يكشف هذا الاستعراض الشامل أنه بينما ظلت معدلات البقاء على قيد الحياة لسرطان العظام (Osteosarcoma) راكدة لمدة 30 عامًا، فإن الفهم الجيني الجديد ومناهج العلاج المناعي يُحملان الأمل. المرضى المصابون بالمرض المحدود تبلغ نسبة بقائهم على قيد الحياة لمدة 5 سنوات 60%، لكنها تنخفض إلى 20% لمن يعانون من النقائل. العلاج الكيميائي القياسي MAP (ميثوتريكسات، دوكسوروبيسين، سيسبلاتين) يُنتج استجابة جيدة (تنخر ورمي ≥90%) في 55% من المرضى، ويرتبط ذلك بنسبة بقاء لمدة 5 سنوات تبلغ 75% مقابل 45% للمستجيبين بشكل ضعيف. تظهر الاختبارات الجينية أن حوالي 25% من المرضى لديهم طفرات جينية مهيئة للسرطان، مما يفتح الأبواب للعلاجات المستهدفة.
More from Diagnostic Detectives Network
آفاق جديدة في علاج ساركومة العظام: ما يحتاج المرضى إلى معرفته
جدول المحتويات
- مقدمة عن ساركومة العظام
- التدريج والتكهن
- تطور علاج ساركومة العظام
- علاج المرض النقيلي والمتكرر
- علم الوراثة والجينوم في ساركومة العظام
- العلاج المناعي في ساركومة العظام
- الآثار السريرية للمرضى
- قيود الدراسة
- توصيات للمرضى
- معلومات المصدر
مقدمة عن ساركومة العظام
تمثل ساركومة العظام أحد أقدم السرطانات المعروفة في تاريخ البشرية، حيث عُثر على أدلة لها في حفرية بشرية عمرها 1.7 مليون سنة من جنوب أفريقيا وحتى في عينة ديناصور عمرها 77 مليون سنة. على الرغم من هذا التاريخ القديم، لا تزال سرطاناً نادراً اليوم، حيث يتم تشخيص 800 إلى 900 حالة جديدة سنوياً في الولايات المتحدة فقط.
هذا الورم العظمي العدواني يصيب بشكل رئيسي الأطفال والبالغين الشباب بين 10 و30 سنة، مع بلوغ الذروة خلال طفرات النمو في المراهقة. المواقع الأكثر شيوعاً لساركومة العظام هي مناطق النمو العظمي المكثف: الركبة (عظم الفخذ القاصي والظنبوب القريب) والكتف (عظم العضد القريب). تحدث حوالي 10% من الحالات في الأشخاص فوق 60 سنة، وغالباً ما ترتبط بمرض باجيت للعظام، مما قد يمثل عملية بيولوجية مختلفة.
التدريج والتكهن
يعاني معظم المرضى في البداية من ألم عظمي مستمر يؤدي إلى دراسات تصويرية تشير إلى ساركومة العظام. يتم تأكيد التشخيص عبر الخزعة، ويساعد التدريج في تحديد النهج الجراحي والتكهن. نظاما التدريج الرئيسيان هما نظام جمعية أورام الجهاز العضلي الهيكلي (MSTS) ونظام اللجنة الأمريكية للسرطان-الاتحاد الدولي لمكافحة السرطان (AJCC-UICC).
يظهر حوالي 10-15% من المرضى المُشخَّصين حديثاً بمرض نقيلي، بشكل رئيسي في الرئتين. تختلف معدلات البقاء على قيد الحياة بشكل كبير بناءً على مدى المرض:
- المرض الموضعي: معدل البقاء لمدة 5 سنوات 60%
- المرض النقيلي: معدل البقاء لمدة 5 سنوات 20%
كشفت دراسة شملت 2260 مريضاً بساركومة عظام عالية الدرجة عن العوامل السابقة للعلاج الأكثر ارتباطاً بالنتائج السيئة: وجود النقائل والموقع الهيكلي المحوري. بعد العلاج، تشمل العوامل المساهمة في البقاء السيئ الاستئصال الجراحي غير الكامل والاستجابة الضعيفة للعلاج الكيميائي.
تطور علاج ساركومة العظام
يبقى حجر الزاوية في علاج ساركومة العظام هو الاستئصال الجراحي للورم الأولي. بينما كانت البتر الجذري معياراً في الماضي، تُستخدم الآن إجراءات الحفاظ على الطرف في 90% من المرضى. تتضمن هذه الإجراءات إزالة الورم بالكامل متبوعة بإعادة بناء الهيكل العظمي والأنسجة الرخوة.
قبل توفر العلاج الكيميائي، توفي أكثر من 80% من المرضى بساركومة العظام الموضعية خلال عامين بسبب المرض النقيلي، بشكل رئيسي في الرئتين. أظهرت دراسة عشوائية متعددة المراكز تاريخية عام 1982 الفائدة الكبيرة للعلاج الكيميائي. كان لدى المرضى الذين لم يتلقوا العلاج الكيميائي بعد الجراحة معدل بقاء خالٍ من التقدم لمدة عامين بنسبة 17% فقط، مقارنة بـ 66% لأولئك الذين تلقوا العلاج الكيميائي MAP (الميثوتريكسيت عالي الجرعة، والدوكسوروبيسين، والسيسبلاتين).
يشمل العلاج القياسي الحالي للمراهقين والبالغين الشباب المصابين بساركومة عظام قابلة للاستئصال:
- العلاج الكيميائي المساعد الجراحي (قبل الجراحة) MAP
- الاستئصال الجراحي
- دورات إضافية من العلاج الكيميائي المساعد (بعد الجراحة) بعد التعافي
للمرضى الأكبر سناً، غالباً ما يُحذف الميثوتريكسيت عالي الجرعة بسبب ارتفاع معدلات السمية في هذه الفئة العمرية. لم تثبت البدائل التي تحاول استبدال الدوكسوروبيسين أو السيسبلاتين بالإيفوسفاميد أو الإيتوبوسيد أو كليهما تفوقها على MAP للمرضى المُشخَّصين حديثاً.
علاج المرض النقيلي والمتكرر
يتلقى المرضى المصابون بمرض نقيلي نفس النهج الأولي مثل المصابين بمرض موضعي: العلاج الكيميائي المساعد الجراحي متبوعاً باستئصال الورم الأولي وجميع مواقع النقائل عندما يكون ذلك ممكناً. يرتبط الإزالة الجراحية لجميع الأمراض الظاهرة بتحسن البقاء العام.
يتضمن معظم المرض المتكرر نقائل رئوية، تتطلب استئصالاً جراحياً. تتضمن أنظمة العلاج الكيميائي الإنقاذية الشائعة الإيفوسفاميد والإيتوبوسيد، على أن الدليل على تحسن البقاء العام بالعلاج الجهازي بعد الاستئصال الجراحي لا يزال محدوداً. يبقى البقاء العام للمرض النقيلي أو المتكرر ضعيفاً للغاية، مع معدلات بقاء طويلة الأمد أقل من 20%.
علم الوراثة والجينوم في ساركومة العظام
لطالما عُرفت القابلية الوراثية لساركومة العظام في المرضى المصابين بمتلازمة لي-فروميني (طفرة TP53) أو الورم الأرومي الشبكي الوراثي (RB1). كشف بحث حديث شمل 1244 مريضاً بساركومة العظام ولكن بدون تاريخ عائلي أن حوالي 25% لديهم طفرات جينية ممرضة في الجينات المؤهبة للسرطان.
شملت النتائج الأكثر تكراراً:
- طفرات TP53 في 4.4% من 1004 مريض
- متغيرات ممرضة نادرة مثراة في جينات إصلاح الحمض النووي (BRCA1، BRCA2، BRIP1، CHEK2، RAD51، ATM، WRN، وRECQL4)
- طفرات في CDKN2A (مثبط كيناز المعتمد على السيكلين 2A)
تظهر جينومات ساركومة العظام تعقيداً شديداً مع تشوهات واسعة في عدد النسخ واضطراب متكرر لمثبطات الأورام. الطفرات الجسدية الأكثر تكراراً هي في TP53، مع ظهور معظم الأورام بحالة TP53 فارغة. الطفرات في منظمات دورة الخلية CDKN2A وRB1 متكررة أيضاً.
على عكس العديد من السرطانات الأخرى، تفتقر ساركومة العظام إلى طفرات تنشيط عالية التردد في جينات الإشارة. بدلاً من ذلك، يحدث كسب مكافئ للوظيفة عبر تضخيم الجين والإفراط في التعبير. تم تحديد عدة مسارات مرشحة تحتوي على جينات قابلة للاستهداف:
- مسار PI3K-mTOR (PIK3CA، MTOR، وAKT1)
- مسار عامل النمو الشبيه بالأنسولين (IGF) (IGF1R)
- مسار عامل نمو البطانة الوعائية (VEGF) (VEGFA وKDR)
- مسار عامل النمو المشتق من الصفائح الدموية (PDGF) (PDGFRA)
- مسار دورة الخلية (CDK4، CCNE1، وCCND2)
العلاج المناعي في ساركومة العظام
يمثل تسخير الجهاز المناعي لعلاج ساركومة العظام نهجاً واعداً يمكنه تجاوز التعقيد الجينومي لهذا السرطان. ومع ذلك، كانت النتائج حتى الآن متفاوتة.
يعود العلاج المناعي لساركومة العظام إلى عام 1891 عندما أبلغ ويليام كولي عن استجابات ورمية باستخدام سموم بكتيرية معطلة بالحرارة (سموم كولي). اقترح تحليل بأثر رجعي لبياناته فائدة لمرضى ساركومة العظام.
أكثر حديثاً، اختُبر الميفامورتد (موراميل ثلاثي الببتيد)، وهو مشتق اصطناعي من عصية كالميت-غيران، في دراسة عشوائية من المرحلة الثالثة. أظهرت التقارير الأولية عدم وجود فائدة، لكن البيانات المتابعة اقترحت أن إضافة الميفامورتد إلى العلاج الكيميائي زادت معدل البقاء العام لمدة 6 سنوات من 70% إلى 78%. أدى هذا التحسن المتواضع بدون دلالة إحصائية واضحة إلى رفض إدارة الغذاء والدواء الموافقة في عام 2007، على أن وكالة الأدوية الأوروبية وافقت عليه في عام 2009.
أظهرت دراسات العلاج المناعي بالإنترفيرون ألفا معدل بقاء خالٍ من الأحداث لمدة 3 سنوات بنسبة 76% ولكن بدون فرق كبير بين مجموعات العلاج. أظهرت مثبطات نقطة التفتيش المناعية نشاطاً محدوداً، مع معدلات استجابة موضوعية تتراوح بين 5-10% في تجارب المرحلة المبكرة.
أظهرت علاجات الخلايا التائية CAR المستهدفة لمستضدات محدودة والعلاج الخلوي التبني بمستقبلات الخلايا التائية المؤتلفة بعض الأمل، مع تعرض مريض واحد بساركومة العظام لاستجابة موضوعية لمدة 4 أشهر بعد العلاج بخلايا CD4+ التائية النوعية للمستضد المرتبط بالورم الميلانيني A3 (MAGE-A3).
الآثار السريرية للمرضى
يسلط هذا البحث الضوء على عدة آثار مهمة لمرضى ساركومة العظام:
- قد يحدد الفحص الجيني طفرات مؤهبة في حوالي 25% من المرضى، مما قد يوجه تقييم خطر العائلة ونهج العلاج المستقبلية
- يعني التعقيد الجيني الشديد لساركومة العظام أن نهج العلاج الشخصي القائم على الوراثة الفردية للورم قد يصبح أكثر أهمية
- قد تسمح التقنيات الجديدة مثل الطعوم المشتقة من المريض (PDX) في النهاية باختبار العلاجات المستهدفة على أورام المرضى الأفراد قبل التطبيق السريري
- بينما كانت نتائج العلاج المناعي مخيبة للآمال حتى الآن، قد تعزز نهج التوليف التي تعدل البيئة الدقيقة للورم الفعالية
قيود الدراسة
تعترف هذه المراجعة بعدة قيود في البحث الحالي حول ساركومة العظام:
- نُدرة ساركومة العظام تجعل التجارب السريرية الكبيرة صعبة
- التغاير الوراثي لساركومة العظام يعقد تطوير العلاج المستهدف
- لم تترجم العديد من النتائج قبل السريرية الواعدة بعد إلى نجاح سريري
- قيدت نهج العلاج المناعي بظروف بيئة ورمية دقيقة غير مواتية
- تبقى تحديات عملية في تنفيذ نهج الطب الشخصي، بما في ذلك الحصول على عينات ورم كافية وتحقيق أوقات استجابة ذات صلة سريرياً للتحليل الجيني
توصيات للمرضى
بناءً على هذه المراجعة الشاملة، يجب أن يفكر مرضى ساركومة العظام في:
- البحث عن فحص جيني شامل: قد يوفر كل من الفحص الجيني للاستعداد الوراثي للسرطان والتوصيف الجيني للورم معلومات قيمة لقرارات العلاج وتقييم خطر العائلة
- مناقشة جميع خيارات العلاج: تضمين العلاج الكيميائي القياسي MAP، والنهج الجراحية (الحفاظ على الطرف عندما يكون ممكناً)، وفرص التجارب السريرية المحتملة
- النظر في المراكز المتخصصة: قد يحسن العلاج في مراكز ذات خبرة في إدارة الساركوما النتائج
- استكشاف التجارب السريرية: نظراً لعدم التقدم في معدلات البقاء على قيد الحياة على مدى عقود، قد يقدم المشاركة في التجارب السريرية التي تبحث في علاجات مستهدفة أو مناعية جديدة الوصول إلى نهج جديدة واعدة
- طلب تقييم استجابة الورم: توفر نسبة نخر الورم بعد العلاج الكيميائي المساعد الجراحي (مع ≥90% تشير إلى استجابة جيدة) معلومات تكهن مهمة
- المتابعة طويلة الأمد: المراقبة المنتظمة للتكرار وإدارة الآثار الجانبية المحتملة طويلة الأمد للعلاج ضرورية
معلومات المصدر
عنوان المقالة الأصلية: آفاق جديدة في علاج ساركومة العظام
المؤلفون: بول إس. ميلتزر، دكتور في الطب ودكتور في الفلسفة، ولي جيه. هيلمان، دكتور في الطب
النشر: مجلة نيو إنجلاند الطبية، 25 نوفمبر 2021
DOI: 10.1056/NEJMra2103423
هذه المقالة الصديقة للمريض مبنية على بحث مراجَع من قِبل الأقران من مجلة نيو إنجلاند الطبية. تحافظ على جميع البيانات والإحصاءات والنتائج الأصلية بينما تترجم المعلومات الطبية المعقدة إلى لغة يمكن الوصول إليها للمرضى ومقدمي الرعاية.