علاج الأوكرليزوماب طويل الأمد يُظهر فوائد مستدامة لمرضى التصلب المتعدد الناكس المتراجع على مدى 10 سنوات

جدول المحتويات

• المقدمة: أهمية هذا البحث
• منهجية الدراسة: كيفية إجراء البحث
• النتائج المتعلقة بالسلامة: الآثار الجانبية والمخاطر العلاجية
• نتائج الفعالية: مدى نجاعة دواء الأوكرليزوماب
• مراقبة الخلايا البائية: ما يحدث للخلايا المناعية
• التطبيقات السريرية: ما يعنيه هذا للمرضى
• قيود الدراسة: ما لم يتمكن البحث من إثباته
• توصيات للمرضى: نصائح قابلة للتطبيق
• معلومات المصدر

المقدمة: أهمية هذا البحث

التصلب المتعدد هو تشخيص يستمر مدى الحياة ويتطلب استراتيجيات علاج طويلة الأمد. الأوكرليزوماب (الاسم التجاري: أوكريفوس) هو دواء معتمد لكل من الأشكال الناكسة والتقدمية الأولية للتصلب المتعدد. هذا الجسم المضاد أحادي النسيلة المضاد لـ CD20 يعمل من خلال استهداف خلايا مناعية محددة تسمى الخلايا البائية التي تساهم في التهاب التصلب المتعدد.

بينما أظهرت الدراسات السابقة فعالية الأوكرليزوماب على فترات قصيرة، فإن هذا البحث يقدم أطول بيانات متابعة تم الإبلاغ عنها على الإطلاق—بتتبع المرضى لأكثر من عقد من 2008 إلى 2020. إن فهم السلامة والفعالية على المدى الطويل أمر بالغ الأهمية لأن مرضى التصلب المتعدد قد يحتاجون إلى علاج لعقود، ويحتاج كل من المرضى والأطباء إلى معرفة ما يمكن توقعه من العلاج الممتد.

تفحص الدراسة على وجه التحديد ما يحدث عند انقطاع العلاج، وهي معلومات مهمة من العالم الحقيقي حيث قد يحتاج المرضى إلى إيقاف العلاج مؤقتًا لأسباب مختلفة. كما يقدم البحث رؤى قيمة حول سرعة عودة نشاط التصلب المتعدد بعد إيقاف الدواء وما إذا كان هناك أي تأثير ارتدادي—حيث يزداد نشاط المرض beyond مستويات ما قبل العلاج.

منهجية الدراسة: كيفية إجراء البحث

شارك في هذه الدراسة الدولية 220 مشاركًا مصابًا بالتصلب المتعدد الناكس المتراجع تم تجنيدهم من 79 مركزًا طبيًا عبر 20 دولة. للتأهل، كان على المرضى أن تتراوح أعمارهم بين 55-18 عامًا مع تشخيص مؤكد لـ RRMS، ونوبتين على الأقل خلال ثلاث سنوات (مع حدوث واحدة في العام السابق)، ودرجة إعاقة EDSS بين 6-1.

تكونت الدراسة من أربع مراحل متميزة أجريت على مدى أكثر من عقد. في فترة العلاج الأولية التي استمرت 96 أسبوعًا، تم تعيين المرضى عشوائيًا إلى واحدة من أربع مجموعات: أوكرليزوماب 2000 ملغ، أوكرليزوماب 600 ملغ، دواء وهمي، أو إنترفيرون بيتا-1a. بعد دورة الـ 24 أسبوعًا الأولى، تلقى جميع المرضى الأوكرليزوماب للدورات الثلاث المتبقية.

بعد فترة العلاج، دخل المرضى مرحلة خالية من العلاج شملت كلًا من فترة التقييم (حيث تم مراقبة المرضى كل 12 أسبوعًا حتى عودة الخلايا البائية إلى مستوياتها الطبيعية) وفترة غير مُقَيمة. أخيرًا، دخل 103 مرضى مرحلة التمديد المفتوحة التسمية حيث تلقى الجميع الأوكرليزوماب 600 ملغ كل 24 أسبوعًا.

قام الباحثون بقياس نتائج متعددة تشمل:

• نشاط التصوير بالرنين المغناطيسي (البؤر المعززة بالجادولينيوم والبؤر الجديدة T2)
• معدلات النكس السنوية
• تقدم الإعاقة المقاس بدرجات EDSS
• مراقبة السلامة للأحداث الضارة والآثار الجانبية الخطيرة
• أعداد الخلايا البائية وعلامات الجهاز المناعي

النتائج المتعلقة بالسلامة: الآثار الجانبية والمخاطر العلاجية

تقدم بيانات السلامة من أكثر من عقد من المراقبة معلومات مطمئنة للمرضى الذين يفكرون في العلاج طويل الأمد بالأوكرليزوماب. كانت الآثار الجانبية الأكثر شيوعًا عبر جميع فترات الدراسة هي التفاعلات المرتبطة بالتسريب، والالتهابات، والصداع، وآلام الظهر.

خلال فترة العلاج الأولية، كانت المعدلات المعدلة حسب التعرض للأحداث الضارة متشابهة عبر مجموعات العلاج. كان المعدل الإجمالي للأحداث الضارة 401.1 لكل 100 مريض-سنة في مجموعات الأوكرليزوماب مقابل 375.3 في مجموعة الإنترفيرون. وقعت الأحداث الضارة الخطيرة بمعدل 24.6 لكل 100 مريض-سنة مع الأوكرليزوماب مقابل 33.8 مع الإنترفيرون.

كانت تفاعلات التسريب أكثر شيوعًا مع التسريب الأول (حدثت في 35%-25% من المرضى) ولكن أصبحت نادرة بعد التسريب الرابع. لم تُبلغ الدراسة عن أي حالات لاعتلال بيضاء الدماغ متعدد البؤر المترقي (PML)، وهو التهاب دماغي خطير يمكن أن يحدث مع بعض علاجات التصلب المتعدد.

كانت معدلات العدوى أعلى قليلاً خلال فترات العلاج مقارنة بفترة انقطاع العلاج، كما هو متوقع مع أي علاج معدل للمناعة. ظلت حالات العدوى الخطيرة منخفضة طوال الدراسة عند 5.5-1.5 حدث لكل 100 مريض-سنة أثناء علاج الأوكرليزوماب.

حدثت حالتا وفاة خلال فترة الدراسة. وقعت إحداهما خلال فترة انقطاع العلاج المُقَيمة بسبب متلازمة الاستجابة الالتهابية الجهازية في مريض تلقى الأوكرليزوماب. وحدثت الوفاة الأخرى في مجموعة الإنترفيرون خلال فترة العلاج الأولية.

نتائج الفعالية: مدى نجاعة دواء الأوكرليزوماب

تظهر نتائج الفعالية تحكمًا مثيرًا للإعجاب على المدى الطويل في نشاط مرض التصلب المتعدد. خلال فترة التمديد المفتوحة التسمية، والتي كان متوسط متابعتها 6.5 سنوات، حافظ المرضى على تحكم ممتاز في المرض.

ظل معدل النكس السنوي منخفضًا بشكل ملحوظ عند 0.15 طوال فترة التمديد المفتوحة التسمية بأكملها. هذا يعني أن المرضى عانوا في المتوسط من نكسة واحدة فقط كل 7-6 سنوات أثناء العلاج.

تم التحكم جيدًا في تقدم الإعاقة أيضًا. ظلت نسبة المرضى الذين يعانون من تقدم مؤكد في الإعاقة (مستمر لمدة 24 أسبوعًا) منخفضة طوال الدراسة. حتى خلال فترة انقطاع العلاج، كانت معدلات تقدم الإعاقة ضئيلة.

أظهرت مقاييس التصوير بالرنين المغناطيسي تحكمًا استثنائيًا في المرض. انخفض عدد البؤر المعززة بالجادولينيوم (المشيرة إلى التهاب نشط) بنسبة 96%-89% مقارنة بالدواء الوهمي في فترة العلاج الأولية. تم الحفاظ على هذا الكبح للنشاط الالتهابي طوال فترة التمديد طويلة الأمد.

ربما الأهم من ذلك، عندما توقف المرضى عن العلاج خلال فترة انقطاع العلاج، لم يكن هناك دليل على ارتداد المرض. ظهرت أولى علامات نشاط التصوير بالرنين المغناطيسي مرة أخرى عند 24 أسبوعًا بعد الجرعة الأخيرة، وأظهر 16.3% فقط من المرضى أي نشاط في التصوير بالرنين المغناطيسي خلال فترة انقطاع العلاج المُقَيمة.

مراقبة الخلايا البائية: ما يحدث للخلايا المناعية

يعمل الأوكرليزوماب عن طريق استنزاف الخلايا البائية الإيجابية لـ CD20، وتقدم هذه الدراسة رؤى مهمة حول مدة استمرار هذا التأثير ومدى سرعة تعافي هذه الخلايا بعد إيقاف العلاج.

انخفضت أعداد الخلايا البائية CD19+ بسرعة بعد بدء علاج الأوكرليزوماب وظلت غير قابلة للكشف في الغالب خلال فترات العلاج. خلال فترة انقطاع العلاج، أعادت هذه الخلايا التكاثر تدريجيًا.

لاحظ الباحثون اتجاهًا نحو تعافي أبطأ للخلايا البائية في المرضى الذين تلقوا الأوكرليزوماب في البداية مقارنة بمن بدأوا بالدواء الوهمي أو الإنترفيرون. كان متوسط الوقت لإعادة تكامل الخلايا البائية (الوصول إلى 80 خلية/ميكرولتر) أطول في مجموعات الأوكرليزوماب.

في بداية فترة التمديد المفتوحة التسمية، كان متوسط عدد الخلايا البائية CD19+ 204.0 خلية/ميكرولتر (النطاق 646.0-6.0)، مما يظهر أن الخلايا المناعية قد تعافت إلى حد كبير بعد انقطاع العلاج. أعادت الخلايا البائية الذاكرة (CD19+ CD38lo CD27+) أيضًا التكاثر ولكن بدرجة أقل، بمتوسط 5.0 خلية/ميكرولتر فقط في خط الأساس لمرحلة التمديد المفتوحة التسمية.

بمجرد أن أعاد المرضى بدء الأوكرليزوماب في مرحلة التمديد، انخفضت أعداد الخلايا البائية مرة أخرى إلى أقل من مستويات الكشف وبقيت هناك طوال العلاج، مما يظهر التأثير المتسق للدواء على خلاياه المستهدفة.

التطبيقات السريرية: ما يعنيه هذا للمرضى

تقدم هذه الدراسة طويلة الأمد عدة رؤى مهمة لمرضى التصلب المتعدد الذين يفكرون في استخدام الأوكرليزوماب أو يستخدمونه حاليًا. تظهر بيانات العقد الطويل أن الأوكرليزوماب يحافظ على فعاليته على مدى سنوات عديدة دون أي فقدان للفائدة.

بالنسبة للمرضى الذين يحتاجون إلى انقطاع مؤقت في العلاج—سواء بسبب الحمل، أو الجراحة، أو مشاكل التأمين، أو أسباب أخرى—فإن النتائج مطمئنة بشكل خاص. تظهر الدراسة أن نشاط المرض لا يعود فورًا بعد إيقاف العلاج، وليس هناك تأثير ارتدادي حيث يصبح التصلب المتعدد أسوأ مما كان عليه قبل العلاج.

ظل ملف السلامة متسقًا بمرور الوقت دون تحديد مخاطر ناشئة جديدة مع الاستخدام الممتد. هذا مهم للمرضى الذين قد يحتاجون إلى عقود من العلاج. عادة ما تقل الآثار الجانبية الأكثر شيوعًا (تفاعلات التسريب) بعد العلاجات القليلة الأولى.

تساعد بيانات مراقبة الخلايا البائية المرضى على فهم ما يحدث على مستوى الجهاز المناعي. يفسر العودة البطيئة للخلايا البائية بعد إيقاف العلاج سبب استمرار التحكم في المرض لعدة أشهر بعد التسريب الأخير.

قيود الدراسة: ما لم يتمكن البحث من إثباته

بينما تقدم هذه الدراسة بيانات قيمة طويلة الأمد، من المهم فهم قيودها. لم تكن مرحلة التمديد المفتوحة التسمية عشوائية أو خاضعة للتحكم، مما يعني أن جميع المشاركين تلقوا الأوكرليزوماب، لذلك لا يمكننا مقارنته بعلاجات أخرى أو بدون علاج خلال هذه الفترة.

انخفض عدد المرضى بمرور الوقت، وهو أمر شائع في الدراسات طويلة الأمد. دخل 103 فقط من أصل 220 مريضًا الأصليين مرحلة التمديد المفتوحة التسمية، وبقي 86 على العلاج عند قطع البيانات. يعني هذا النقص أن النتائج قد لا تمثل جميع المرضى الذين يبدأون الأوكرليزوماب.

كانت مجموعة الدراسة متجانسة نسبيًا—كان الجميع مصابين بالتصلب المتعدد الناكس المتراجع النشط في خط الأساس. قد لا تنطبق النتائج على المرضى الذين يعانون من مرض أقل نشاطًا أو أنواع فرعية مختلفة من التصلب المتعدد.

كتحليل استكشافي، لم تكن المقارنات الإحصائية مصممة لاكتشاف الاختلافات بين المجموعات، لذلك يجب أن نكون حذرين في استخلاص استنتاجات قاطعة من الاختلافات العددية التي لم يتم اختبارها إحصائيًا.

توصيات للمرضى: نصائح قابلة للتطبيق

بناءً على هذه الدراسة طويلة الأمد، يجب على المرضى الذين يستخدمون أو يفكرون في الأوكرليزوماب:

1. مناقشة التخطيط للعلاج طويل الأمد مع طبيب الأعصاب الخاص بك، حيث تدعم هذه الدراسة سلامة وفعالية الأوكرليزوماب على مدى سنوات عديدة
2. أن يكونوا على علم بأن تفاعلات التسريب هي الأكثر شيوعًا مع التسريب الأول وتنخفض عادةً مع العلاجات اللاحقة
3. فهم أنه إذا احتاج العلاج إلى التوقف مؤقتًا، فقد يستمر الحماية من المرض لعدة أشهر بسبب التعافي البطيء للخلايا البائية
4. مواصلة المراقبة المنتظمة كما أوصى فريق الرعاية الصحية الخاص بك، بما في ذلك فحوصات الدم الروتينية واليقظة تجاه العدوى
5. الإبلاغ عن أي أعراض جديدة لفريقك الطبي، خاصة علامات العدوى، كما هو الحال مع أي علاج معدل للمناعة

يعزز هذا البحث أن الأوكرليزوماب يمكن أن يكون خيارًا علاجيًا طويل الأمد لـ RRMS مع فوائد مستدامة وملف سلامة متسق. ومع ذلك، يجب أن تتخذ قرارات العلاج دائمًا بشكل فردي بعد التشاور مع مقدم الرعاية الصحية الخاص بك.

معلومات المصدر

عنوان المقال الأصلي: Ocrelizumab exposure in relapsing–remitting multiple sclerosis: 10-year analysis of the phase 2 randomized clinical trial and its extension

المؤلفون: Ludwig Kappos, Anthony Traboulsee, David K. B. Li, Amit Bar-Or, Frederik Barkhof, Xavier Montalban, David Leppert, Anna Baldinotti, Hans-Martin Schneble, Harold Koendgen, Annette Sauter, Qing Wang, Stephen L. Hauser

النشر: Journal of Neurology (2023) 271:642–657

ملاحظة: هذا المقال الموجه للمرضى يستند إلى أبحاث خضعت لمراجعة الأقران ونُشرت أصلاً في مجلة Journal of Neurology. يهدف المقال إلى ترجمة النتائج العلمية إلى لغة سهلة مع الحفاظ على جميع البيانات والمعلومات الأساسية من الدراسة الأصلية.