أوفاتوموماب لعلاج التصلب المتعدد: دليل شامل للمريض حول العلاج الشهري بالحقن الذاتي

جدول المحتويات

• مقدمة عن التصلب المتعدد وعقار أوفاتوموماب
• دور الخلايا البائية والخلايا التائية في التصلب المتعدد
• كيف تعمل الأجسام المضادة لمستضد CD20 ضد التصلب المتعدد
• آلية العمل الفريدة لعقار أوفاتوموماب
• نظام الجرعات تحت الجلد بتركيز 20 ملغ
• الحركة الدوائية والديناميكا الدوائية
• نتائج التجارب السريرية والفعالية
• ملف السلامة والتحمل
• ما يعنيه هذا للمرضى
• قيود الدراسة
• توصيات للمرضى
• معلومات المصدر

مقدمة عن التصلب المتعدد وعقار أوفاتوموماب

التصلب المتعدد (MS) هو مرض مناعي ذاتي يهاجم فيه الجهاز المناعي للجسم الغلاف الواقي للألياف العصبية في الجهاز العصبي المركزي، مما يسبب مشاكل في التواصل بين الدماغ وبقية الجسم. يعيش حوالي 2.8 مليون شخص حول العالم مصابين بالتصلب المتعدد، مع حوالي 309 حالة لكل 100,000 شخص في الولايات المتحدة وحدها.

الشكل الأكثر شيوعًا هو التصلب المتعدد الناكس المتراجع (RRMS)، الذي يصيب 85% من المرضى عند التشخيص. توسعت خيارات العلاج بشكل كبير، حيث يمثل عقار أوفاتوموماب تقدمًا كبيرًا كأول جسم مضاد أحادي النسيلة بشري بالكامل مضاد لمستضد CD20 معتمد لعلاج التصلب المتعدد.

يتميز عقار أوفاتوموماب بأنه يُعطى ذاتيًا كحقنة تحت الجلد شهرية بدلاً من الحاجة إلى التسريب الوريدي في المرافق الطبية. هيكله البشري للجسم المضاد يعني أن جسمك أقل عرضة لتطوير أجسام مضادة ضده مقارنة بالعلاجات السابقة مثل ريتوكسيماب.

دور الخلايا البائية والخلايا التائية في التصلب المتعدد

لعقود من الزمن، كان يُعتقد أن التصلب المتعدد مرض بوساطة الخلايا التائية بشكل أساسي، لكن الأبحاث الآن تظهر أن الخلايا البائية تلعب أدوارًا متساوية في الأهمية. تساهم الخلايا البائية في التصلب المتعدد من خلال عدة آليات: تقديم المستضدات للخلايا التائية، وإنتاج مواد كيميائية التهابية تتلف الخلايا العصبية، وتشكيل هياكل لمفاوية غير طبيعية في الأغشية الواقية للدماغ.

تساهم أنشطة الخلايا البائية هذه في كل من نوبات التصلب المتعدد والتقدم التدريجي للإعاقة. أصبح CD20، وهو بروتين موجود على سطح الخلايا البائية خلال معظم دورة حياتها، هدفًا علاجيًا مهمًا. بينما يوجد بشكل رئيسي على الخلايا البائية، فإن مجموعة فرعية صغيرة من الخلايا التائية تحمل أيضًا CD20، وهذه الخلايا التائية الخاصة تظهر نشاطًا التهابيًا متزايدًا في مرضى التصلب المتعدد.

كيف تعمل الأجسام المضادة لمستضد CD20 ضد التصلب المتعدد

تستهدف الأجسام المضادة لمستضد CD20 بشكل انتقائي الخلايا البائية الذاكرة مع الحفاظ على الخلايا البلازمية (التي لا تعبر عن CD20). تستنفد هذه العلاجات الخلايا البائية CD20+ الدائرية بسرعة ولكن لها تأثيرات محدودة على الخلايا البائية في العقد اللمفاوية والطحال.

في مرضى التصلب المتعدد، تظهر الخلايا البائية الطرفية استجابات التهابية غير طبيعية، بما في ذلك الإفراز المفرط ل:

• اللمفوتوكسين-ألفا
• عامل نخر الورم ألفا (TNF-alpha)
• إنترلوكين-6 (IL-6)
• عامل تحفيز مستعمرات البلاعم والعدلات (GM-CSF)

من خلال استنفاد الخلايا البائية، تقلل هذه العلاجات بشكل كبير النشاط الالتهابي في كل من الخلايا التائية CD4+ وCD8+، مما يوفر تحكمًا قويًا في النوبات السريرية ونشاط المرض الالتهابي المرئي في فحوصات التصوير بالرنين المغناطيسي.

آلية العمل الفريدة لعقار أوفاتوموماب

أوفاتوموماب هو جسم مضاد أحادي النسيلة بشري بالكامل من نوع IgG1 بوزن جزيئي يبلغ حوالي 146 كيلو دالتون. يرتبط بجزء مختلف من بروتين CD20 مقارنة بريتوكسيماب، مستهدفًا على وجه التحديد بقايا الأحماض الأمينية 74-80 و145-161 على الحلقات خارج الخلية.

هذا الموضع الفريد للارتباط بالقرب من غشاء الخلية يعزز السمية الخلوية المعتمدة على المتممة (CDC)، والتي هي آلية العمل الأساسية لأوفاتوموماب. في الاختبارات المعملية، أظهر أوفاتوموماب تحللًا للخلايا البائية المعتمد على المتممة بنسبة 77.1% مقارنة بـ 7.1% فقط لأوكرليزوماب بعد ساعتين من التعرض.

يظهر أوفاتوموماب أيضًا نشاطًا للسمية الخلوية المعتمدة على الجسم المضاد (ADCC) أعلى بحوالي مرتين مقارنة بريتوكسيماب. يرتبط بشكل أكثر إحكامًا بالخلايا البائية وينفصل ببطء أكبر، مما يؤدي إلى تدمير أكثر كفاءة للخلايا البائية وكبت أفضل للنشاط الالتهابي.

نظام الجرعات تحت الجلد بتركيز 20 ملغ

يُعطى أوفاتوموماب عن طريق الحقن تحت الجلد باستخدام جدول جرعات محدد: 20 ملغ أسبوعيًا للجرعات الثلاث الأولى، تليها 20 ملغ شهريًا بدءًا من الأسبوع الرابع. طريقة الإعطاء هذه تسمح للدواء بالامتصاص عبر الجهاز اللمفاوي، مما قد يعزز استهداف الخلايا البائية داخل هذه الشبكة الدورة.

وجدت الدراسات التي تقارن طرق الإعطاء أن أوفاتوموماب تحت الجلد يظهر فعالية أعلى بـ 20 ضعفًا في استنفاد الخلايا البائية الدائرية مقارنة بأوكرليزوماب الوريدي، مع تأثيرات مماثلة على الخلايا البائية غير الدائرية. أثبتت الأبحاث أن كل من جرعات 20 ملغ و40 ملغ شهرية تحت الجلد تحقق استنفادًا سريعًا وشبه كامل للخلايا البائية، بينما فشلت الجرعات المنخفضة (1، 2، 5، أو 10 ملغ) في تحقيق نتائج مماثلة.

الحركة الدوائية والديناميكا الدوائية

يبلغ عمر النصف في حالة الثبات لأوفاتوموماب حوالي 16 يومًا. جرعة 20 ملغ تحت الجلد كل 4 أسابيع تؤدي إلى متوسط أقصى تركيز بلازما يبلغ 1.43 ميكروغرام/مل. يوزع الدواء خلال حجم حوالي 5.42 لتر في الجسم.

التأثيرات الديناميكية الدوائية مذهلة: في التجارب السريرية، حقق معظم المرضى أعداد الخلايا البائية أقل من 10 خلايا/ميكرولتر بحلول اليوم 14، مع الحفاظ على هذا الانخفاض لأكثر من 95% طوال العلاج. في تجارب المرحلة الثالثة، وصل 94% من المرضى إلى أعداد الخلايا البائية أقل من 10 خلايا/ميكرولتر بحلول الأسبوع الرابع.

بعد إيقاف العلاج، كان متوسط الوقت لتعافي الخلايا البائية إلى المستويات الطبيعية (40 خلية/ميكرولتر) حوالي 24.6 أسبوعًا، مع نمذجة تشير إلى نطاق من 23 إلى 40 أسبوعًا. المهم، فعالية استنفاد الخلايا البائية لأوفاتوموماب لا تختلف بناءً على وزن المريض أو عمره أو عدد الخلايا البائية الأولي.

نتائج التجارب السريرية والفعالية

أظهر أوفاتوموماب فعالية قوية عبر تجارب سريرية متعددة شملت آلاف المرضى. أظهرت دراسة MIRROR للمرحلة الثانية انخفاضًا بنسبة 65% في آفات الدماغ المعززة بالجادولينيوم الجديدة عبر جميع مجموعات أوفاتوموماب مقارنة بالدواء الوهمي. كشف التحليل اللاحق عن انخفاضات أكبر تتراوح من 71% إلى 92%.

قارنت تجارب ASCLEPIOS I و II الكبيرة للمرحلة الثالثة بين أوفاتوموماب وتيريفلونوميد، وهو علاج قياسي للتصلب المتعدد. أظهرت النتائج:

• ASCLEPIOS I: معدل النكس السنوي 0.11 مع أوفاتوموماب مقابل 0.22 مع تيريفلونوميد
• ASCLEPIOS II: معدل النكس السنوي 0.10 مع أوفاتوموماب مقابل 0.25 مع تيريفلونوميد
• انخفاض تدهور الإعاقة المؤكد بنسبة 34% عند 3 أشهر و32% عند 6 أشهر

أظهرت تجربة APOLITOS انخفاضًا بنسبة 93.6% في آلات T1 المعززة بالجادولينيوم مقارنة بالدواء الوهمي، مع نتائج متسقة عبر مناطق مختلفة. انخفض معدل النكس السنوي للمرضى الذين انتقلوا من الدواء الوهمي إلى أوفاتوموماب من 0.684 إلى 0.083.

تابعت دراسة الامتداد طويلة المدى ALITHIOS المرضى لمدة تصل إلى 6 سنوات، وأظهرت:

• نوبات أقل بنسبة 44%
• انخفاضات بنسبة 96.4% و82.7% في آلات التصوير بالرنين المغناطيسي (Gd+ T1 وT2 الجديدة/المتوسعة)
• أحداث تدهور إعاقة مؤكدة أقل بنسبة 24.5% و21.6%

ملف السلامة والتحمل

يظهر أوفاتوموماب ملف سلامة يمكن التحكم فيه مع أحداث ضائرة تتكون أساسًا من العدوى وردود الفعل المتعلقة بالحقن. في التجارب السريرية، حدثت ردود فعل متعلقة بالحقن في 20.2% من مرضى أوفاتوموماب مقارنة بـ 15.0% في مجموعة تيريفلونوميد.

كانت معظم الأحداث الضائرة خفيفة إلى متوسطة في الشدة. كانت الأحداث الضائرة الخطيرة مماثلة بين مجموعات العلاج، ولم تُعز أي وفيات إلى علاج أوفاتوموماب عبر برنامج التجارب السريرية. لم يظهر الدواء أي زيادة في خطر العدوى الانتهازية أو الأورام الخبيثة مقارنة بعلاجات التصلب المتعدد الأخرى.

يساهم الهيكل البشري لأوفاتوموماب في تقليل المناعية، مما يعني أن المرضى أقل عرضة لتطوير أجسام مضادة ضد العلاج نفسه، مما قد يقلل الفعالية أحيانًا مع الأدوية البيولوجية الأخرى.

ما يعنيه هذا للمرضى

يمثل أوفاتوموماب تقدمًا كبيرًا في علاج التصلب المتعدد من خلال تقديم علاج فعال للغاية يمكن للمرضى إعطاؤه ذاتيًا في المنزل. يوفر الحقن تحت الجلد الشهري فعالية مماثلة أو متفوقة على البدائل الوريدية مع تقديم راحة ومرونة أكبر.

يترجم الاستنفاد شبه الكامل للخلايا البائية المحقق بنظام جرعات 20 ملغ شهريًا إلى تحكم قوي في نشاط المرض، مع تجارب سريرية تظهر انخفاضات في معدلات النكس تتجاوز 50%، وانخفاض آلات التصوير بالرنين المغناطيسي بأكثر من 90%، وتأخير كبير في تقدم الإعاقة.

للمرضى الذين عانوا من ردود فعل تسريب لأدوية أخرى، قد يقدم الهيكل البشري للجسم المضاد لأوفاتوموماب تحملاً أفضل. الحركة الدوائية المتوقعة تعني أن الفعالية لا تختلف بناءً على وزن المريض، مما يجعل تحديد الجرعة مباشرًا عبر مجموعات المرضى المتنوعة.

قيود الدراسة

بينما البيانات السريرية لأوفاتوموماب مقنعة، يجب ملاحظة بعض القيود. كانت المقارنة في معظم التجارب ضد تيريفلونوميد بدلاً من علاجات الخلايا البائية عالية الفعالية الأخرى، مما يجعل المقارنات المباشرة مع علاجات مضادة أخرى لـ CD20 أكثر صعوبة.

لا تزال بيانات السلامة طويلة المدى beyond 6 سنوات قيد الجمع، على الرغم من أن دراسة الامتداد الجارية ALITHIOS تستمر في تقديم معلومات قيمة. كما هو الحال مع جميع علاجات التصلب المتعدد، قد تختلف الاستجابات الفردية، وقد لا يحقق بعض المرضى نفس مستوى استنفاد الخلايا البائية أو الفائدة السريرية.

شملت الدراسات بشكل أساسي مرضى بأشكال ناكسة من التصلب المتعدد، لذا فإن البيانات للأشكال التقدمية بدون نشاط نكس أكثر محدودية. بالإضافة إلى ذلك، بينما الإعطاء الذاتي مريح، فإنه يتطلب تدريبًا مناسبًا وراحة مع تقنيات الحقن.

توصيات للمرضى

إذا كنت تفكر في أوفاتوموماب لعلاج التصلب المتعدد الخاص بك، إليك نقاط مهمة لمناقشتها مع طبيبك العصبي:

1. تقييم أهداف العلاج: قد يكون أوفاتوموماب مناسبًا بشكل خاص إذا كنت تبحث عن فعالية عالية مع إعطاء ذاتي شهري مريح
2. مراجعة حالة التطعيم: نظرًا لأن أوفاتوموماب يستنفد الخلايا البائية، تأكد من أن التطعيمات محدثة قبل بدء العلاج
3. فهم متطلبات المراقبة: ستكون هناك حاجة لفحوصات دم منتظمة لمراقبة مستويات الخلايا البائية والصحة العامة
4. تعلم تقنية الحقن الصحيحة: سيتم تقديم تدريب، لكن الراحة مع الحقن الذاتي مهمة
5. مناقشة احتياطات العدوى: بينما خطر العدوى يمكن التحكم فيه، يجب أن تفهم العلامات التي يجب مراقبتها
6. النظر في تغطية التأمين: تحقق من أن تأمينك يغطي هذا الدواء وفهم أي تكاليف out-of-pocket

أظهر أوفاتوموماب نتائج قوية بشكل خاص للمرضى الذين كان لديهم استجابة غير كافية للعلاجات الأخرى أو الذين يفضلون راحة الإعطاء المنزلي على الزيارات المنتظمة لمراكز التسريب.

معلومات المصدر

عنوان المقال الأصلي: ملف أوفاتوموماب في علاج التصلب المتعدد: التصميم، التطوير والمكانة العلاجية

المؤلفون: زينب عواضة، ناتاشا حميد، آساف هاريل

الانتماء المؤسسي: المركز الشامل للتصلب المتعدد في نورثويل، قسم طب الأعصاب، نيويورك، نيويورك، الولايات المتحدة الأمريكية

النشر: تصميم الأدوية، التطوير والعلاج 2024:18 5985–5996

هذه المقالة الملائمة للمرضى تستند إلى أبحاث خضعت لمراجعة الأقران وتهدف إلى جعل المعلومات الطبية المعقدة في متناول القارئ مع الحفاظ على جميع البيانات والنتائج العلمية من المنشور الأصلي.