyndsey R. Heise, Adrija Hajra, and Raktim K. Ghosh

النشر: Journal of Lipids, Volume 2018, Article ID 8598054, 8 pages

ملاحظة: تستند هذه المقالة الصديقة للمريض إلى أبحاث خضعت لمراجعة الأقران وتهدف إلى تمثيل المحتوى العلمي الأصلي بأمانة مع جعله في متناول المرضى المتعلمين.