مثبطات إنزيم MEK لعلاج الورم العصبي الليفي من النوع الأول: دليل شامل للمريض

جدول المحتويات

• مقدمة عن الورم العصبي الليفي من النوع الأول ومثبطات إنزيم MEK
• مقارنة بين مثبطات إنزيم MEK المختلفة
• الاستخدامات الخاصة بالأورام لمثبطات إنزيم MEK
• الأورام العصبية الضفيرية
• الأورام العصبية غير النمطية
• أورام غمد العصب الطرفي الخبيثة
• الأورام العصبية الجلدية
• الأورام الدبقية منخفضة الدرجة
• ابيضاض الدم الوحيدي النقوي اليافع
• المظاهر غير الورمية
• اعتبارات علاجية عملية
• التوصيات الإجماعية
• معلومات المصدر

مقدمة عن الورم العصبي الليفي من النوع الأول ومثبطات إنزيم MEK

الورم العصبي الليفي من النوع الأول (NF1) هو حالة وراثية تصيب حوالي 1 من كل 3000 شخص. تنتج هذه الحالة عن تغيرات في جين NF1 تؤدي إلى فرط تنشيط مسار RAS، مما يحفز تكوين الأورام وأعراض أخرى مرتبطة بالـ NF1، بما في ذلك التحديات المعرفية العصبية وتشوهات العظام.

يمثل اعتماد مثبطات إنزيم MEK (MEKi) مؤخرًا تقدمًا كبيرًا في علاج الـ NF1. تعمل هذه الأدوية عن طريق منع مسار RAS المفرط النشاط. أصبح سيلوميتينيب أول دواء معتمد خصيصًا للأورام العصبية الضفيرية العرضية غير القابلة للجراحة لدى الأطفال المصابين بالـ NF1 في الولايات المتحدة والاتحاد الأوروبي ومناطق أخرى.

تستعرض هذه المراجعة الشاملة الأدلة الحالية لاستخدام مثبطات إنزيم MEK عبر المظاهر المختلفة للـ NF1. نستكشف الأعراض المرتبطة بالأورام وغير المرتبطة بها ونقدم إرشادات عملية بناءً على أحدث الأبحاث السريرية والإجماع الخبير.

مقارنة بين مثبطات إنزيم MEK المختلفة

تتوفر عدة مثبطات لإنزيم MEK، جميعها مشتقة من هياكل كيميائية متشابهة ولكن مع اختلافات مهمة في خصائصها. تشمل مثبطات إنزيم MEK الرئيسية الخمسة: سيلوميتينيب، تراميتينيب، كوبيميتينيب، بينيميتينيب، وميرداميتينيب. تؤخذ جميعها عن طريق الفم ولكن لها أنصاف أعمار مختلفة (المدة التي تبقى فيها فعالة في الجسم)، تتراوح من حوالي 5-10 ساعات للبينيميتينيب إلى 3-5 أيام للتراميتينيب.

تشترك هذه الأدوية في ملفات آثار جانبية متشابهة، قد تشمل طفحًا جلديًا، التهابًا حول الأظافر (التهاب الظفر)، انخفاض وظيفة القلب، واختلالات مخبرية مثل ارتفاع إنزيم الكرياتين كيناز (إنزيم عضلي) وخلل وظائف الكبد. بينما أشارت الدراسات قبل السريرية إلى قدرات متفاوتة على اختراق الدماغ، لم تتنبأ هذه النتائج بشكل موثوق بالفعالية ضد أورام الجهاز العصبي المركزي.

يختلف جرع الـ NF1 بشكل كبير عن علاج السرطان لدى البالغين. تستخدم معظم التجارب السريرية للـ NF1 جرعات أقل من تلك المعتمدة لسرطانات البالغين. تشير الأدلة الحديثة أيضًا إلى أن مثبطات إنزيم MEK قد تغير البيئة المناعية للورم، مما يساهم في فعاليتها إلى جانب التأثيرات المباشرة على الورم.

حاليًا، تتوفر صيغ الأدوية (خاصة النسخ المناسبة للأطفال)، والتغطية التأمينية، والخبرة السريرية الخاصة بمظاهر الـ NF1 هي أهم العوامل التي تميز هذه الأدوية، حيث لم تجرَ دراسات مقارنة مباشرة لتقييم فعاليتها النسبية أو ملفات آثارها الجانبية لدى مرضى الـ NF1.

الاستخدامات الخاصة بالأورام لمثبطات إنزيم MEK

أظهرت مثبطات إنزيم MEK نتائج واعدة عبر أنواع الأورام المختلفة المرتبطة بالـ NF1. يختلف الاستجابة حسب نوع الورم المحدد، وموقعه، وعوامل المريض الفردية. أظهرت التجارب السريرية نتائج قوية بشكل خاص للأورام العصبية الضفيرية، مع أدلة متزايدة تدعم استخدامها لمظاهر أخرى.

تتمثل آلية العمل في استهداف مسار RAS الذي يصبح مفرط النشاط بسبب طفرات جين NF1. يؤدي تنشيط هذا المسار إلى نمو الورم في الأورام المرتبطة بالـ NF1، مما يجعل تثبيط إنزيم MEK نهجًا مستهدفًا يعالج السبب الجذري لهذه المظاهر بدلاً من مجرد التعامل مع الأعراض.

الأورام العصبية الضفيرية

الأورام العصبية الضفيرية (PN) هي أورام عصبية معقدة تصيب العديد من المصابين بالـ NF1 ويمكن أن تسبب أعراضًا كبيرة تشمل الألم، القيود الوظيفية، والتشوه. تتطور هذه الأورام عندما يصبح جين NF1 الطبيعي غير نشط في خلايا شوان، مما يؤدي إلى تنشيط مسار RAS.

أظهرت التجارب السريرية فعالية ملحوظة لمثبطات إنزيم MEK ضد الأورام العصبية الضفيرية. في تجربة المرحلة الأولى، أظهر سيلوميتينيب استجابة جزئية (تعرف بانخفاض حجم الورم> 20% في التصوير بالرنين المغناطيسي) في 17 من 24 مشاركًا (71%). أظهرت دراسة المرحلة الثانية اللاحقة معدل استجابة 68% (34 من 50 مشاركًا).

ربما الأهم من ذلك، أن سيلوميتينيب مدد البقاء خاليًا من التقدم، حيث لم يظهر أي مشارك تقدمًا في الورم خلال السنة الأولى من العلاج على الرغم من أن 21 مشاركًا كان لديهم أورام معروفة بالنمو عند دخولهم الدراسة. أبلغ المرضى عن تحسينات ذات معنى في الألم، وظائف الرئة، القوة، ونطاق الحركة.

بينما عانى معظم المشاركين من تأثير جانبي واحد على الأقل مرتبط بالعلاج، كانت الغالبية خفيفة (الدرجة 1-2) ولم تتطلب تعديل الجرعة أو التوقف. أدت هذه النتائج إلى الموافقة التنظيمية على سيلوميتينيب للمرضى الأطفال المصابين بالـ NF1 والأورام العصبية الضفيرية غير القابلة للجراحة.

أظهرت مثبطات إنزيم MEK الأخرى فعالية مماثلة:

• أظهر تراميتينيب معدل استجابة 46% (12 من 26 طفلاً) في دراسة المرحلة 1/2A
• أظهر بينيميتينيب استجابة 70% لدى الأطفال و65% لدى البالغين في نتائج تجربة المرحلة الثانية المؤقتة
• أظهر ميرداميتينيب معدل استجابة 42% (8 من 19 مشاركًا) في الذين تبلغ أعمارهم 16 عامًا فأكثر

بينما يبقى سيلوميتينيب العلاج المعتمد الوحيد لهذه المؤشر لدى الأطفال، تشير الأدلة إلى أن مثبطات إنزيم MEK الأخرى من المحتمل أن تكون فعالة بشكل مماثل. قد يكون استخدام مثبطات إنزيم MEK للأورام العصبية الضفيرية العرضية لدى البالغين أو للأورام العصبية الضفيرية غير العرضية ولكن النامية وغير القابلة للجراحة مناسبًا، على الرغم من الحاجة إلى نتائج من الدراسات المستقبلية.

الأورام العصبية غير النمطية

تُعرّف الأورام العصبية غير النمطية (AN) بسمات نسيجية محددة تشمل زيادة الخلوية وعدم نموذجية الخلايا دون خصائص خبيثة. تظهر العديد من الأورام العصبية غير النمطية حذفًا لجينات CDKN2A/B. هذه الأورام مهمة في الـ NF1 لأنها قد تكون آفات سابقة يمكن أن تتحول إلى أورام غمد العصب الطرفي الخبيثة (MPNST).

تظهر العديد من الأورام العصبية غير النمطية نشاطًا متزايدًا في فحوصات PET المتخصصة مقارنة بالأورام العصبية الضفيرية، وغالبًا ما تظهر كآفات عقدية مميزة في التصوير بالرنين المغناطيسي. استكشفت نماذج الفئران للأورام العصبية غير النمطية دور مثبطات إنزيم MEK وحدها ومع عوامل أخرى.

قيمت التجارب السريرية أيضًا استجابات هذه الآفات العقدية المميزة والأورام العصبية غير النمطية لمثبطات إنزيم MEK، مما يشير إلى أن بعضها قد يستجيب للعلاج. ومع ذلك، هناك حاجة إلى دراسات مستقبلية لتحديد معدل الاستجابة ومقارنة الفعالية مع الأورام العصبية الضفيرية والأورام الأخرى.

إذا لم تكن الجراحة ممكنة، يمكن النظر في علاج الأورام العصبية غير النمطية بمثبط إنزيم MEK نظرًا لإمكانية الاستجابة بناءً على البيانات الأولية. قبل بدء العلاج، من الضروري تمامًا استبعاد أورام غمد العصب الطرفي الخبيثة، ويجب مراقبة المرضى عن كثب لتقييم استجابة العلاج.

أورام غمد العصب الطرفي الخبيثة

تحدث أورام غمد العصب الطرفي الخبيثة (MPNST) في حوالي 10% من الأفراد المصابين بالـ NF1، وغالبًا ما تنشأ من أورام عصبية ضفيرية موجودة مسبقًا أو أورام عصبية غير نمطية. هذه السرطانات العدوانية هي السبب الرئيسي للوفاة للأشخاص المصابين بالـ NF1.

على الرغم من تثبيط نمو الخلايا في خطوط خلايا أورام غمد العصب الطرفي الخبيثة بمثبطات إنزيم MEK، أنتجت نماذج الحيوانات المعالجة بمثبطات إنزيم MEK أحادية العامل تثبيطًا محدودًا أو معدومًا لنمو الورم. كان تثبيط نمو الورم عابرًا وأدى إلى مقاومة وإعادة تنشيط المسارات المستهدفة.

أظهر العلاج المركب لمثبطات إنزيم MEK مع أهداف أخرى ذات أهمية في إمراضية أورام غمد العصب الطرفي الخبيثة (بما في ذلك mTOR، MNK، BRD، وMET) في النماذج قبل السريرية تراجعًا في الورم مع استجابات تآزرية. ومع ذلك، حتى الآن، لا توجد أدلة على أن مثبطات إنزيم MEK أحادية العامل فعالة لعلاج أورام غمد العصب الطرفي الخبيثة.

تشير الأدلة القصصية أيضًا إلى أن مثبطات إنزيم MEK لا تمنع تطور أورام غمد العصب الطرفي الخبيثة، حيث تم الإبلاغ عن تطور هذه الأورام الخبيثة في المرضى الذين يتلقون علاجًا بمثبطات إنزيم MEK. ستستكشف التجارب السريرية الجارية والمستقبلية لأورام غمد العصب الطرفي الخبيثة العلاجات المركبة مع مثبطات إنزيم MEK.

الأورام العصبية الجلدية

الأورام العصبية الجلدية (CN) هي أورام جلدية تصيب أكثر من 95% من البالغين المصابين بالـ NF1 وتمثل قلقًا كبيرًا على جودة الحياة، مما يشكل حاجة غير ملباة كبيرة للأشخاص المصابين بالـ NF1. حددت الأبحاث الحديثة خلية منشأ محتملة لهذه الأورام وكشفت مسارات تطورية مشتركة بين الأورام العصبية الجلدية والضفيرية.

تجربة سريرية لسيلوميتينيب للأورام العصبية الجلدية جارية، وتظهر التقارير المبكرة أن جميع المشاركين القابلين للتقييم (6 مرضى) أظهروا انخفاضًا بنسبة 20% على الأقل في متوسط حجم الورم العصبي الجلدي مقارنة بالخط الأساسي. ومع ذلك، عانى المشاركون أيضًا من آثار جانبية جهازية تشمل طفحًا جلديًا، ارتفاع ضغط الدم، والتهابات جلدية حدت من مدة العلاج.

أبلغت مؤخرًا دراسة المرحلة الأولى التي تقيم ثلاث تراكيز جل لمثبط إنزيم MEK الموضعي NFX-179 عن تحمل جيد، مما أدى إلى دراسة أكبر للمرحلة الثانية. على الرغم من أن مثبطات إنزيم MEK تظهر نشاطًا أوليًا ضد الأورام العصبية الجلدية، يبقى عمل كبير لتحديد مدى الاستجابة، وطرق التسليم المثلى، والجرعات، والتوقيت، ومدة العلاج لتعظيم الفوائد العلاجية.

الأورام الدبقية منخفضة الدرجة

تتضمن معظم الأورام الدبقية منخفضة الدرجة (LGG) المرتبطة بالـ NF1 لدى الأطفال فقدان أليلين NF1 دون تشوهات BRAF الشائعة في الحالات المتفرقة. قد يكون لدى الأطفال الأكبر سنًا والبالغين الشباب المصابين بالأورام الدبقية منخفضة الدرجة المرتبطة بالـ NF1 تغييرات جينية إضافية تشمل طفرات CDKN2A/B وATRX، والتي يمكن أن تؤدي إلى سلوك ورمي أكثر عدوانية على الرغم من الحفاظ على بعض السمات الشعيرية.

دعمت الدراسات قبل السريرية التحقيق السريري لمثبطات إنزيم MEK للأورام الدبقية منخفضة الدرجة. أدى العلاج بسيلوميتينيب إلى انخفاض حجم الورم وزيادة البقاء خاليًا من التقدم في النماذج، بينما قلل ميرداميتينيب حجم الورم والانتشار أو منع تكوين الورم في نموذجين لفأر مصاب بالورم الدبقي منخفض الدرجة المرتبط بالـ NF1.

شملت دراسة المرحلة الثانية السريرية لسيلوميتينيب مجموعة من 25 طفلاً مصابًا بالورم الدبقي منخفض الدرجة المرتبط بالـ NF1 المتكرر أو المقاوم أو المتقدم. من بين هؤلاء، حقق 10 أطفال (40%) استجابة جزئية مستدامة (انخفاض ≥50% في حجم الورم) لسيلوميتينيب بالجرعة الموصى بها للمرحلة الثانية وهي 25 مجم/م²/جرعة مرتين يوميًا. أظهر المشاركون الخمسة عشر المتبقون (60%) مرضًا مستقرًا، وكان البقاء خاليًا من التقدم لمدة عامين 96%.

بالنسبة لأورام المسار البصري المرتبطة بالـ NF1، تكون نتائج الرؤية بنفس أهمية السيطرة على الورم. من بين 10 أطفال مصابين بالورم الدبقي للمسار البصري المرتبط بالـ NF1 المتكرر أو المقاوم أو المتقدم والمعالجين بسيلوميتينيب، تحسنت حدة البصر في اثنين (20%) وبقيت مستقرة في ثمانية (80%). هذا مقارنة إيجابية بالعلاج القائم على كاربوبلاتين، حيث أظهرت الدراسات السابقة تحسن حدة البصر في 32%، واستقرارها في 40%، وتدهورها في 28% من 88 مريضًا لم يعالجوا سابقًا.

أدت هذه النتائج إلى تطوير دراسة من المرحلة الثالثة تقارن بين سيلوميتينيب وكاربوبلاتين وفينكريستين في علاج الورم الدبقي منخفض الدرجة المرتبط بالورم الليفي العصبي النوع 1 (NF1) غير المعالج، بالإضافة إلى تجارب متعددة من المرحلة الثانية لمثبطات إنزيم MEK الأخرى التي تبحث تحديدًا في الورم الدبقي منخفض الدرجة المرتبط بالورم الليفي العصبي النوع 1.

ابيضاض الدم اليافع أحادي الخلايا النقوية

الأطفال المصابون بالورم الليفي العصبي النوع 1 (NF1) معرضون بشكل متزايد لخطر الإصابة بابيضاض الدم اليافع أحادي الخلايا النقوية (JMML)، وهو ابيضاض دم يعتمد بشكل فريد على مسار RAS ولا يُشفى حاليًا إلا بزراعة الخلايا الجذعية. على الرغم من أن حوالي 10% من مرضى ابيضاض الدم اليافع أحادي الخلايا النقوية (JMML) لديهم طفرات ثانوية في مسار RAS عند التشخيص والانتكاس، إلا أن جميع المرضى يحتفظون بالطفرات المسببة في مسار RAS بتردد عالٍ.

أدى هذا الاعتماد الفريد على إشارات RAS المنشطة إلى إجراء اختبارات مكثفة لمثبطات إنزيم MEK كعلاج محتمل. قامت الدراسات قبل السريرية بالتحقق من دور مثبطات إنزيم MEK في نماذج الفئران المعدلة وراثيًا لابيضاض الدم اليافع أحادي الخلايا النقوية (JMML) الناجم عن طفرات Kras أو Nras أو Nf1. تشير النتائج إلى فائدة محتملة، خاصة عند الجمع مع أدوية مستهدفة أخرى.

المظاهر غير الورمية

بالإضافة إلى المظاهر المرتبطة بالأورام، يشمل الورم الليفي العصبي النوع 1 (NF1) أعراضًا غير ورمية عديدة تؤثر بشكل كبير على جودة الحياة. وتشمل هذه تشوهات العظام، والألم المزمن، والتحديات الإدراكية العصبية. يتطلب التأثير المحتمل لمثبطات إنزيم MEK على هذه المظاهر غير الورمية دراسة دقيقة.

حاليًا، هناك أدلة سريرية قوية محدودة حول الفائدة السريرية المباشرة أو الضرر المحتمل لعلاج مثبطات إنزيم MEK على المظاهر الهيكلية للورم الليفي العصبي النوع 1 (NF1). يجب أن تشمل الدراسات المستقبلية مراقبة دقيقة للمظاهر الهيكلية في المرضى الذين يتلقون هذه العلاجات.

قد يمثل الألم المرتبط بالورم الليفي العصبي الضفيري مؤشرًا محتملاً لعلاج مثبطات إنزيم MEK، ولكن يجب مراقبة ذلك بشكل منهجي باستخدام مقاييس ألم معتمدة. بناءً على البيانات الحالية، لا توجد أدلة على سمية عصبية مع علاج مثبطات إنزيم MEK في الأطفال والبالغين الشباب، على الرغم من الحاجة إلى مزيد من الدراسات لتقييم أي فوائد إدراكية عصبية محتملة.

اعتبارات علاجية عملية

عند التفكير في علاج مثبطات إنزيم MEK، هناك عدة جوانب عملية تستحق الاهتمام. قد يكون الاستجابة للعلاج لكل من الأورام الليفية العصبية الضفيرية والأورام الدبقية منخفضة الدرجة تدريجية، ولكن المرضى الذين يستجيبون عادةً يظهرون تحسنًا سريريًا أو إشعاعيًا خلال عام واحد من بدء العلاج.

عولج معظم المرضى في الدراسات لمدة عامين أو أكثر للأورام الليفية العصبية الضفيرية أو الأورام الدبقية منخفضة الدرجة. من المهم ملاحظة أن نمو الورم الليفي العصبي الضفيري غالبًا ما يستأنف بعد إيقاف العلاج، بينما يبدو الاستجابة أكثر استدامة في الأورام الدبقية منخفضة الدرجة بعد تعليق العلاج.

تتحمل مثبطات إنزيم MEK بشكل جيد مع الفحص المنتظم وإدارة الآثار الجانبية. يجب إيقاف العلاج مؤقتًا للآثار الجانبية ذات الأهمية السريرية ويمكن استئنافه بجرعة أقل بمجرد تحسن السمية. ومع ذلك، لا تزال بيانات السلامة طويلة المدى قيد التقييم من خلال الدراسات المستمرة والخبرة السريرية.

التوصيات الإجماعية

طور فريق دولي متعدد التخصصات من الخبراء توصيات إجماعية مدعومة بالأدلة لاستخدام مثبطات إنزيم MEK في الورم الليفي العصبي النوع 1 (NF1):

المظاهر الورمية

• تمت الموافقة على مثبطات إنزيم MEK لعلاج الأورام الليفية العصبية الضفيرية غير القابلة للجراحة والمصحوبة بأعراض في الأطفال؛ قد يكون استخدامها في الأورام الليفية العصبية الضفيرية غير القابلة للجرمة وغير المصحوبة بأعراض والمتنامية مناسبًا بناءً على الحالة السريرية
• لا توجد أدلة على أن العلاج الأحادي بمثبطات إنزيم MEK سيمنع أو يعالج بنجاح أورام غمد العصب الطرفي الخبيثة
• مثبطات إنزيم MEK فعالة في علاج الأورام الدبقية منخفضة الدرجة المرتبطة بالورم الليفي العصبي النوع 1 (NF1) ولكن يُفضل استخدامها في سياق تجربة سريرية أو للعلاج في حالات الانتكاس حيث أن تأثيرها على النتائج الوظيفية والتحكم طويل المدى في الورم غير معروف

المظاهر غير الورمية

• تتوفر بيانات سريرية قليلة حول تأثير مثبطات إنزيم MEK على المظاهر العظمية للورم الليفي العصبي النوع 1 (NF1) ويوصى بمراقبة دقيقة للمظاهر الهيكلية أثناء العلاج وفي التجارب السريرية المستقبلية
• قد يكون الألم المرتبط بالورم الليفي العصبي الضفيري مؤشرًا محتملاً لعلاج مثبطات إنزيم MEK ولكن يجب مراقبته بشكل منهجي بمقاييس ألم معتمدة
• بناءً على البيانات الحالية، لا توجد أدلة على سمية عصبية مع علاج مثبطات إنزيم MEK في الأطفال والبالغين الشباب؛ هناك حاجة إلى مزيد من الدراسات لتقييم أي فائدة إدراكية عصبية محتملة

قضايا علاجية عملية

• قد تكون استجابة الأورام الليفية العصبية الضفيرية والأورام الدبقية منخفضة الدرجة تدريجية، ولكن المرضى الذين يستجيبون لمثبطات إنزيم MEK يظهرون عمومًا استجابة سريرية أو إشعاعية خلال عام واحد
• عولج معظم المرضى في الدراسات لمدة عامين أو أكثر للأورام الليفية العصبية الضفيرية أو الأورام الدبقية منخفضة الدرجة؛ غالبًا ما يستأنف نمو الورم الليفي العصبي الضفيري بعد تعليق العلاج، ولكن قد تكون الاستجابة أكثر استدامة في الأورام الدبقية منخفضة الدرجة
• تتحمل مثبطات إنزيم MEK بشكل عام جيدًا مع الفحص المنتظم وإدارة السُميات ولكن يجب إيقافها للسميات ذات الأهمية السريرية ويمكن استئنافها بجرعة أقل بمجرد تحسن السمية؛ لا تزال السلامة طويلة المدى قيد التقييم

معلومات المصدر

عنوان المقال الأصلي: مثبطات إنزيم MEK لمظاهر الورم الليفي العصبي النوع 1: الأدلة السريرية والإجماع

المؤلفون: Peter M. K. de Blank, Andrea M. Gross, Srivandana Akshintala, Jaishri O. Blakeley, Gideon Bollag, Ashley Cannon, Eva Dombi, Jason Fangusaro, Bruce D. Gelb, Darren Hargrave, AeRang Kim, Laura J. Klesse, Mignon Loh, Staci Martin, Christopher Moertel, Roger Packer, Jonathan M. Payne, Katherine A. Rauen, Jonathan J. Rios, Nathan Robison, Elizabeth K. Schorry, Kevin Shannon, David A. Stevenson, Elliot Stieglitz, Nicole J. Ullrich, Karin S. Walsh, Brian D. Weiss, Pamela L. Wolters, Kaleb Yohay, Marielle E. Yohe, Brigitte C. Widemann, and Michael J. Fisher

النشر: Neuro-Oncology, المجلد 24, العدد 11, نوفمبر 2022, الصفحات 1845–1856

ملاحظة: تستند هذه المقالة الصديقة للمريض إلى أبحاث خضعت لمراجعة الأقران وتهدف إلى تمثيل المحتوى العلمي الأصلي بدقة مع جعله في متناول المرضى ومقدمي الرعاية.