الطرق الحديثة في أبحاث الشيخوخة: من فئران المختبر إلى الكلاب المرافقة

القفز إلى القسم

• الكائنات النموذجية في أبحاث الشيخوخة
• فئران المختبر كمعيار ذهبي
• الكلاب المرافقة كنموذج قوي
• بنية مشروع شيخوخة الكلاب
• النظام الغذائي والتغذية في الكلاب المسنة
• تكرار التغذية والنتائج الصحية
• النص الكامل

الكائنات النموذجية في أبحاث الشيخوخة

يقدم الدكتور مات كايبرلين، الحاصل على درجة الدكتوراه في الطب ودرجة الدكتوراه، نظرة عامة عالية المستوى للطرق المستخدمة في أبحاث الشيخوخة الحديثة. يعتمد المجال بشكل كبير على مجموعة أساسية من الكائنات النموذجية غالباً ما تُسمى "مجلس أمن الأحياء". يوضح الدكتور مات كايبرلين أن حوالي 90% من العمل قبل السريري يُجرى في خميرة التبرعم، والديدان الخيطية (C. elegans)، وذباب الفاكهة، وفئران المختبر. تقدم هذه النماذج مزايا مختلفة، مثل العمر القصير جداً لـ C. elegans الذي لا يتجاوز ثلاثة أسابيع، مما يتيح إجراء آلاف التجارب.

فئران المختبر كمعيار ذهبي

يحدد الدكتور مات كايبرلين، الحاصل على درجة الدكتوراه في الطب ودرجة الدكتوراه، فئران المختبر كمعيار ذهبي حالي للدراسات قبل السريرية للشيخوخة. يعود ذلك بشكل كبير إلى استخدامها المكثف على مدى عدة عقود. كان التطور المهم هو التوفر التجاري للقوارض المسنة. يمكن للباحثين الآن شراء فئران مسنة بدلاً من الحفاظ على مستعمرات لسنوات. وسّع هذا التغيير بشكل كبير القدرة على إجراء دراسات العمر الصحي والعمر الافتراضي في الفئران. ومع ذلك، يلاحظ الدكتور مات كايبرلين أن هذا قد يكون على حساب استكشاف الشيخوخة في أنظمة نموذجية أخرى قيّمة.

الكلاب المرافقة كنموذج قوي

يعبر الدكتور مات كايبرلين، الحاصل على درجة الدكتوراه في الطب ودرجة الدكتوراه، عن حماس خاص لدراسة الشيخوخة في الكلاب المرافقة. تشيخ الكلاب الأليفة أسرع بحوالي سبع مرات من البشر، مما يسمح بإكمال الدراسات في إطار زمني معقول. والأهم من ذلك، تشارك الكلاب البيئة البشرية، وتتعرض لتغيرات بيئية مماثلة. هذه ميزة كبيرة مقارنة بفئران المختبر التي تُربى في مرافق خاضعة للرقمة وخالية من مسببات الأمراض. يعتقد الدكتور كايبرلين أن هذا يجعل الكلاب نموذجاً قوياً لفهم كيفية تأثير البيئة على الشيخوخة البيولوجية.

بنية مشروع شيخوخة الكلاب

المبادرة الرئيسية التي ناقشها الدكتور كايبرلين هي مشروع شيخوخة الكلاب. تهدف هذه الدراسة الطولية إلى بناء البنية التحتية لاستخدام الكلاب المرافقة في أبحاث الشيخوخة. سجل المشروع حوالي 34,000 كلب في مكونه الأساسي. يملأ المالكون استبياناً شاملاً للصحة وتجارب الحياة لحيواناتهم الأليفة. يجمع هذا الجمع الشامل للبيانات التاريخ الصحي، والبيئة المنزلية، وأنماط استهلاك الطعام. الهدف هو فهم المحددات الجينية والبيئية للشيخوخة الصحية في الكلاب.

النظام الغذائي والتغذية في الكلاب المسنة

خلال محادثته مع الدكتور أنطون تيتوف، الحاصل على درجة الدكتوراه في الطب، يتناول الدكتور كايبرلين دور النظام الغذائي في شيخوخة الكلاب. يوضح أنه بينما لا تتطابق أنظمة الكلاب الغذائية في العالم الغربي مع الأنظمة الغذائية البشرية، إلا أن هناك تبايناً كبيراً. يتم إطعام الكلاب تركيبات مختلفة، بما في ذلك الطعام الجاف، والطعام الرطب، والأنظمة الغذائية الطبية، والأنظمة الغذائية النيئة. يوفر هذا التنوع، وإن لم يكن واسعاً كتنوع الطعام البشري، فرصة لدراسة تأثير النظام الغذائي. يمثل هذا قفزة عن الأنظمة الغذائية المكررة والخاضعة للرقابة التي تُعطى للقوارض المختبرية.

تكرار التغذية والنتائج الصحية

يشارك الدكتور مات كايبرلين، الحاصل على درجة الدكتوراه في الطب ودرجة الدكتوراه، بيانات مقنعة من مشروع شيخوخة الكلاب حول تكرار التغذية. كشف تحليل المجموعة الكبيرة عن ارتباط لافت. أظهرت الكلاب التي تُطعم مرة واحدة فقط يومياً تردداً أقل للتشخيص بعشر فئات من الأمراض المرتبطة بالعمر. بالنسبة لست من تلك الفئات، كانت التأثيرات كبيرة وإحصائياً معنوية. يحذر الدكتور كايبرلين من أن هذا يظهر ارتباطاً وليس بالضرورة سببية. ومع ذلك، يوضح بقوة كيف يمكن لدراسة الكلاب المرافقة أن تولد فرضيات مهمة حول التغذية والشيخوخة.

النص الكامل

الدكتور أنطون تيتوف، الحاصل على درجة الدكتوراه في الطب: ولكن إذا عدنا خطوة إلى الوراء وناقشنا ربما طرق أبحاث الشيخوخة الحديثة، لأن هناك عدة كائنات نموذجية، كما يُقال، مجلس أمن الأحياء. كيف تُجرى أبحاث الشيخوخة الحديثة؟ ربما يمكنك تقديم نظرة عامة عالية المستوى.

الدكتور مات كايبرلين، الحاصل على درجة الدكتوراه في الطب: أود أن أقول إن فئران المختبر لا تزال على الأرجح المعيار الذهبي للدراسات قبل السريرية. هذا جزئياً لأن هذا هو الكائن النموذجي الذي تم استخدامه على نطاق واسع خلال العقود القليلة الماضية، وتوفر فئران المختبر.

أحد التغييرات المهمة حقاً خلال الخمس أو العشر سنوات الماضية كان التوفر التجاري للقوارض المسنة للدراسات التجريبية. كان من الصعب إجراء دراسات الشيخوخة، والعمر الافتراضي والعمر الصحي في الفئران، لأنك كنت مضطراً للبدء قبل ثلاث سنوات لجعل فئرانك كبيرة بما يكفي لإجراء التجارب. الآن يمكنك ببساطة شراء فئران مسنة من مختبر جاكسون، لذلك كان لهذا تأثير كبير في تسهيل توسيع دراسات الشيخوخة في النماذج قبل السريرية.

نتيجة أخرى لذلك، مع ذلك، هي أن المزيد من الأشخاص يستخدمون الفئران، ربما على حساب استكشاف الشيخوخة في أنظمة نموذجية أخرى.

النماذج الحيوانية الكلاسيكية لأبحاث الشيخوخة هي خميرة التبرعم، الدودة الخيطية C. elegans، ذباب الفاكهة، والفئران. ما زلت أقول أن 90% من العمل قبل السريري في المجال يُجرى في هذه النماذج. تبرز سمكة killifish كنموذج فقاري جديد مثير للاهتمام، لكنها لا تزال عدداً صغيراً نسبياً من الحيوانات باستخدام killifish.

هناك بعض هذه النماذج الحيوانية الأخرى الأكثر غموضاً مثل الجرد العاري الذي يدرسه بضعة أشخاص منذ سنوات عديدة. ولكن مرة أخرى، هذا أقلية حقيقية في المجال، دراسة الشيخوخة في هذه النماذج الحيوانية طويلة العمر جداً، لأنه من الصعب إجراء تجارب في نموذج حيواني يعيش 30 سنة.

هذا هو براعة شيء مثل C. elegans، الذي يشيخ ويموت في ثلاثة أسابيع. يمكنك إجراء آلاف التجارب في وقت معقول. لا يمكنك فعل ذلك حتى في الفئران، وبالتأكيد ليس في الجرد العاري الذي يعيش 30 أو 40 سنة. لذا فهو عمل موازنة.

النموذج الحيواني الآخر الذي قد يكون جديراً بالذكر هو القرد marmoset، وهو من الرئيسيات غير البشرية. هناك عدد قليل من المختبرات تدرس الشيخوخة في القرد marmoset. إحدى مزايا القرد marmoset على الرئيسيات غير البشرية الأكبر حجماً هي أن عمره الافتراضي يتراوح بين 10 إلى 20 سنة.

أحد عيوب القرد marmoset هو أننا لا نعرف عمره الافتراضي في الأسر. أعتقد أن هذا كان تحدياً لبعض الأشخاص العاملين مع قرود marmoset حيث اعتقدوا أن قرود marmoset ستعيش عشر سنوات فقط، ولكن اتضح أنها على الأرجح تعيش أطول من ذلك في الأسر. لذا سنرى ما إذا كان القرد marmoset يبرز كنموذج مفيد للرئيسيات غير البشرية.

وبالطبع، الحيوان الذي أنا مهتم به ومتحمس بشكل خاص لفهم بيولوجيا الشيخوخة هو الكلب المرافق أو الكلب الأليف. الكلاب الأليفة حيوانات مثيرة للاهتمام حقاً لدراسة الشيخوخة البيولوجية لأسباب متنوعة.

اثنان من الأسباب الكبيرة هي أنها تشيخ بسرعة. الجميع على دراية بفكرة أن السنة البشرية الواحدة تساوي حوالي سبع سنوات كلبية. كل ما يعنيه ذلك هو أن الكلاب تشيخ أسرع بحوالي سبع مرات من الناس. هذا بالطبع ليس تكافؤاً بيولوجياً حقيقياً، لكنه قريب جداً.

هذا يعني أنه يمكنك إجراء دراسات لمحاولة فهم ما هي أهم المحددات الجينية والبيئية للشيخوخة الصحية في الكلاب الأليفة في إطار زمني معقول.

ميزة أخرى للكلاب، مع ذلك، والتي أعتقد أنه من المهم تقديرها حقاً هي أنها تشارك البيئة البشرية. لقد تحدثنا بالفعل قليلاً عن كيفية إجراء معظم الدراسات على الفئران في مرافق خاضعة للرقابة للغاية وخالية من مسببات الأمراض، مع عدم وجود الكثير من التباين في البيئة.

تتعرض الكلاب تقريباً لكل التباين البيئي الذي يتعرض له الناس. لذا من منظور محاولة فهم دور التباين البيئي في الشيخوخة البيولوجية، أعتقد أن الكلاب المرافقة حيوان قوي بشكل خاص لدراسة ذلك.

ثم ربما الأهم من ذلك، الناس يحبون كلابهم. أنا من محبي الكلاب. أحب كلبي. ولذا أعتقد أنه إذا تمكنا من فهم عملية الشيخوخة في الكلاب وتعديل هذه العملية بشكل محتمل لمنح الكلاب الأليفة سنوات إضافية من العمر الصحي، فإن ذلك له قيمة جوهرية كبيرة في حد ذاته، لجودة الحياة لكل من الكلب والإنسان.

لهذه الأسباب، أشعر نوعاً ما أن الكلاب المرافقة توفر الكثير من القيمة للمجال من حيث فهم بيولوجيا الشيخوخة. نحن نحاول بنشاط بناء البنية التحتية التي ستسمح للمجال باستخدام الكلب المرافق لدراسة بيولوجيا الشيخوخة.

الدكتور أنطون تيتوف، الحاصل على درجة الدكتوراه في الطب: إذن هذا، نعم، الكلاب مثيرة للاهتمام جداً. ولكن بالنظر إلى أهمية النظام الغذائي في المرض عند البشر في كل تفاعل، يبدو أن نظام الكلاب المرافقة الغذائي، على الأقل في العالم الغربي، خاضع للرقابة بشكل جيد، ومعياري، ومُحسّن. ولا يُنصح بالطعام البشري للكلاب. من الواضح أنه في أجزاء أخرى من العالم، يختلف بشكل كبير. كيف ترى هذه المقارنة؟ أن عامل النظام الغذائي يُزال من البيئة بشكل أساسي؟

الدكتور مات كايبرلين، الحاصل على درجة الدكتوراه في الطب: نعم، سؤال جيد. إذن بضعة أشياء، أود أن أقول، أعتقد أنك محق، على الأقل في العالم الغربي، معظم الكلاب المرافقة لا تأكل نظاماً غذائياً مماثلاً للنظام الغذائي البشري، على الأقل من حيث التركيب المحدد للأطعمة المستهلكة. هناك، بالطبع، العديد، وربما معظم الكلاب المرافقة تحصل على بعض الطعام البشري من وقت لآخر.

ولكن النقطة الأخرى التي أود ذكرها هي، لقد قلت أن النظام الغذائي خاضع للرقابة ومُحسّن في الكلاب المرافقة، وأود أن أقول أن هذا ليس هو الحال. هناك أنظمة غذائية متنوعة يقدمها الناس لحيواناتهم الأليفة. حتى من العلامات التجارية الرئيسية لطعام الكلاب، هناك العشرات من التركيبات المختلفة، لحم الضأن والأرز، الدجاج، الطعام الجاف البقري، الطعام الرطب، الأنظمة الغذائية الطبية، زيوت السمك.

لذلك هناك الكثير من التباين في الواقع في النظام الغذائي الذي تُعطى للكلاب المرافقة، بما في ذلك الكثير من الأشخاص الذين يطعمون كلابهم الآن نظاماً غذائياً نيئاً. لذا فهي لا تأكل نفس تنوع الأطعمة التي يأكلها الناس، ولكن هناك تنوعاً ربما مماثلاً للأطعمة التي تأكلها الكلاب المرافقة.

أعتقد أنه يمكننا بالتأكيد إذا تمكنت من الحصول على عدد كبير enough من الكلاب المرافقة وفهم أي نظام غذائي تتلقاه تلك الكلاب، هناك إمكانية في الواقع لإجراء بعض أنواع التحليلات الارتباطية لمحاولة فهم هل لتركيب النظام الغذائي تأثير على النتائج الصحية أثناء الشيخوخة؟

بهذه الطريقة، لا أعتقد أن أي شخص يجادل بأن الكلاب نموذج مثالي للشيخوخة البشرية. النموذج المثالي الوحيد للشيخوخة البشرية سيكون البشر. ولكن بهذه الطريقة، أعتقد أنه لا يزال قفزة عن القوارض المختبرية، التي تُطعم حصرياً تقريباً نظاماً غذائياً مكرراً للغاية بكمية خاضعة للرقابة من النظام الغذائي المناسب للدراسة.

لذا أعتقد أن الكلاب المرافقة يمكنها التقاط التنوع الغذائي إلى حد جيد جداً، مما قد يمنحنا بعض الأفكار حول دور النظام الغذائي في الشيخوخة الصحية.

وأعتقد أن الشيء الآخر الذي يمكنك النظر إليه للكلاب المرافقة هو كم تأكل؟ لذا تناول السعرات الحرارية؟ وكم مرة تأكل؟ كم مرة تُطعم الكلاب؟

قمنا مؤخراً بتحليل تواتر التغذية وعلاقته بالنتائج الصحية خلال مرحلة الشيخوخة كجزء من مشروع شيخوخة الكلاب. يُعد أحد مكونات مشروع شيخوخة الكلاب دراسة طولية للشيخوخة، حيث قمنا بتسجيل حوالي 34,000 كلب في مجموعة مشروع شيخوخة الكلاب، والتي تمثل المكون الأساسي للدراسة الطولية.

لتسجيل الكلاب في المجموعة، يقوم المالكون باستكمال استبيان موسع إلى حد ما يجمع تاريخهم الصحي، وبيئتهم المنزلية، وأنماط استهلاك الطعام، وما شابه ذلك. أي أنه استبيان شامل للصحة وتجارب الحياة.

أحد الأسئلة في ذلك الاستبيان هو: كم مرة تطعم كلبك؟ ليس من المستغرب أن بعض الأشخاص يطعمون كلابهم بشكل حر (ad libitum)، بحيث يكون الطعام متاحاً للكلب دائماً. بعض الأشخاص يطعمون كلابهم ثلاث مرات يومياً، وبعضهم مرتين يومياً، والبعض مرة واحدة يومياً.

يبدو أن تواتر التغذية الأكثر شيوعاً للكلاب الأليفة، على الأقل في الولايات المتحدة، هو مرتين يومياً. أعتقد أن أكثر من نصف المالكين في مجموعتنا كانوا يطعمون كلابهم مرتين يومياً، ولكن نسبة كبيرة كانت تطعم كلابها مرة واحدة يومياً.

لقد طرحنا سؤالاً بسيطاً للغاية، وهو: إذا نظرت إلى الكلاب التي تُطعم مرة واحدة يومياً، والكلاب التي تُطعم أكثر من مرة يومياً، وقمت بتصنيفهم إلى هاتين الفئتين. ثم تسأل: ما هو معدل تشخيص مرض معين مرتبط بالعمر في هاتين المجموعتين؟

ما كان ملفتاً للنظر هو أن الكلاب التي تُطعم مرة واحدة يومياً أظهرت معدلات أقل للتشخيص فيما أعتقد لعشر فئات مختلفة من النتائج الوظيفية أو المرضية المرتبطة بالعمر. وفي ست من تلك الفئات، كانت التأثيرات كبيرة وذات دلالة إحصائية.

لذلك فهي إشارة قوية أعتقد أنها توحي بعلاقة. يمكنك بالتأكيد القول أن هناك ارتباطاً بين العديد من النتائج الصحية المرتبطة بالعمر وتواتر التغذية في الكلاب. هذا لا يثبت السببية، ويمكنك التفكير في بعض التفسيرات المحتملة مثل أن الكلاب التي تُطعم مرة واحدة يومياً أقل عرضة للإصابة بالسمنة، مما قد يكون العامل الأساسي وراء ذلك.

ولكن أعتقد أن هذا يوضح قوة وجود عدد كبير من الكلاب المصاحبة، حيث تتوفر بيانات عن شيء بسيط جداً مثل تواتر التغذية وتشخيصات الأمراض. مما يتيح لك البدء في طرح هذه الأسئلة الشاملة، والتي بدورها تولد فرضيات، وربما تسمح لك بطرح أسئلة أكثر آلية في المستقبل.

مرة أخرى، كان هذا نوعاً من الإجابة المطولة على سؤالك، ولكن أعتقد أن الكلاب يمكن أن تخبرنا شيئاً عن تأثير التغذية والنظام الغذائي على الشيخوخة.