السلامة طويلة المدى للعلاج بالأوفاتوموماب للتصلب المتعدد الناكس: نتائج المتابعة لمدة 3.5 سنوات

جدول المحتويات

• المقدمة: فهم علاج الأوفاتوموماب
• منهجية الدراسة والمجموعة السكانية للمرضى
• الخصائص الديموغرافية للمرضى والتعرض للعلاج
• النتائج الرئيسية للسلامة
• تحليل مفصل للعدوى
• تغيرات مستويات الغلوبولين المناعي
• ما تعنيه هذه النتائج للمرضى
• قيود الدراسة
• توصيات للمرضى
• معلومات المصدر

المقدمة: فهم علاج الأوفاتوموماب

يعد الأوفاتوموماب أول جسم مضاد أحادي النسيلة مضاد لمستقبل CD20 كامل التكوين البشري معتمد لعلاج الأشكال الناكسة للتصلب المتعدد (RMS). على عكس الأدوية الأخرى المشتقة من مصادر حيوانية، يتم إنتاج الأوفاتوموماب بالكامل من تسلسلات جينية بشرية، مما يعني عادة انخفاض احتمالية التسبب في ردود فعل مناعية. يعمل هذا الدواء عن طريق استهداف مستقبلات CD20 على الخلايا البائية، التي تلعب دوراً مهماً في الالتهاب والتلف المرتبط بالتصلب المتعدد.

يتضمن العلاج حقناً تحت الجلد بجرعة تحميل أولية في الأسابيع 0 و1 و2، تليها جرعات صيانة شهرية مقدارها 20 ملغ. أثبتت الأبحاث السابقة فعاليته في السيطرة على التصلب المتعدد الناكس، لكن فهم السلامة طويلة المدى يتطلب دراسات متابعة ممتدة. تقدم هذه التحليلات بيانات سلامة شاملة من مرضى عولجوا بالأوفاتوموماب لمدة تصل إلى 3.5 سنوات، مما يوفر رؤى قيمة للمرضى الذين يفكرون في العلاج طويل المدى.

منهجية الدراسة والمجموعة السكانية للمرضى

جمع هذا التحليل بيانات من تجارب سريرية متعددة لتقييم السلامة طويلة المدى. استطاع المرضى الذين أكملوا تجارب المرحلة الثالثة ASCLEPIOS I/II، أو تجربة المرحلة الثانية APLIOS، أو تجربة المرحلة الثانية APOLITOS الدخول في دراسة الامتداد ALITHIOS. تعد ALITHIOS تجربة مستمرة من المرحلة 3b مفتوحة التسمية بدأت في نوفمبر 2018 ومن المتوقع أن تستمر حتى عام 2029.

شمل تحليل السلامة 1969 مريضاً مقسمين إلى مجموعتين: 1292 مريضاً استمروا في علاج الأوفاتوموماب من الدراسات السابقة (المجموعة المستمرة)، و677 مريضاً انتقلوا من تيريفلونوميد إلى الأوفاتوموماب (المجموعة المنقولة حديثاً). جمع الباحثون بيانات سلامة شاملة، بما في ذلك الأحداث الضائرة، والقيم المخبرية، والمراقبة الخاصة للعدوى، والأورام الخبيثة، ومستويات الغلوبولين المناعي.

امتدت فترة التحليل من الجرعة الأولى من الأوفاتوموماب لكل مريض حتى 100 يوم بعد الجرعة الأخيرة، مع جمع البيانات حتى 29 يناير 2021. ضمن هذا النهج الشامل التقاط إشارات السلامة الفورية والمتأخرة، مما يوفر صورة كاملة لملف سلامة الدواء.

الخصائص الديموغرافية للمرضى والتعرض للعلاج

عكست المجموعة السكانية للمرضى الخصائص الديموغرافية النموذجية للتصلب المتعدد. بلغ متوسط عمر المرضى الـ1969 38.7 سنة، وكان 68.3% منهم إناثاً. كان معظم المرضى (94.9%) يعانون من التصلب المتعدد الناكس المُهدأ، بينما كان 5.1% يعانون من التصلب المتعدد التقدمي الثانوي. بلغ متوسط الوقت منذ التشخيص 6.4 سنوات، وكان لدى المرضى مستويات إعاقة متوسطة بمتوسط درجة على مقياس حالة الإعاقة الموسع (EDSS) قدره 2.9.

تفاوت التعرض للعلاج بين المجموعات. كانت مدة العلاج كبيرة في مجموعة الأوفاتوموماب المستمرة بمتوسط وقت تحت الخطر 35.5 شهراً (حوالي 3 سنوات)، بإجمالي تعرض 3253 سنة-مريض. كان متوسط وقت الخطر في المجموعة المنقولة حديثاً 18.3 شهراً (حوالي 1.5 سنة)، بإجمالي تعرض 986 سنة-مريض. المهم، أن 92.1% من المرضى الذين دخلوا دراسة الامتداد كانوا لا يزالون يتلقون الأوفاتوموماب في وقت تحليل البيانات، مما يشير إلى استمرارية علاجية جيدة.

النتائج الرئيسية للسلامة

بقي ملف السلامة العام متسقاً مع الدراسات الأقصر مدة السابقة. من بين جميع المرضى الـ1969، عانى 1650 (83.8%) من حدث ضائر واحد على الأقل. ومع ذلك، كانت معظم الأحداث خفيفة إلى متوسطة الشدة. عانى 9.0% فقط من المرضى من أحداث ضائرة من الدرجة الثالثة أو الرابعة (شديدة)، وعانى 9.7% فقط من أحداث ضائرة خطيرة.

كانت معدلات الحدوث المعدلة بالتعرض (EAIR) لكل 100 سنة-مريض:

• 148.7 لأي حدث ضائر
• 4.8 للأحداث الضائرة الخطيرة
• 5.8 للأحداث الضائرة المؤدية إلى إيقاف العلاج

كانت ردود الفعل المتعلقة بالحقن شائعة لكنها قابلة للإدارة بشكل عام. أثرت ردود الفعل الجهازية (التي تحدث خلال 24 ساعة من الحقن) على 24.8% من المرضى، بينما أثرت ردود الفعل في موقع الحقن على 11.5%. كانت هذه التفاعلات أكثر تكرراً بعد الحقنة الأولى وانخفضت مع الجرعات اللاحقة. توقف ستة مرضى فقط عن العلاج بسبب ردود الفعل المتعلقة بالحقن.

حدثت حالتا وفاة خلال الدراسة، كلاهما في مجموعة العلاج المستمر. توفي أحد المرضى بسبب الالتهاب الرئوي COVID-19، وتوفي آخر بالانتحار. لم تعتبر أي من الوفيتين مرتبطتين بعلاج الأوفاتوموماب من قبل المحققين.

تحليل مفصل للعدوى

تم مراقبة العدوى بعناية طوال الدراسة. بشكل عام، عانى 1070 مريضاً (54.3%) من عدوى، بمعدل حدوث معدل بالتعرض 44.1 لكل 100 سنة-مريض. كانت أكثر أنواع العدوى شيوعاً:

• التهاب البلعوم الأنفي (الزكام العادي): 16.8% من المرضى
• عدوى الجهاز التنفسي العلوي: 10.3% من المرضى
• عدوى المسالك البولية: 9.8% من المرضى
• COVID-19: 5.8% من المرضى

حدثت عدوى خطيرة في 58 مريضاً (2.9%)، بمعدل حدوث معدل بالتعرض 1.4 لكل 100 سنة-مريض. كانت أكثر أنواع العدوى الخطيرة تكرراً التهاب الزائدة الدودية (0.6%)، والالتهاب الرئوي (0.5%)، والالتهاب الرئوي COVID-19 (0.4%). المهم، لم يحدد الباحثون أي عدوى انتهازية، أو تفعيل لالتهاب الكبد B، أو حالات اعتلال بيضاء الدماغ متعدد البؤر المترقي (PML)، والتي تمثل مخاوف خطيرة مع بعض العلاجات المثبطة للمناعة.

بقيت معدلات العدوى مستقرة بمرور الوقت ولم تزد مع مدة العلاج الأطول، وهو ما يطمئن المرضى الذين يفكرون في العلاج طويل المدى.

تغيرات مستويات الغلوبولين المناعي

تم مراقبة مستويات الغلوبولين المناعي عن كثب لأن الأوفاتوموماب يؤثر على الخلايا البائية، التي تنتج هذه البروتينات المناعية المهمة. وجدت الدراسة أن متوسط مستويات الغلوبولين المناعي G (IgG) بقي مستقراً طوال فترة العلاج. ومع ذلك، انخفضت متوسط مستويات الغلوبولين المناعي M (IgM) بمرور الوقت لكنها بقيت فوق الحد الأدنى الطبيعي في معظم المرضى.

على وجه التحديد، عانى 10.9% من المرضى من انخفاض مستويات IgM، وكان هذا هو السبب الأكثر شيوعاً لإيقاف العلاج (53 مريضاً، يمثلون 46.1% من جميع حالات الإيقاف). تطلب بروتوكول الدراسة إيقاف العلاج مؤقتاً إذا انخفضت مستويات الغلوبولين المناعي بشكل كبير، مما ساهم في هذه الإيقافات.

المهم، لم يرتبط انخفاض مستويات الغلوبولين المناعي بزيادة خطر العدوى الخطيرة. هذا اكتشاف مهم لأنه يشير إلى أن التغيرات الملحوظة في مستويات الغلوبولين المناعي قد لا يكون لها أهمية سريرية لخطر العدوى في معظم المرضى.

ما تعنيه هذه النتائج للمرضى

توفر دراسة المتابعة الممتدة هذه بيانات مطمئنة للمرضى الذين يفكرون في العلاج طويل المدى بالأوفاتوموماب. يبقى ملف السلامة متسقاً بمرور الوقت، دون ظهور مخاوف جديدة للسلامة مع ما يصل إلى 3.5 سنوات من العلاج المستمر. إن انخفاض معدلات العدوى الخطيرة وغياب العدوى الانتهازية أو PML مشجع بشكل خاص.

بالنسبة للمرضى الذين ينتقلون من تيريفلونوميد إلى الأوفاتوموماب، كان ملف السلامة مشابهاً لمرضى العلاج طويل المدى المستمر، على الرغم من أن المجموعة المنقولة حديثاً كانت لديها معدلات أحداث ضائرة إجمالية أقل قليلاً (77.1% مقابل 87.3% في المجموعة المستمرة). هذا يشير إلى أن الانتقال إلى الأوفاتوموماب مقبول بشكل عام.

تشير مستويات IgG المستقرة وانخفاضات IgM القابلة للإدارة، دون زيادة مرتبطة في خطر العدوى، إلى أن التأثيرات البيولوجية لاستنزاف الخلايا البائية بالأوفاتوموماب لا تترجم إلى ضعف مناعي ذي أهمية سريرية لمعظم المرضى. هذا يدعم ملف منفعة-مخاطر مواتٍ للدواء للإدارة طويلة المدى للتصلب المتعدد الناكس.

قيود الدراسة

على الرغم من أن هذه الدراسة توفر بيانات قيمة للسلامة طويلة المدى، يجب النظر في عدة قيود. كانت الدراسة مفتوحة التسمية، مما يعني أن المرضى والأطباء knew كانوا يتلقون الأوفاتوموماب، مما قد يؤثر محتملاً على الإبلاغ عن الأحداث الضائرة. ومع ذلك، يعكس هذا التصميم الممارسة السريرية الواقعية بدقة أكبر من الدراسات المزدوجة التعمية.

قد تكون مدة المتابعة، على الرغم من كونها كبيرة بما يصل إلى 3.5 سنوات، لا تزال غير كافية للكشف عن أحداث ضائرة نادرة جداً أو متأخرة الحدوث جداً. ستوفر التجربة المستمرة ALITHIOS بيانات أطول مدى مع استمرار الدراسة حتى عام 2029.

تكونت المجموعة السكانية للمرضى من مشاركين في تجارب سريرية استوفوا معايير شمول محددة، مما قد لا يمثل جميع مرضى التصلب المتعدد في الممارسة السريرية بشكل كامل. ومع ذلك، فإن حجم العينة الكبير (1969 مريضاً) والتمثيل الجغرافي المتنوع يقويان قابلية تعميم النتائج.

توصيات للمرضى

بناءً على هذه النتائج الشاملة للسلامة، يمكن طمأنة المرضى الذين يفكرون في علاج الأوفاتوموماب بشأن ملف سلامته طويل المدى. ومع ذلك، تبرز عدة توصيات عملية من هذا البحث:

1. توقع ردود فعل حقن قابلة للإدارة: تحدث معظم ردود الفعل المتعلقة بالحقن بعد الجرعة الأولى وتنخفض مع الحقن اللاحقة. قد يساعد الدواء المسبق في تقليل هذه التفاعلات.
2. مراقبة العدوى: على الرغم من ندرة العدوى الخطيرة، يجب أن يظل المرضى متيقظين للوقاية من العدوى والإبلاغ عن أي علامات للعدوى فوراً لمقدمي الرعاية الصحية.
3. المراقبة المنتظمة مهمة: تضمن بروتوكول الدراسة مراقبة مخبرية منتظمة، خاصة لمستويات الغلوبولين المناعي. يجب أن يحافظ المرضى على متابعة المختبر الموصى بها حسب إرشادات أطبائهم.
4. يبدو العلاج طويل المدى مستداماً: يشير معدل الاستمرارية العالي (92.1% من المرضى لا يزالون على العلاج) إلى أن معظم المرضى يتحملون الأوفاتوموماب طويل المدى بشكل جيد.
5. مناقشة اعتبارات الانتقال: بالنسبة للمرضى الذين يفكرون في الانتقال من علاجات أخرى، تظهر البيانات أن الانتقال إلى الأوفاتوموماب مقبول بشكل عام بملف سلامة مشابه لمستخدمي العلاج طويل المدى.

معلومات المصدر

عنوان المقال الأصلي: Safety experience with continued exposure to ofatumumab in patients with relapsing forms of multiple sclerosis for up to 3.5 years

المؤلفون: Stephen L Hauser, Anne H Cross, Kevin Winthrop, Heinz Wiendl, Jacqueline Nicholas, Sven G Meuth, Paul S Giacomini, Francesco Saccà, Linda Mancione, Ronald Zielman, Morten Bagger, Ayan Das Gupta, Dieter A Häring, Valentine Jehl, Bernd C Kieseier, Ratnakar Pingili, Dee Stoneman, Wendy Su, Roman Willi, Ludwig Kappos

النشر: Multiple Sclerosis Journal 2022, Vol. 28(10) 1576–1590

ملاحظة: تستند هذه المقالة الصديقة للمريض إلى بحث تمت مراجعته من قبل الأقران وتهدف إلى تمثيل نتائج الدراسة الأصلية بدقة مع جعلها في متناول المرضى ومقدمي الرعاية.