العلاجات الدوائية المتقدمة لالتهاب الكبد الدهني غير الكحولي ومرض الكبد الدهني

الانتقال إلى القسم

• ناهض مستقبلات فارنيسويد إكس حمض الأوبيتيكوليك
• ناهض هرمون الغدة الدرقية ريسميتيروم
• ناهض الببتيد المشابه للجلوكاجون-1 سيماغلوتايد
• الأدوية المعاد توظيفها لالتهاب الكبد الدهني غير الكحولي
• اعتبارات السلامة والتحمل
• مستقبل علاج التهاب الكبد الدهني غير الكحولي
• النص الكامل

ناهض مستقبلات فارنيسويد إكس حمض الأوبيتيكوليك

يُعد حمض الأوبيتيكوليك من أبرز المرشحات الدوائية لعلاج التهاب الكبد الدهني غير الكحولي حيث ينشط مستقبل فارنيسويد إكس النووي. يوضح الدكتور سكوت فريدمان، الطبيب المتخصص، أن هذه الجزيئة الصغيرة كانت الأكثر تقدمًا في التجارب السريرية للمرحلة الثالثة. أظهر الدواء فائدة كبيرة بمضاعفة احتمالية تراجع التليف من 11% إلى 23% لدى المرضى المعالجين.

رغم فعاليته، يشير الدكتور سكوت فريدمان إلى أن إدارة الغذاء والدواء الأمريكية أبدت مخاوف تتعلق بالسلامة أدت إلى تأخير الموافقة عليه. تعمل الشركة المصنعة، إنترسيبت فارماسوتيكلز، على معالجة هذه المخاوف. في حال النجاح، قد يصبح حمض الأوبيتيكوليك أول دواء تحصل عليه الموافقة خصيصًا لعلاج التهاب الكبد الدهني غير الكحولي.

ناهض هرمون الغدة الدرقية ريسميتيروم

يمثل الريسيمتيروم مرشحًا واعدًا آخر في المرحلة الثالثة لعلاج التهاب الكبد الدهني غير الكحولي. يصف الدكتور سكوت فريدمان هذا الدواء كناهض لمستقبلات هرمون الغدة الدرقية بيتا. على عكس أدوية التهاب الكبد الدهني غير الكحولي الأخرى، يبدو الريسيمتيروم جيد التحمل وآمنًا بشكل استثنائي في التجارب السريرية.

يؤكد الدكتور سكوت فريدمان على الفائدة المزدوجة لهذا الدواء لمرضى التهاب الكبد الدهني غير الكحولي. لا يعالج الريسيمتيروم مرض الكبد فحسب، بل يحسن أيضًا عوامل خطر القلب والأوعية الدموية عبر خفض الدهون. وهذا مهم بشكل خاص حيث يبقى مرض القلب والأوعية الدموية السبب الرئيسي للوفاة لدى مرضى التهاب الكبد الدهني غير الكحولي قبل تطور التليف الكبدي.

ناهض الببتيد المشابه للجلوكاجون-1 سيماغلوتايد

أثار السيماغلوتايد، وهو ناهض للببتيد المشابه للجلوكاجون-1، حماسًا كبيرًا في علاج التهاب الكبد الدهني غير الكحولي. يشرح الدكتور سكوت فريدمان أن دواء السكري هذا يظهر promise لمرض الكبد الدهني. يخضع دواء نوفو نورديسك حاليًا للتجارب السريرية للمرحلة الثالثة لمؤشر التهاب الكبد الدهني غير الكحولي.

وفقًا للدكتور فريدمان، قد يقدم السيماغلوتايد فوائد مزدوجة مشابهة للريسيمتيروم. يمكن للدواء أن يعالج السكري ويحسن محتوى دهون الكبد في وقت واحد. من المتوقع أن تقدم البيانات من التجارب واسعة النطاق أدلة أوضح على الفعالية لهذا النهج.

الأدوية المعاد توظيفها لالتهاب الكبد الدهني غير الكحولي

يتم دراسة العديد من الأدوية الموجودة لإعادة توظيفها في علاج التهاب الكبد الدهني غير الكحولي. يذكر الدكتور سكوت فريدمان عدة فئات دوائية قيد التحقيق. تشمل هذه الأدوية الستاتينات، الميتفورمين، العوامل المضادة للالتهاب غير الستيرويدية، مثبطات الإنزيم المحول للأنجيوتنسين، وحتى بعض أدوية السرطان مثل الإرلوتينيب.

يقدم الدكتور فريدمان سياقًا مهمًا حول هذه الأدوية المعاد توظيفها. بينما يوصى بالستاتينات لمرضى التهاب الكبد الدهني غير الكحولي المصابين بفرط شحميات الدم، إلا أنها لا تعالج مرض الكبد مباشرة. أظهرت معظم الأدوية المعاد توظيفها فعالية محدودة في تجارب المرحلة الثانية لالتهاب الكبد الدهني غير الكحولي رغم ملفات السلامة الخاصة بها.

اعتبارات السلامة والتحمل

تعد السلامة والتحمل اعتبارات بالغة الأهمية لتطوير أدوية التهاب الكبد الدهني غير الكحولي. يؤكد الدكتور سكوت فريدمان أن مرضى التهاب الكبد الدهني غير الكحولي عادة لا تظهر عليهم أعراض مرتبطة بالكبد. وهذا يعني أن العلاجات يجب أن تكون جيدة التحمل بشكل استثنائي للتناول مدى الحياة، على غرار أدوية ارتفاع ضغط الدم.

يناقش الدكتور سكوت فريدمان مخاوف عملية تتعلق بإعطاء علاجات التهاب الكبد الدهني غير الكحولي. تشكل الأدوية التي تتطلب حقنًا يومية تحديات كبيرة للالتزام طويل الأمد للمرضى. سيكون العلاج المثالي لالتهاب الكبد الدهني غير الكحولي سهل الإعطاء مع آثار جانبية minimal، مما يضمن التزام المريض على مدى عقود من العلاج.

مستقبل علاج التهاب الكبد الدهني غير الكحولي

يتضمن مستقبل علاج التهاب الكبد الدهني غير الكحولي استهداف مسارات متعددة في إمراضية المرض. يلاحظ الدكتور سكوت فريدمان وجود العشرات من المرشحات الدوائية في مراحل تطوير مختلفة. تستهدف هذه الأدوية كل شيء بدءًا من صحة الأمعاء وصولاً إلى التهاب الكبد وتطور التليف.

يناقش الدكتور أنتون تيتوف والدكتور فريدمان النهج الشامل المطلوب لعلاج التهاب الكبد الدهني غير الكحولي. من المرجح أن يشمل العلاج الناجح علاجات مركبة تعالج كلًا من مرض الكبد والحالات الأيضية المرتبطة به. ستحدد التجارب السريرية الجارية أي المرشحات الدوائية تقدم أفضل توازن بين الفعالية والسلامة والعملية للاستخدام طويل الأمد.

النص الكامل

الدكتور أنتون تيتوف، الطبيب المتخصص: ما هي أبرز المرشحات لعلاج التهاب الكبد الدهني غير الكحولي ومرض الكبد الدهني؟ كيف تعمل؟ هل يمكنك تقديم نظرة عامة، ربما لأن هناك الكثير من التجارب السريرية الجارية؟

الدكتور سكوت فريدمان، الطبيب المتخصص: هناك حرفيًا العشرات الآن لالتهاب الكبد الدهني غير الكحولي. كما تعلم، يتم اختبار الأدوية بطريقة متسلسلة كما تمليها إدارة الغذاء والدواء الأمريكية. هناك المرحلة الأولى للسلامة، والمرحلة الثانية للفعالية في مجموعات صغيرة من المرضى، والمرحلة الثالثة للفعالية والسلامة في مجموعات كبيرة، المئات أو الآلاف من المرضى.

إحدى طرق تحديد أولوية أو ترتيب آفاق العلاج الدوائي لالتهاب الكبد الدهني غير الكحولي هي النظر إلى الأدوية الأكثر تقدمًا من حيث مرحلة الاختبار. الدواء الذي كان وما زال في المقدمة هو دواء يعرف باسم حمض الأوبيتيكوليك. إنه جزيء صغير ينشط مستقبلًا خلويًا يعرف بمستقبل فارنيسويد إكس النووي.

الشركة التي طورت أو اختبرت، ligand مستقبل فارنيسويد إكس النووي، إنترسيبت، أجرت تجربة للمرحلة الثالثة أظهرت بعض الفائدة على ما أعتقده قبل عامين على الأقل. زادت من احتمالية تراجع التليف، ضاعفت احتمالية تراجع التليف، من حوالي 11% إلى 23%. لدى أولئك الذين عولجوا بالدواء، كان من المفترض أن يكون ذلك كافيًا للحصول على الموافقة.

لكن إدارة الغذاء والدواء الأمريكية أبدت بعض المخاوف بشأن سلامة بعض المرضى. وبالتالي فإن الشركة في خضم محاولة معالجة مخاوف السلامة وإقناع إدارة الغذاء والدواء الأمريكية بأن الدواء ليس فعالًا فحسب، بل آمن أيضًا. إذا تمكنوا من القيام بذلك بنجاح، ولا أعرف ما إذا كانوا سيفعلون، فقد يكونوا أول دواء لالتهاب الكبد الدهني غير الكحولي يحصل على الموافقة.

الدواء الآخر الذي في تجارب المرحلة الثالثة والذي يبدو جيد التحمل وبالتأكيد آمن حتى الآن هو دواء يعرف باسم ريسميتيروم. إنه جزيء صغير ينشط أيضًا نوعًا من المستقبلات النووية في الخلايا المستجيبة. لكن في هذه الحالة، المستقبل هو مستقبل هرمون الغدة الدرقية بيتا. وبالتالي فهو ناهض لمستقبل هرمون الغدة الدرقية بيتا. وهذا في دراسات المرحلة الثالثة.

الآن يبدو الريسيمتيروم آمنًا جدًا. على عكس ناهضات مستقبلات فارنيسويد إكس من إنترسيبت والأدوية الأخرى، يحسن الريسيمتيروم أيضًا عوامل خطر القلب والأوعية الدموية. على وجه الخصوص، يبدو أن الريسيمتيروم يخفض الدهون التي تسبب خطر أمراض القلب.

من الجدير بالذكر أن السبب الأرجح للوفاة في مريض مصاب بالتهاب الكبد الدهني غير الكحولي حتى يتطور لديه تليف الكبد، هو مرض القلب والأوعية الدموية. ذكرت هذا كجزء من مرض جهازي، يعرف باسم المتلازمة الأيضية.

وبالتالي فإن الأدوية التي لا تحسن الكبد فحسب، بل يمكن أن تقلل من خطر الأحداث القلبية الوعائية، مثل الريسيمتيروم ربما، لها فائدة مزدوجة لعلاج أو قتل عصفورين بحجر واحد إذا شئت، في علاج كل من مضاعفات القلب والأوعية الدموية والكبد. لا يزال الريسيمتيروم في تجارب المرحلة الثالثة. نأمل في معرفة المزيد عن فعاليته في عدد كبير من المرضى بحلول نهاية عام 2022.

كان هناك مؤخرًا الكثير من الحماس حول فئة من أدوية السكري التي هي ناهضات الببتيد المشابه للجلوكاجون-1. الدواء الأكثر شهرة هو سيماغلوتايد. تصنعه نوفو نورديسك. كانت هناك بعض التجارب السريرية التي تشير إلى أنه فعال جدًا ليس فقط في علاج السكري ولكن قد يحسن أيضًا الدهون في الكبد.

يخضع السيماغلوتايد لتجارب سريرية للمرحلة الثالثة. على غرار الريسيمتيروم، قد يقدم السيماغلوتايد فائدة علاج كل من السكري ومرض الكبد. لكن البيانات لا تزال متوقعة.

بخلاف ذلك، هناك العشرات من الأدوية الأخرى لالتهاب الكبد الدهني غير الكحولي. معظمها في تجارب المرحلة الثانية، والقليل في المرحلة الثالثة. وهي too numerous to mention. يمكننا القول أن مرشحات أدوية التهاب الكبد الدهني غير الكحولي تستهدف كل عنصر من عناصر إمراضية التهاب الكبد الدهني غير الكحولي. يبدأ من الأمعاء وصولاً إلى الكبد والالتهاب وتندب الكبد أيضًا.

هناك الكثير من الأدوية خرجت عن براءة الاختراع. هناك استراتيجية لإعادة توظيف الأدوية لالتهاب الكبد الدهني غير الكحولي، أو لعلاج مرض الكبد الدهني، وبالتالي أيضًا لتقليل خطر سرطان الخلايا الكبدية.

لذا سأذكر فقط بعض الأدوية 'المعاد توظيفها' التي تمت دراستها لعلاج التهاب الكبد الدهني غير الكحولي. هناك الستاتينات، الميتفورمين، العوامل المضادة للالتهاب غير الستيرويدية، مثل السيليكوكسيب، الأسبرين، ربما. هناك الراباميسين، السيروليموس، مثبطات الإنزيم المحول للأنجيوتنسين لارتفاع ضغط الدم، مثل البيريندوبريل والراميبريل. تم ذكر الإرلوتينيب أيضًا. هذه كلها أدوية مرتبطة بالأورام بالفعل.

هناك أيضًا بعض المركبات مثل الكركمين، مثل فيتامين د، وأيضًا القهوة. لذا كما ذكرت، فإن مفهوم استخدام الأدوية أو إعادة توظيف الأدوية الموجودة مفهوم سليم جدًا. وهناك أدلة معينة ليس فقط من مختبري ولكن من مواقع أخرى أن بعض هذه الأدوية قد يكون لها فوائد.

الآن، يجب أن أقول من بين تلك التي ذكرتها، أن معظمها قد تم اختباره في التهاب الكبد الدهني غير الكحولي وليست فعالة بشكل كبير. الميتفورمين، مثبطات الإنزيم المحول للأنجيوتنسين، الستاتينات، وكل شيء تقريبًا في قائمتك قد جرب، باعتراف الجميع، في تجارب المرحلة الثانية الأصغر. لكن بالتأكيد، لم تكن هناك إشارة تشير إلى أن هذا سيكون حقًا الحل لالتهاب الكبد الدهني غير الكحولي.

الآن، يجب أن يكون مرضى التهاب الكبد الدهني غير الكحولي على الستاتينات على الأرجح لأن معظمهم مصابون بفرط شحميات الدم. ونحن نعلم أن تلك الأدوية آمنة بشكل عام، وهي آمنة في مرضى التهاب الكبد الدهني غير الكحولي كما هي في المرضى غير المصابين به. لذا فمن الصحيح أن العديد من مرضى التهاب الكبد الدهني غير الكحولي، في الواقع، ربما معظمهم، سينتهي بهم الأمر بتناول الستاتين.

لكن لا يجب أن يكون لدينا أوهام بأن الستاتين لن يعالج أو يحسن التهاب الكبد الدهني غير الكحولي لديهم. لذا قد تكون هناك حاجة إلى علاجات إضافية، بالإضافة إلى علاج خطر القلب والأوعية الدموية لديهم بالستاتين.

الإرلوتينيب هو في الواقع حاصِر لمستقبلات العلاج الكيميائي. كما أفهمه، الإرلوتينيب ليس جيد التحمل بشكل كبير. الآن، هو قابل للتحمل بما يكفي لمريض السرطان حيث الخطر عميق وفوري. لكن يجب أن نتذكر أنه إذا كنا سنعالج التهاب الكبد الدهني غير الكحولي، فإن معظم المرضى لن تظهر عليهم أعراض من كبدهم.

لذا فهو يشبه إلى حد ما علاج ارتفاع ضغط الدم. نحن نعلم أن علاج ارتفاع ضغط الدم ينقذ الأرواح ويقلل من خطر السكتة الدماغية والنوبة القلبية. لكن مرضى ارتفاع ضغط الدم عمومًا لا تظهر عليهم أعراض.

لذا استغرق الأمر سنوات عديدة للوصول إلى النقطة التي أصبحت فيها أدوية ارتفاع ضغط الدم جيدة التحمل وبدون أعراض. حتى نتمكن من علاج ارتفاع ضغط الدم بشكل فعال عبر السكان. وبالتالي فهو similar insofar as التهاب الكبد الدهني غير الكحولي هو أيضًا مرض مزمن.

وعندما نفكر في العلاجات، نحتاج إلى افتراض أن هذه ستكون علاجات مدى الحياة، تمامًا كما نعالج فرط شحميات الدم مدى الحياة بالستاتينات. ونعالج ارتفاع ضغط الدم بمضادات ارتفاع ضغط الدم. كل هذا طريقة للقول أن دواء التهاب الكبد الدهني غير الكحولي يحتاج إلى أن يكون جيد التحمل وسهل الإعطاء.

على سبيل المثال، كانت هناك بعض الأدوية والتجارب السريرية التي تتطلب حقن المريض يوميًا. هذا جيد لإثبات فعالية دواء التهاب الكبد الدهني غير الكحولي (NASH). لكن فكّر في إقناع مريض بحقن دواء يوميًا. إنه ليس الأنسولين، الذي بالطبع ليس لديك خيار بديل.

لكن فكرة تطوير دواء لالتهاب الكبد الدهني غير الكحولي قد يتطلب حقنًا يوميًا لسنوات أو عقود هي فكرة يصعب تسويقها.