السلامة طويلة المدى لعقار أوكريليزوماب لعلاج التصلب المتعدد: بيانات متابعة لمدة 7 سنوات

جدول المحتويات

• المقدمة: أهمية هذا البحث
• منهجية الدراسة والمجموعة السكانية للمرضى
• الملف العام للسلامة
• تحليل مفصل للمخاطر المحددة
• التغيرات المعملية والمراقبة
• الخبرة الواقعية وبيانات ما بعد التسويق
• الاستنتاجات والتطبيقات السريرية
• قيود الدراسة
• توصيات للمرضى
• معلومات المصدر

المقدمة: أهمية هذا البحث

يُعد عقار أوكريليزوماب (OCR) خيارًا علاجيًا مهمًا لكل من التصلب المتعدد الناكس (RMS) والتصلب المتعدد التقدمي الأولي (PPMS). باعتباره دواءً يعمل من خلال استنزاف خلايا بي (B-cells) المحددة بشكل انتقائي مع الحفاظ على قدرة الجسم على تجديد هذه الخلايا والحفاظ على الحماية المناعية الموجودة، فإنه يمثل تقدمًا كبيرًا في علاج التصلب المتعدد.

أثبتت الدراسات السابقة قصيرة المدى فعالية والملف الأولي للسلامة لعقار أوكريليزوماب، ولكن حتى الآن، كانت بيانات السلامة طويلة المدى الشاملة لأكثر من بضع سنوات محدودة. يتناول هذا البحث سؤالًا حاسمًا للمرضى والأطباء: ما مدى أمان العلاج المستمر بعقار أوكريليزوماب على مدى سنوات عديدة؟

بالنسبة للمرضى الذين يفكرون في استخدام عقار أوكريليزوماب أو يستخدمونه حاليًا، فإن فهم ملف السلامة طويل المدى ضروري لاتخاذ قرارات علاجية مستنيرة. توفر هذه الدراسة أكثر تحليل للسلامة شمولاً حتى الآن، حيث تتابع المرضى لمدة تصل إلى 7 سنوات من العلاج المستمر.

منهجية الدراسة والمجموعة السكانية للمرضى

جمع هذا التحليل بيانات السلامة من 11 تجربة سريرية مختلفة، بما في ذلك فترات التحكم الأولية ومراحل التمديد المفتوحة حيث تلقى جميع المشاركين عقار أوكريليزوماب. دمج الباحثون بيانات من 5,680 مريضًا يعانون من التصلب المتعدد تلقوا جرعة واحدة على الأقل من عقار أوكريليزوماب.

شملت مجموعة المرضى 4,376 فردًا يعانون من التصلب المتعدد الناكس و1,304 يعانون من التصلب المتعدد التقدمي الأولي. كان متوسط العمر عند بدء العلاج 38 عامًا لمرضى التصلب المتعدد الناكس و47 عامًا لمرضى التصلب المتعدد التقدمي الأولي، مع تتراوح الأعمار من 18 إلى 66 عامًا. يمثل هذا طيفًا واسعًا من مرضى التصلب المتعدد الذين يُشاهدون عادة في الممارسة السريرية.

بلغ إجمالي التعرض لعقار أوكريليزوماب 18,218 سنة-مريض، وهي كمية كبيرة من البيانات لتقييم إشارات السلامة. تلقى أكثر من 50% من المرضى 5 جرعات على الأقل من عقار أوكريليزوماب، وتلقى 28% 10 جرعات على الأقل، مما يشير إلى التعرض للعلاج طويل المدى.

للتوضيح، أدرج الباحثون أيضًا بيانات ما بعد التسويق حتى يوليو 2020، حيث بدأ حوالي 174,508 مريضًا العلاج بعقار أوكريليزوماب عالميًا، مع بدء 167,684 العلاج بعد الموافقة على الدواء، مما يمثل 249,971 سنة-مريض من الخبرة الواقعية.

الملف العام للسلامة

وجد التحليل الشامل أن عقار أوكريليزوماب حافظ على ملف سلامة متسق طوال فترة المراقبة البالغة 7 سنوات. كان معدل جميع الأحداث الضارة 248 لكل 100 سنة-مريض (بفاصل ثقة 95% من 246-251)، والذي بقي مستقرًا مقارنة بالمراحل السابقة من التجارب السريرية.

حدثت الأحداث الضارة الخطيرة بمعدل 7.3 لكل 100 سنة-مريض (فاصل ثقة 95%: 7.0-7.7)، والذي بقي أيضًا متسقًا مع الملاحظات السابقة. كان معدل إيقاف العلاج بسبب الأحداث الضارة 3.19% (181 من أصل 5,680 مريضًا) لمدة تصل إلى 7 سنوات، والذي كان في الواقع أقل من معدلات المقارنة خلال فترات التحكم (3.35% للعلاج الوهمي و6.17% للإنترفيرون بيتا-1أ لمدة تصل إلى 3 سنوات).

تضمنت الأسباب الأكثر شيوعًا لإيقاف العلاج:

• الأورام الخبيثة (40 حالة، والتي تطلبت إيقافًا إلزاميًا)
• ردود الفعل المرتبطة بالتسريب (33 حالة، حدث معظمها في التسريب الأول)
• العدوى (27 حالة، معظمها غير خطيرة)

كانت النتائج المميتة نادرة، مع 26 حالة تم الإبلاغ عنها (11 في مرضى التصلب المتعدد الناكس و15 في مرضى التصلب المتعدد التقدمي الأولي) من أصل 5,680 مريضًا على مدى 18,218 سنة-مريض، مما يمثل معدل 0.14 لكل 100 سنة-مريض (فاصل ثقة 95%: 0.09-0.21). كانت الأسباب الأكثر تكرارًا هي الانتحار (7 حالات)، والعدوى (4 حالات)، والأورام الخبيثة (4 حالات)، والأحداث القلبية (3 حالات).

تحليل مفصل للمخاطر المحددة

ردود الفعل المرتبطة بالتسريب: بقيت من بين الأحداث الضارة الأكثر شيوعًا، حيث حدثت بمعدل 25.9 لكل 100 سنة-مريض (فاصل ثقة 95%: 25.1-26.6) في المجموع السكاني العام. المهم، انخفض المعدل مع التسريبات اللاحقة، مما يشير إلى أن هذه التفاعلات أكثر شيوعًا خلال العلاج الأولي.

العدوى: كانت معدلات العدوى الإجمالية 76.2 لكل 100 سنة-مريض (فاصل ثقة 95%: 74.9-77.4)، مع الأكثر شيوعًا:

• عدوى المسالك البولية (12.4 لكل 100 سنة-مريض)
• التهاب البلعوم الأنفي (الزكام العادي، 13.4 لكل 100 سنة-مريض)
• عدوى الجهاز التنفسي العلوي (9.7 لكل 100 سنة-مريض)
• التهاب الشعب الهوائية (3.2 لكل 100 سنة-مريض)
• الإنفلونزا (3.7 لكل 100 سنة-مريض)

العدوى الخطيرة: حدثت هذه بمعدل 2.01 لكل 100 سنة-مريض (فاصل ثقة 95%: 1.81-2.23)، مع الأكثر شيوعًا:

• عدوى المسالك البولية (0.30 لكل 100 سنة-مريض)
• الالتهاب الرئوي (0.30 لكل 100 سنة-مريض)
• التهاب النسيج الخلوي (عدوى الجلد، 0.14 لكل 100 سنة-مريض)

كانت عدوى فيروس الهربس الخطيرة غير شائعة (0.03 لكل 100 سنة-مريض)، ولم يتم الإبلاغ عن أي حالات من تفعيل التهاب الكبد ب، أو داء المستخفيات، أو داء الرشاشيات، أو داء الليستريات، أو داء المقوسات، أو عدوى الفيروس المضخم للخلايا.

الأورام الخبيثة: كان المعدل الإجمالي للأورام الخبيثة 0.46 لكل 100 سنة-مريض (فاصل ثقة 95%: 0.37-0.57). بقي هذا المعدل متسقًا مع النطاقات المبلغ عنها في البيانات الوبائية لمجموعات مرضى التصلب المتعدد، مما يشير إلى أن علاج عقار أوكريليزوماب لا يزيد بشكل كبير من خطر السرطان بما يتجاوز ما هو متوقع في هؤلاء المرضى.

التغيرات المعملية والمراقبة

تتبعت الدراسة بعناية المعايير المعملية لفهم كيفية تأثير عقار أوكريليزوماب على مكونات الدم المختلفة بمرور الوقت:

أعداد الخلايا الليمفاوية: أدى العلاج بعقار أوكريليزوماب إلى انخفاض تقريبي بنسبة 15% في أعداد الخلايا الليمفاوية المطلقة بين الأساس والأسبوع 12، ويرجع ذلك على الأرجح إلى الاستنزاف المتوقع لخلايا بي. ثم بقيت هذه المستويات مستقرة طوال العلاج.

خلايا تي: أظهر تحليل قياس التدفق الخلوي انخفاضات ≤6% في مجموعات خلايا تي إيجابية CD3+ بحلول الأسبوع 2، مدفوعة بشكل أساسي بانخفاض خلايا تي إيجابية CD8+ بدلاً من خلايا تي إيجابية CD4+. تعافت هذه المستويات تدريجيًا إلى الأساس خلال فترات التمديد.

الخلايا المتعادلة: حافظ معظم المرضى على مستويات الخلايا المتعادلة ضمن النطاق الطبيعي. كانت النسبة مع قلة العدلات الواضحة (عدد الخلايا المتعادلة المطلق <1.5 × 10⁹/لتر) 4.4% مع عقار أوكريليزوماب مقابل 18.2% مع الإنترفيرون بيتا-1أ في تجارب التصلب المتعدد الناكس.

الغلوبولينات المناعية: وجدت الدراسة تغيرات مهمة في مستويات الأجسام المضادة:

• انخفضت مستويات الغلوبولين المناعي م بمتوسط 55.8% (انخفاض متوسط قدره 0.78 غ/ل)
• انخفضت مستويات الغلوبولين المناعي ج بمعدل متوسط قدره 0.33 غ/ل سنويًا (2.99% سنويًا)
• أظهرت مستويات الغلوبولين المناعي أ انخفاضًا تدريجيًا مماثلًا

على الرغم من هذه الانخفاضات، بقيت نسبة المرضى الذين لديهم مستويات غلوبولين مناعي أقل من الحد الأدنى الطبيعي منخفضة نسبيًا (7.7% للغلوبولين المناعي ج في الأسبوع 312 في مجموعة OPERA).

الخبرة الواقعية وبيانات ما بعد التسويق

اعتبارًا من يوليو 2020، أظهرت بيانات ما بعد التسويق من حوالي 174,508 مريضًا بدأوا العلاج بعقار أوكريليزوماب عالميًا اتساقًا مع نتائج التجارب السريرية. كان معدل الوفيات في الإعدادات الواقعية أعلى قليلاً عند 0.28 لكل 100 سنة-مريض (فاصل ثقة 95%: 0.26-0.31) مقارنة بإعداد التجارب السريرية، وهو ما يُتوقع نظرًا للمجموعة السكانية الأوسع والأقل انتقاءً للمرضى في الاستخدام الواقعي.

بخصوص التهاب الدماغ متعدد البؤر المترقي (PML)، وهو عدوى دماغية خطيرة يمكن أن تحدث مع بعض العلاجات المثبطة للمناعة، لم يتم الإبلاغ عن أي حالات في التجارب السريرية اعتبارًا من يوليو 2020. ومع ذلك، تم الإبلاغ عن 9 حالات مؤكدة خارج التجارب السريرية، 8 منها اعتبرت حالات "انتقال" من علاجات سابقة بأدوية مثبطة للمناعة أخرى.

يشير هذا إلى أن خطر التهاب الدماغ متعدد البؤر المترقي مع عقار أوكريليزوماب يبدو منخفضًا، خاصة في المرضى الذين لم يكونوا سابقًا على علاجات مثبطة للمناعة بشدة.

الاستنتاجات والتطبيقات السريرية

يوفر تحليل السلامة الشامل هذا لمدة 7 سنوات بيانات مطمئنة للمرضى الذين يفكرون في استخدام عقار أوكريليزوماب أو يستخدمونه حاليًا لعلاج التصلب المتعدد. يوضح البحث أن العلاج المستمر بعقار أوكريليزوماب لمدة تصل إلى 7 سنوات في التجارب السريرية، يليه أكثر من 3 سنوات من الاستخدام الواقعي الأوسع، يحافظ على ملف سلامة مواتٍ وقابل للإدارة.

لم تظهر أي مخاوف جديدة للسلامة مع مدة العلاج الأطول، وهو أمر مهم بشكل خاص لحالة مزمنة مثل التصلب المتعدد التي تتطلب علاجًا طويل المدى. بقيت معدلات العدوى الخطيرة والأورام الخبيثة متسقة مع النطاقات المتوقعة في مجموعة مرضى التصلب المتعدد، مما يشير إلى أن هذه المخاطر لا تزيد بشكل كبير بعلاج عقار أوكريليزوماب.

يستدعي الانخفاض التدريجي في مستويات الغلوبولين المناعي الملاحظ بمرور الوقت المراقبة المستمرة، ولكن الأهمية السريرية لهذا الاكتشاف تتطلب مزيدًا من الدراسة، حيث أن معدلات العدوى الخطيرة لم تظهر زيادة مقابلة بمرور الوقت.

قيود الدراسة

على الرغم من أن هذه الدراسة توفر بيانات سلامة واسعة، يجب ملاحظة عدة قيود. يعني استخدام بيانات التمديد المفتوحة وضوابط تاريخية للمقارنة أن هذا يعتبر دليلًا من الفئة الثالثة، والذي ليس قويًا مثل بيانات التجارب العشوائية المضبوطة.

قد لا تمثل مجموعة المرضى في التجارب السريرية جميع مرضى التصلب المتعدد في الممارسة السريرية بشكل كامل، حيث تستبعد التجارب عادة المرضى الذين يعانون من أمراض مصاحبة معينة أو مرض أكثر تقدمًا. تساعد بيانات ما بعد التسويق في معالجة هذا القيد ولكنها تأتي مع تحدياتها الخاصة من حيث الاتساق والاكتمال في الإبلاغ.

بالإضافة إلى ذلك، بينما تمثل 7 سنوات وقت متابعة كبير، ستكون هناك حاجة إلى بيانات أطول مدى لفهم ملف السلامة بشكل كامل على مدى عقود من العلاج، والذي قد يكون ذا صلة بمرضى التصلب المتعدد الأصغر سنًا الذين قد يستخدمون الدواء لسنوات عديدة.

توصيات للمرضى

بناءً على تحليل السلامة الواسع هذا، يمكن طمأنة المرضى الذين يستخدمون عقار أوكريليزوماب بشأن ملف السلامة طويل المدى الخاص به. ومع ذلك، تظهر عدة توصيات مهمة:

1. مواصلة المراقبة المنتظمة: تبقى فحوصات الدم المنتظمة لمراقبة تعداد الخلايا اللمفاوية، تعداد العدلات، ومستويات الغلوبولين المناعي مهمة طوال فترة العلاج.
2. الإبلاغ عن حالات العدوى فورًا: بينما لم تكن معظم حالات العدوى خطيرة، يجب على المرضى الإبلاغ عن أي علامات للعدوى لمقدمي الرعاية الصحية فورًا، خاصة مع الارتفاع الطفيف في خطر العدوى الخطيرة.
3. الالتزام بالعلاج التحضيري قبل التسريب: يدعم الانخفاض في معدل تفاعلات التسريب مع الجرعات اللاحقة استمرار نظام العلاج التحضيري القياسي قبل كل تسريب.
4. الحفاظ على فحوصات السرطان الروتينية: بقي معدل الأورام الخبيثة متسقًا مع المعدلات المتوقعة لدى مرضى التصلب المتعدد، مما يؤكد على أهمية فحوصات السرطان المناسبة للعمر بغض النظر عن العلاج.
5. مناقشة المخاوف مع طبيب الأعصاب: يجب مناقشة أي مخاوف بشأن العلاج طويل الأمد مع فريق الرعاية الصحية، الذي يمكنه المساعدة في موازنة فوائد السيطرة على المرض مقابل المخاطر المحتملة.

يعزز هذا البحث أن الأوكرليزوماب يبقى خيارًا علاجيًا مهمًا لكل من التصلب المتعدد الناكس والتصلب المتعدد التقدمي الأولي، مع ملف أمان طويل الأمد متسق.

معلومات المصدر

عنوان المقال الأصلي: Safety of Ocrelizumab in Patients With Relapsing and Primary Progressive Multiple Sclerosis

المؤلفون: Stephen L. Hauser, MD, Ludwig Kappos, MD, Xavier Montalban, MD, PhD, MBA, Licinio Craveiro, MD, PhD, Cathy Chognot, PhD, Richard Hughes, MD, Harold Koendgen, MD, PhD, Noemi Pasquarelli, PhD, MSc, Ashish Pradhan, MD, Kalpesh Prajapati, MSc, MPhil, and Jerry S. Wolinsky, MD

النشر: Neurology 2021;97:e1546-e1559. doi:10.1212/WNL.0000000000012700

ملاحظة: تستند هذه المقالة المريحة للمرضى إلى بحث تمت مراجعته من قبل الأقران وتهدف إلى تمثيل نتائج الدراسة الأصلية بدقة مع جعلها في متناول القراء غير المتخصصين.