التعامل مع سرطان الثدي الإيجابي لمستقبلات الإستروجين: تطورات جديدة في العلاج طويل الأمد

جدول المحتويات

• المقدمة: فهم نوع سرطان الثدي لديك
• تحدي النكس المتأخر: لماذا يمكن أن يعود السرطان بعد سنوات
• العلاج الهرموني الممتد: موازنة الفوائد مقابل الآثار الجانبية
• علاجات إضافية لتقليل خطر النكس
• تحديد المرضى المعرضين لخطر النكس المتأخر
• استخدام مثبطات CDK4/6 في سرطان الثدي المتقدم
• مثبطات CDK4/6 في سرطان الثدي المبكر
• علاجات SERD الجديدة: تطورات في استهداف مستقبلات الإستروجين
• ما يعنيه هذا للمرضى: الآثار العملية
• فهم قيود الأبحاث الحالية
• الاتجاهات المستقبلية في علاج سرطان الثدي
• معلومات المصدر

المقدمة: فهم نوع سرطان الثدي لديك

يمثل سرطان الثدي الإيجابي لمستقبلات الإستروجين (ER-positive) الشكل الأكثر شيوعاً لسرطان الثدي، حيث يصيب حوالي ثلثي المرضى المشخصين بهذا المرض. يتميز هذا النوع من السرطان، المعروف أيضاً بسرطان الثدي من النوع اللمعي، بوجود خلايا سرطانية تحتوي على مستقبلات للإستروجين، مما يعني أن الإستروجين يمكن أن يغذي نموها.

على الرغم من وجود علاجات فعالة تقلل بشكل كبير من خطر النكس المبكر، يبقى التحدي الأكبر في التعامل مع هذا المرض هو النكس المتأخر - عودة السرطان بعد سنوات عديدة من التشخيص والعلاج الأولي. تستعرض هذه المراجعة الشاملة أحدث التطورات في فهم وإدارة هذا الخطر المستمر، بما في ذلك الأدوية والاستراتيجيات العلاجية الجديدة التي تغير طريقة تعامل الأطباء مع الرعاية طويلة الأمد لمرضى سرطان الثدي الإيجابي لمستقبلات الإستروجين.

تحدي النكس المتأخر: لماذا يمكن أن يعود السرطان بعد سنوات

الجانب الأكثر إثارة للقلق في سرطان الثدي الإيجابي لمستقبلات الإستروجين هو نمط النكس المتأخر. يحدث أكثر من نصف حالات النكس بعد 5 سنوات من التشخيص الأولي، مما يخلق مقايضة مدى الحياة بين خطر النكس المبكر المحدود نسبياً والخطر طويل الأمد المستمر.

حالياً، يُصنف أي نكس يحدث بعد 5 سنوات على أنه "متأخر"، على الرغم من أن معظم التجارب السريرية تتابع النتائج لمدة 10 سنوات فقط، مع بيانات محدودة جداً تتجاوز 20-30 سنة بعد التشخيص. ومن المثير للاهتمام أن العوامل نفسها التي تتنبأ بالنكس المبكر - حجم الورم وحالة العقد اللمفاوية - تستمر في التنبؤ بخطر النكس المتأخر بعد سنوات من العلاج.

يعتقد الباحثون أن خلايا سرطان الثدي يمكن أن تخضع لعملية تسمى الانتقال الظهاري-اللحيمي، مما يسمح لها بالهروب من الورم الأصلي والدخول إلى مجرى الدم حتى قبل التشخيص. يمكن لبعض هذه الخلايا بعد ذلك الخضوع للعملية العكسية (الانتقال اللحيمي-الظهاري) والاستقرار في نخاع العظم، وخاصة في التجويف العظمي الداخلي، حيث قد تبقى خاملة لسنوات.

من المرجح أن التوازن الدقيق للعوامل في هذه البيئة الدقيقة لنخاع العظم يحدد ما إذا كانت هذه الخلايا الخاملة ستموت في النهاية أو تنشط مرة أخرى مسببة نكساً سرطانياً. يبقى اللغز الذي لم يُحل تماماً هو كيف "تتذكر" هذه الخلايا أصلها من ورم كبير أو إيجابي للعقد اللمفاوية، حيث تستمر هذه العوامل التقليدية للخطر في التنبؤ بخطر النكس المتأخر بعد سنوات.

العلاج الهرموني الممتد: موازنة الفوائد مقابل الآثار الجانبية

نظراً لاستمرار خطر النكس بعد 5 سنوات، استكشف الباحثون إطالة مدة العلاج الهرموني. الفكرة المقنعة هي أنه إذا استمر الخطر، فيجب أن يستمر العلاج وفقاً لذلك. ومع ذلك، فإن هذا النهج له قيود كبيرة بسبب الآثار الجانبية التراكمية التي قد تفوق الفوائد وفقدان الفعالية العلاجية مع مرور الوقت.

تشكل الأدوية الفموية المسماة بمعدلات مستقبلات الإستروجين الانتقائية (SERMs)، مثل تاموكسيفين، ومثبطات الأروماتاز (AIs) العمود الفقري للعلاج الهرموني المساعد. فحصت دراسات متعددة إطالة العلاج beyond المدة القياسية البالغة 5 سنوات:

• تجربتا ATLAS وaTTom: قلل 10 سنوات من التاموكسيفين من خطر النكس ولكن لم يؤثر بشكل قاطع على الوفيات الإجمالية، بينما زاد من مخاطر سرطان بطانة الرحم والانصمام الرئوي
• النساء بعد سن اليأس: أظهرت إضافة مثبطات الأروماتاز بعد 5 سنوات من التاموكسيفين تحسينات كبيرة في ثلاث تجارب سريرية كبيرة
• تجارب التمديد: عندما تُستخدم مثبطات الأروماتاز بالفعل في السنوات الخمس الأولى، تصبح النتائج أكثر إثارة للجدل

بناءً على الأدلة الحالية، يبدو أن حوالي 7 سنوات من العلاج الهرموني المساعد تنتج النسبة المثلى للفائدة مقابل الضرر لمعظم مرضى سرطان الثدي المبكر من النوع اللمعي. يجب موازنة الآثار الجانبية التراكمية، بما في ذلك ضعف صحة العظام الشائع مع العلاجات الهرمونية، بعناية مقابل التقليل المحتمل لخطر النكس.

علاجات إضافية لتقليل خطر النكس

نهج آخر لتقليل خطر النكس طويل الأمد involves إضافة أدوية إضافية إلى العلاج الهرموني القياسي. أظهرت العلاجات الموجهة للعظام promise خاصة في هذا المجال:

أظهرت البايفوسفونات المساعدة قدرة على تقليل النكسات والوفيات الناجمة عن سرطان الثدي، ولكن فقط لدى النساء بعد سن اليأس. لا تحسن هذه الأدوية صحة العظام (التي غالباً ما تتعرض للخطر بسبب العلاجات الهرمونية) فحسب، بل يبدو أنها تغير البيئة الدقيقة للعظم بطرق تعيق إعادة تنشيط الخلايا السرطانية الخاملة.

أظهرت الأبحاث مؤخراً أن العلاج المساعد قصير المدى نسبياً بالدينوسوماب (جسم مضاد لمستقبلات RANK ligand) يقلل من نكس سرطان الثدي بعد سنوات عديدة من إيقاف العلاج. يشير هذا إلى أن التدخلات الموجزة أثناء العلاج النشط قد يكون لها تأثيرات وقائية طويلة الأمد ضد النكس المتأخر.

تمثل مثبطات CDK4/6 فئة أخرى من الأدوية التي يمكن إضافتها إلى العلاجات الهرمونية القياسية. أصبحت هذه الأدوية تغير الممارسة في سرطان الثدي النقيلي وتعتبر الآن معياراً للرعاية بالاشتراك مع العلاج الهرموني للعلاج من الخط الأول أو الثاني لسرطان الثدي الإيجابي للمستقبلات الهرمونية المتقدم.

أظهرت علاجات موجهة أخرى تثبط مسارات mTOR وPI3CA وAKT فعالية في مجموعات فرعية معينة من المرضى المصابين بسرطان الثدي النقيلي. ومع ذلك، يبقى استخدامها في الإعدادات المساعدة غير مؤكد بسبب ملفات الآثار الجانبية الكبيرة.

تحديد المرضى المعرضين لخطر النكس المتأخر

التحدي الرئيسي في معالجة نكس سرطان الثدي المتأخر هو تحديد المرضى المعرضين فعلياً للخطر. لا تخلو أي من التدخلات الإضافية من الآثار الجانبية، ومن غير المرجح أن يخضع جميع المرضى الخاليين من النكس عند 10 سنوات لعلاج إضافي لما قد يكون مجرد خطر سنوي بنسبة 1% للنكس في تلك المرحلة.

تم تطوير اختبارات متعددة الجينات لتقييم خطر النكس، primarily للمساعدة في deciding ما إذا كان المرضى بحاجة إلى العلاج الكيميائي. تم تطبيق العديد من هذه الاختبارات على وضع النكس المتأخر، على الرغم من أن هذا يشكل بالنسبة لمعظمها استقراءاً من البيانات التي تركز على السنوات الخمس الأولى بعد التشخيص.

حالياً، أظهر فقط مؤشر سرطان الثدي (Breast Cancer Index) بعض الفائدة في التنبؤ بالاستفادة من فترات العلاج الممتدة. مؤخراً، تطورت التكنولوجيا للكشف عن الحمض النووي الورمي المنتشر في الدم، مما قد يساعد في تحديد المرضى الذين تم شفاؤهم سريرياً ولكنهم على وشك النكس بيولوجياً.

ومع ذلك، تبقى many questions دون إجابة regarding تكرار الاختبار، القدرة على تحمل التكاليف، والأهم من ذلك، ما هي التدخلات التي يجب تقديمها للمرضى المحددين كمعرضين لخطر مرتفع. الجوانب الأخلاقية والتواصلية كبيرة - بمجرد إخبار المريض بأن لديه خطراً متزايداً للنكس، يجب أن يكون لدينا تدخلات ذات معنى لتقديمها، preferably من خلال التجارب السريرية.

استخدام مثبطات CDK4/6 في سرطان الثدي المتقدم

للمرضى المصابين بسرطان الثدي المتقدم، أصبحت إضافة تثبيط CDK4/6 إلى العلاج الهرموني من الخط الأول معياراً للرعاية للغالبية العظمى من المصابين بمرض ER-positive، HER2-negative. تظهر مثبطات CDK4/6 الثلاثة المتاحة (abemaciclib، palbociclib، وribociclib) تأثيرات متشابهة على البقاء خالياً من التقدم ويوصى بها من خلال إرشادات العلاج.

غالباً ما يعتمد الاختيار بين هذه الأدوية على اختيار الطبيب وملفات الآثار الجانبية:

• Abemaciclib: معدل أعلى للإسهال، التعب، والخثار
• Ribociclib وpalbociclib: معدل أعلى لكبت نخاع العظم وقلة العدلات
• Ribociclib: معدل أعلى للغثيان وشذوذ وظائف الكبد، ونادراً إطالة QTc

تنصح الإرشادات السريرية generally بالنظر في التبديل بين مثبطات CDK4/6 إذا طور المرضى آثاراً جانبية characteristic لدواء معين. تحمل الأدوية الثلاثة خطراً صغيراً (1%-2%) للالتهاب الرئوي، مما يتطلب يقظة الطبيب للأعراض التنفسية.

يظل الاختبار الحيوي لتحديد المرضى الذين قد لا يستفيدون من مثبطات CDK4/6 محدوداً. فقط السرطانات ذات التغيرات الجينية المحددة - طفرات/حذف فقدان RB1 (حوالي 2% من سرطان الثدي غير المعالج) أو ملف تعبير جيني شبيه بالقاعدي (حوالي 2%) - تظهر مقاومة واضحة، ولكن تحديد هذه بشكل موثوق في الممارسة السريرية يثبت أنه challenging.

مثبطات CDK4/6 في سرطان الثدي المبكر

أصبح عامين من abemaciclib المساعد، بالإضافة إلى مثبطات الأروماتاز مع أو بدون كبح المبيض، علاجاً قياسياً للمرضى المعرضين لخطر مرتفع المصابين بسرطان الثدي المبكر ER-positive، HER2-negative. أظهرت تجربة MONARCH-E فائدة كبيرة من هذا النهج:

أظهرت النتائج الأولية نسبة خطر 0.75 (بمعنى تقليل خطر النكس بنسبة 25%) بعد متابعة متوسطة لمدة 15.5 شهراً. أظهر تحديث حديث بعد 42 شهراً تعزيز الفائدة مع بقاء خالٍ من المرض الغازي عند 4 سنوات بنسبة 85.5% في مجموعة abemaciclib مقابل 78.6% في مجموعة التحكم (نسبة خطر 0.653، بمعنى تقليل الخطر بنسبة 34.7%).

أظهرت التجربة "فائدة مستمرة" واضحة بنسب خطر 0.674 في السنوات 1-2 (أثناء العلاج) و0.602 بعد 3+ سنوات (بعد إكمال abemaciclib). تدعم الفائدة المطلقة البالغة 6.9% عند 4 سنوات بوضوح تقديم abemaciclib للمرضى المعرضين لخطر مرتفع الذين يستوفون معايير التجربة (أربع عقد لمفاوية إيجابية أو أكثر، أو عقدة إلى ثلاث عقد مع سمات خطر مرتفع إضافية).

ومن المثير للاهتمام أن الإعداد المساعد يكشف عن اختلافات بين الأدوية. بينما أظهر abemaciclib فائدة كبيرة، لم تجد تجربة PALLAS أي فائدة من عامين من palbociclib المساعد (نسبة خطر 0.96). قد ينبع هذا الاختلاف من التثبيط الإضافي الضعيف لـ CDK2 بواسطة abemaciclib، مما قد يعزز النشاط ضد السرطانات المقاومة للهرمونات التي تهيمن على النكسات المبكرة.

علاجات SERD الجديدة: تطورات في استهداف مستقبلات الإستروجين

يظل استهداف مستقبل الإستروجين الطريقة الأكثر فعالية لعلاج سرطان الثدي الإيجابي لمستقبلات الإستروجين. تدخل فئة جديدة من مثبطات مستقبلات الإستروجين الانتقائية الفموية (SERDs) الممارسة السريرية، مع توفر elacestrant الآن للمرضى المصابين بسرطان الثدي المتقدم المتحور ESR1.

أظهرت هذه الأدوية الفموية الجديدة من فئة مُحطِّمات مستقبلات الإستروجين الانتقائية (SERDs) فعالية في الحالات المتقدمة، وهي تنتقل بسرعة إلى تجارب سرطان الثدي المبكر. تبدو أدوية مثل جيريدسترانت وإيملونيسترانت وإيلاسيسترانت وكاميزيسترانت فعالة بشكل خاص ضد السرطانات ذات الطفرات في جين ESR1 التي تقاوم عادة العلاج الهرموني القياسي.

تشير بعض الأدلة إلى أن هذه الأدوية الجديدة قد تمنع حتى تطور طفرات ESR1، مما يجعلها مرشحة واعدة لمعايير العلاج المستقبلية. هناك العديد من التجارب السريرية الكبيرة تجري حالياً تقييم هذه الأدوية في حالات سرطان الثدي المبكر، مما قد يغير بشكل كبير نماذج العلاج في السنوات القادمة.

يُمثِّل تطوير بدائل فموية فعالة لمُحطِّمات مستقبلات الإستروجين الانتقائية القابلة للحقن مثل فولفيسترانت تقدماً كبيراً في راحة المرضى ونوعية حياتهم، مع تقديم فعالية محسنة محتملة ضد الأشكال المقاومة لسرطان الثدي الإيجابي لمستقبلات الإستروجين.

ما يعنيه هذا للمرضى: الآثار العملية

للمرضى الذين يتخذون حالياً قرارات العلاج لسرطان الثدي الإيجابي لمستقبلات الإستروجين، تبرز عدة تطبيقات عملية رئيسية من هذا البحث:

1. تثبيط CDK4/6 المساعد باستخدام أبيمايسيكليب يقلل بشكل كبير من خطر الانتكاس وهو الرعاية القياسية لمرضى سرطان الثدي المبكر عالي الخطورة
2. إيلاسيسترانت يوفر خيار علاج جديد للمرضى المصابين بسرطان الثدي المتقدم والطفرات في جين ESR1 المكتشفة في الحمض النووي الورمي المنتشر
3. مُحطِّمات مستقبلات الإستروجين الانتقائية الفموية يتم اختبارها في تجارب سريرية متعددة وقد تصبح ركائز مستقبلية للعلاج الهرموني
4. الانتكاس المتأخر يظل تحدياً رئيسياً، حيث يحدث أكثر من نصف حالات الانتكاس بعد 5 سنوات أو أكثر من التشخيص، مما يتطلب يقظة مستمرة

يجب على المرضى مناقشة خطر الانتكاس الفردي مع أطباء الأورام الخاصين بهم، مع الأخذ في الاعتبار خصائص الورم، ونتائج الاختبارات الجينية، وتحمل العلاج الممتد. يجب أن يوازن قرار متابعة العلاج الهرموني الممتد أو العلاجات الإضافية بين تقليل خطر الانتكاس المحتمل وتأثيرات نوعية الحياة والآثار الجانبية للعلاج.

فهم قيود البحث الحالي

على الرغم من إحراز تقدم كبير في فهم وعلاج سرطان الثدي الإيجابي لمستقبلات الإستروجين، إلا أن قيوداً مهمة لا تزال قائمة في معرفتنا الحالية:

معظم قواعد بيانات التجارب السريرية تمتد فقط إلى 10 سنوات، مع بيانات محدودة جداً حول النتائج طويلة المدى حقاً بعد 20-30 سنة من التشخيص. تجعل هذه الفجوة من الصعب فهم التاريخ الطبيعي الكامل لسرطان الثدي الإيجابي لمستقبلات الإستروجين والفعالية النهائية لعلاجاتنا.

تسلط النتائج المختلطة من تجارب العلاج الهرموني الممتد الضوء على أن العلاج الأطول ليس دائماً أفضل لكل مريض. يجب أن تكون المدة المثلى فردية بناءً على خطر الانتكاس، وتحمل العلاج، وتفضيلات المريض.

بينما تظهر المؤشرات الحيوية الجديدة مثل الحمض النووي الورمي المنتشر promise لتحديد المرضى المعرضين لخطر الانتكاس المتأخر، لا تزال هناك العديد من الأسئلة حول تكرار الاختبار، والتفسير، والأهم من ذلك، ما هي التدخلات التي يجب تقديمها للمرضى الذين تكون نتائج اختباراتهم إيجابية.

ربما أكبر قيد هو نقصنا الأساسي في الفهم حول سبات السرطان - كيفية تحديد وقياس ومعالجة خلايا السرطان الخاملة التي قد تنشط مرة أخرى بعد سنوات من العلاج الأولي. فقط عندما نفك هذه الألغاز سنتمكن حقاً من منع وعلاج انتكاس المرض المتأخر بشكل فعال.

الاتجاهات المستقبلية في علاج سرطان الثدي

يكمن مستقبل علاج سرطان الثدي الإيجابي لمستقبلات الإستروجين في عدة اتجاهات واعدة قيد التحقيق حالياً:

يستكشف الباحثون ما إذا كان استمرار تثبيط CDK4/6 بعد التقدم يوفر فائدة. وجدت تجربة MAINTAIN من المرحلة الثانية تحسناً في البقاء خالياً من التقدم عند تبديل كل من العلاج الهرموني ومثبط CDK4/6 بعد التقدم، بينما لم تظهر دراسة PACE فائدة من استمرار نفس مثبط CDK4/6.

أظهرت تجربة PADA-1 أن التحول من مثبط الأروماتاز إلى فولفيسترانت عند ظهور طفرات ESR1 في الحمض النووي الورمي المنتشر (قبل التقدم السريري) حسّن النتائج. يتم التحقيق further في هذا النهج من تكيف العلاج بناءً على التقدم الجزيئي بدلاً من السريري في تجربة SERENA-6.

للمرضى الذين ينتكسون بعد العلاج المساعد بأبيمايسيكليب، توجد أدلة محدودة لتوجيه العلاج. تشمل الممارسة السريرية الحالية غالباً إعادة التحدي بتثبيط CDK4/6 إذا مر وقت كاف منذ العلاج السابق، على الرغم من أن هذا النهج يفتقر إلى دعم تجريبي سريري قوي.

الهدف النهائي يظل تغيير هدف علاجنا من الخلايا الورمية المتكاثرة إلى معالجة السبات والكمون. فقط عندما نتمكن من تحديد ومنع وعلاج خلايا السرطان الخاملة بشكل فعال سنبدأ حقاً في الحديث عن علاج سرطان الثدي الإيجابي لمستقبلات الإستروجين.

معلومات المصدر

عنوان المقال الأصلي: Managing a Long and Winding Road: Estrogen Receptor Positive Breast Cancer

المؤلفون: Michael Gnant, MD; Nicholas C. Turner, MD, PhD; Cristina Hernando, MD

النشر: 2023 ASCO Educational Book

DOI: https://doi.org/10.1200/EDBK_390922

هذه المقالة الصديقة للمريض تستند إلى بحث تمت مراجعته من قبل الأقران وتهدف إلى ترجمة المعلومات العلمية المعقدة إلى محتوى يمكن الوصول إليه للمرضى المتعلمين. استشر دائماً فريق الرعاية الصحية الخاص بك للحصول على نصيحة طبية شخصية مخصصة لحالتك الخاصة.