كيف أدى استعادة الوظيفة المناعية إلى علاج سرطان الجلد المقاوم للعلاج

جدول المحتويات

• الخلفية: فهم سرطان الجلد وفيروس الورم الحليمي البشري
• قصة المريضة: تاريخ مرضي معقد
• كيف قام الباحثون بدراسة هذه الحالة
• تحليل مفصل لسرطان الجلد
• اكتشافات جينية ومناعية
• الاستراتيجية الشاملة للعلاج
• نتائج العلاج واستعادة المناعة
• ما يعنيه هذا للمرضى
• قيود الدراسة والاعتبارات
• معلومات المصدر

الخلفية: فهم سرطان الجلد وفيروس الورم الحليمي البشري

تعد سرطانات الجلد، بما فيها سرطان الخلايا الحرشفية الجلدي (SCC)، أكثر أنواع السرطان شيوعًا في الولايات المتحدة وعالميًا. بينما تكون نتائج معظم سرطانات الجلد جيدة، فإن حوالي 3-5% من المرضى يصابون بمرض متقدم موضعيًا أو نقيليًا يمكن أن يهدد الحياة. لقد فهم الباحثون جيدًا أدوار التعرض للأشعة فوق البنفسجية (UV)، ونوع الجلد، والعمر، والجنس في تطور سرطان الجلد، لكن مساهمة بعض الفيروسات والمراقبة المناعية بقيت غير واضحة.

كان يُعتقد سابقًا أن فيروسات الورم الحليمي البشري بيتا الجلدية (β-HPVs) تسهل فقط التطور المبكر للسرطان في نموذج "اضرب واهرب"، حيث تساعد في تراكم تلف الحمض النووي الناجم عن الأشعة فوق البنفسجية ولكنها تصبح غير ضرورية للحفاظ على السرطان. يختلف هذا عن فيروسات الورم الحليمي البشري المخاطية (مثل تلك المسببة لسرطان عنق الرحم)، حيث يقود الفيروس تطور السرطان مباشرة من خلال التعبير المستمر عن الجينات المسرطنة الفيروسية. كما كان دور الهروب المناعي - كيفية تهرّب السرطانات من الجهاز المناعي - في تطور سرطان الجلد غير مؤكد، على الرغم من معرفتنا أن المرضى ذوي المناعة الضعيفة لديهم معدلات أعلى لسرطان الجلد.

قصة المريضة: تاريخ مرضي معقد

كانت المريضة في الدراسة امرأة تبلغ من العمر 34 عامًا لديها تاريخ من التهاب السحايا بالمكورات الخفية (عدوى فطرية خطيرة تصيب الدماغ والعينين) وتطورت لديها أمراض مرتبطة بفيروس الورم الحليمي البشري تزداد سوءًا تدريجيًا. وكان لديها:

• ثآليل فموية (نموات تشبه الثآليل)
• آفات ثؤلولية منتشرة (تغيرات جلدية تشبه الثآليل واسعة الانتشار)
• سرطانات خلايا حرشفية جلدية متعددة متكررة على الجلد المعرض للشمس
• 43 آفة أو موقع مختلف مثبتة بالخزعة

نُسبت قابليتها للإصابة بالعدوى وسرطانات الجلد في البداية إلى نقص مناعي مشترك وحساسية للإشعاع ناجمة عن نقص ZAP70 وتباينات ثنائية الأليل في RNF168. كان يعتقد أن العيب في إصلاح الحمض النووي بوساطة الأشعة فوق البنفسجية الناجم عن طفرات RNF168 في خلايا الجلد يزيد بشكل كبير من المخاطر ويقلل من فوائد زراعة الخلايا المكونة للدم (HCT، المعروفة أيضًا بزراعة نخاع العظم).

دفع تطور سرطان الخلايا الحرشفية الجلدي الغازي المتكرر على جبهتها والمقاوم لعدة دورات من الاستئصال الجراحي العدواني والعلاج المناعي بمثبطات نقطة التفتيش إلى إحالتها إلى المعاهد الوطنية للصحة للتقييم والعلاج المتقدم.

كيف قام الباحثون بدراسة هذه الحالة

وافقت المريضة خطيًا على المشاركة في ثلاث دراسات سريرية وتم تقييمها في المركز السريري للمعاهد الوطنية للصحة. استخدم الباحثون تقنيات متقدمة متعددة لفهم حالتها:

1. تحليل قياس التدفق الخلوي لتحديد النمط الظاهري المناعي للخلايا التائية
2. التحليل الوظيفي لتنشيط الخلايا التائية وتكاثرها
3. تحليل استجابات الخلايا التائية الخاصة بفيروس الورم الحليمي البشري
4. تقييم قدرات إصلاح الحمض النووي
5. تحليل لطخة ويسترن لإشارات ZAP70
6. التحليل النسيجي والجزيئي لسرطان الخلايا الحرشفية الجلدي
7. تحديد النمط الجيني لفيروس الورم الحليمي البشري وتحديد المتغيرات الجسدية في الجينات ذات الصلة بالسرطان

تمت الموافقة على جميع الطرق التجريبية والبروتوكولات السريرية من قبل مجلس المراجعة المؤسسي في المعاهد الوطنية للصحة لضمان معايير البحث الأخلاقية.

تحليل مفصل لسرطان الجلد

أظهر سرطان الخلايا الحرشفية في الجبهة سمات مقلقة تشير إلى ارتفاع خطر التكرار والانتشار:

• حجم كبير: 5.2 سم
• غزو عميق: عمق 6 ملم
• رد فعل سدى ليفي واضح (نسيج ليفي كثيف يحيط بخلايا السرطان)
• غزو حول الأوعية وحول الأعصاب (خلايا سرطانية تغزو الأوعية الدموية والأعصاب حتى حجم 3 ملم)
• تمايز متوسط إلى ضعيف (خلايا سرطانية أكثر عدوانية)

على الرغم من التقارير السابقة التي تشير إلى أن فيروسات الورم الحليمي البشري بيتا لا يتم التعبير عنها في سرطان الخلايا الحرشفية الجلدي المتقدم، كشفت تسلسل الحمض النووي الريبوزي عن مستويات عالية من نسخ HPV19 - وهو متغير من فيروسات الورم الحليمي البشري بيتا 1 المرتبط بسرطانات الجلد. أظهر التحليل:

• وصلتين داخليتين داخل جينوم HPV19 تشيران إلى حمض نووي فيروسي معاد تركيبها
• خمس وصلات بين المضيف والفيروس عبر أربعة كروموسومات تشير إلى أحداث تكامل متعددة
• نسخ نشط لمنتجات HPV19 في سرطان الخلايا الحرشفية

حدد تسلسل الحمض النووي عدم وجود طفرات قائدة جسدية شائعة الارتباط بسرطان الخلايا الحرشفية الجلدي (جينات TP53 أو NOTCH1/2 أو CDKN2A) وعدم وجود عدم استقرار في المواقع الصغرية. كان عبء الطفرات الورمية 5.7 طفرة لكل ميغا قاعدة فقط - أقل بكثير من متوسط 50 طفرة لكل ميغا قاعدة التي تُرى عادة في سرطان الخلايا الحرشفية الجلدي.

أظهر تحليل بصمات الطفرات فقط بصمات تعرض متواضعة للأشعة فوق البنفسجية (26% مقارنة بمتوسط 77% في سرطان الخلايا الحرشفية الجلدي العشوائي)، إلى جانب بصمات الشيخوخة، والعوامل المؤلكلة (25%)، وحوالي 50% من أنماط الطفرات غير المعروفة.

اكتشافات جينية ومناعية

أكد تسلسل الإكسوم الكامل وجود متغير متماثل الزيجوت في RNF168 (p.D103N) الذي كان قد اقترح سابقًا أنه يمنح فرط الحساسية للإشعاع. ومع ذلك، كان لهذا المتغير تردد أليل ثانوي مرتفع (0.14) في السكان الأمريكيين المختلطين وكان متوقعًا أن يكون حميدًا في النماذج الحاسوبية.

أظهر الاختبار الوظيفي استجابة طبيعية لإصلاح الحمض النووي للكسر المزدوج للخيط بعد الإشعاع، مع حركية phosphorylation-dephosphorylation بروتينية طبيعية ومستويات موت الخلايا المبرمج وموت الخلايا ضمن الحدود المرجعية - مما يدعم عدم وجود حساسية جينية للإشعاع.

كان الاكتشاف الحاسم هو متغيرات ZAP70 متغايرة الزيجوت المركبة (c.733G→A, p.G245R; و c.1505C→T, p.P502L) التي تغير بقايا محفوظة بشدة في مجال carboxyterminal-SH2 ومجال kinase من ZAP70. كان من المتوقع أن تكون هذه المتغيرات ضارة وارتبطت بالنمط الظاهري للمرض في العائلة.

ZAP70 حاسم لإشارات مستقبلات الخلايا التائية (TCR). عندما تواجه الخلايا التائية هدفها المحدد، يحدث نقل الإشارة من خلال عملية معقدة تشمل بروتينات متعددة. أظهرت الخلايا التائية CD4 و CD8 للمريضة:

• مستويات منخفضة من ZAP70 المفسفر بعد تحفيز TCR
• حد أدنى من downstream phosphorylated PLC-γ1 و ERK (جزيئات إشارة رئيسية)
• ضعف عميق في تنشيط الخلايا التائية وتكاثرها استجابة للتحفيز
• استجابة ضئيلة لمجموعات ببتيد β1-HPV19 E6

الاستراتيجية الشاملة للعلاج

بعد استبعاد فرط الحساسية الأساسي للأشعة فوق البنفسجية، نسب الباحثون دورًا سببيًا لعيب TCR بوساطة ZAP70 للأمراض المتعلقة بفيروس الورم الحليمي البشري المخاطي الجلدي المتكررة، بما في ذلك سرطان الخلايا الحرشفية الجلدي المرتبط بـ β1-HPV19.

نظرًا لأن هذا سرطان الخلايا الحرشفية الجلدي الغازي غير القابل للاستئصال عالي الخطورة مع تكامل جينوم β1-HPV19 كان مقاومًا للعلاجات القياسية بسبب عيب إشارات TCR الأساسي، تم تطوير خطة علاج متكاملة بعد استبعاد النقائل البعيدة عن طريق التصوير المقطعي بالإصدار البوزيتروني.

شمل نهج العلاج:

1. علاج مركب بالسيتوكسيماب، و5-فلورويوراسيل، وسيسبلاتين
2. الوقاية من سرطان الخلايا الحرشفية الجلدي بالكابسيتابين والنياسيناميد
3. زراعة الخلايا المكونة للدم من متبرع نصف متطابق ZAP70 wild-type لعلاج نقص المناعة الأساسي بشكل نهائي

نتائج العلاج واستعادة المناعة

لم تعانِ المريضة من أي مضاعفات سريرية خلال العلاج. تم تحقيق حل مستقر لجميع الأمراض الجلدية المرتبطة بفيروس الورم الحليمي البشري بعد زراعة الخلايا المكونة للدم واستمر حتى أحدث متابعة في 35 شهرًا بعد الزراعة.

بعد انغراس متبرع نصف متطابق ZAP70 wild-type:

• تم استعادة وظيفة وسلامة إشارات TCR بالكامل
• عاد تنشيط الخلايا التائية وتكاثرها إلى طبيعته
• حدث توسع قوي للخلايا التائية الخاصة بـ HPV19
• أصبحت أنماط التعبير الجيني في الخلايا التائية CD4 و CD8 في حالة الراحة والمحفزة بـ TCR مشابهة لتلك الملاحظة في الضوابط الصحية

شمل الحل الكامل جميع الآفات الجلدية الوجهية، والثآليل الشائعة والثآليل المسطحة على الساق اليسرى واليد، وسرطان الخلايا الحرشفية الجلدي الغازي المتكرر الذي قاوم سابقًا علاجات متعددة.

ما يعنيه هذا للمرضى

توضح هذه الحالة أن فيروسات الورم الحليمي البشري بيتا يمكن أن تلعب دورًا مسرطنًا مباشرًا في الحفاظ على سرطان الخلايا الحرشفية الجلدي، وليس فقط كميسرات مبكرة كما كان يعتقد سابقًا. يظهر البحث أن:

• بعض أوجه القصور المناعية (خاصة عيوب ZAP70 التي تؤثر على إشارات TCR) يمكن أن تخلق بيئات مساعدة للسرطانات التي يسببها فيروس الورم الحليمي البشري
• يمكن للتقييم الجيني والمناعي الشامل تحديد الأسباب الأساسية القابلة للعلاج للسرطانات المقاومة للعلاج
• يمكن لاستعادة الوظيفة المناعية السليمة من خلال زراعة الخلايا المكونة للدم حل حتى الأمراض المتقدمة المقاومة للعلاج المرتبطة بفيروس الورم الحليمي البشري
• قد يكون للقاح فيروس الورم الحليمي البشري والعلاجات القائمة على المناعة تطبيقات أوسع مما كان معترفًا به سابقًا

بالنسبة للمرضى الذين يعانون من سرطانات الجلد المتكررة أو المقاومة للعلاج، خاصة أولئك الذين يعانون من مشاكل مناعية أخرى، يقترح هذا البحث أن التقييم المناعي الشامل قد يكشف عن حالات أساسية قابلة للعلاج. يسلط نجاح هذا النهج الضوء على أهمية النظر في البيئة المناعية في علاج السرطان وإمكانيات النهج العلاجية المناعية حتى في الحالات المتقدمة.

قيود الدراسة والاعتبارات

بينما توفر هذه الحالة رؤى رائدة، يجب مراعاة عدة قيود:

• هذه دراسة حالة فردية، وقد لا تنطبق النتائج على جميع المرضى الذين يعانون من حالات مماثلة
• الطفرات الجينية المحددة في هذه المريضة نادرة، ولن يكون معظم مرضى سرطان الجلد لديهم هذا النقص المناعي بالضبط
• تحمل زراعة الخلايا المكونة للدم مخاطر كبيرة وليست مناسبة لجميع المرضى
• لا تزال النتائج طويلة المدى بعد 35 شهرًا قيد المراقبة
• يتطلب النهج مراكز طبية متخصصة للغاية ذات خبرة في كل من علم المناعة والأورام

هناك حاجة إلى مزيد من البحث لفهم مدى شيوع الآليات المماثلة في مرضى آخرين يعانون من سرطانات الجلد المقاومة للعلاج وما إذا كان يمكن للعلاجات المناعية الأقل توغلاً تحقيق نتائج مماثلة في المرضى الذين يعانون من أنواع مختلفة من أوجه القصور المناعية.

معلومات المصدر

عنوان المقال الأصلي: Resolution of Squamous-Cell Carcinoma by Restoring T-Cell Receptor Signaling

المؤلفون: Stefania Pittaluga, Roshini S. Abraham, Peiying Ye, Jenna R.E. Bergerson, Isaac Brownell, Gabriel J. Starrett, Megan V. Anderson, Triscia Martin, Derek MacMath, Hye Sun Kuehn, Jyothi Padiadpu, Siqi Zhao, Sergio D. Rosenzweig, Roxane Tussiwand, Warren J. Leonard, Mark Raffeld, Danielle E. Arnold, Andrea Lisco

النشر: New England Journal of Medicine, 2025;393:469-78

DOI: 10.1056/NEJMoa2502114

التمويل: المعاهد الوطنية للصحة

هذه المقالة المُوجَّهة للمرضى تستند إلى بحثٍ مُراجَع من قِبل الأقران نُشر أصلاً في مجلة New England Journal of Medicine. وهي تحافظ على جميع النتائج المهمة، ونقاط البيانات، والتفاصيل السريرية من الدراسة الأصلية، مع جعل المعلومات في متناول المرضى ومقدمي الرعاية.