يظهر أوفاتوموماب نتائج متفوقة على تيريفلونوميد للمرضى حديثي التشخيص بالتصلب المتعدد

جدول المحتويات

• المقدمة: أهمية العلاج المبكر في التصلب المتعدد
• منهجية الدراسة: كيفية إجراء البحث
• خصائص المشاركين: من شارك في الدراسة
• النتائج الرئيسية: تفاصيل النتائج مع جميع الأرقام
• الملف السلامي: الآثار الجانبية للعلاج والتحمل
• التداعيات السريرية: ما يعنيه هذا للمرضى
• قيود الدراسة: ما لم تستطع الأبحاث إثباته
• التوصيات: نصائح قابلة للتطبيق للمرضى
• معلومات المصدر

المقدمة: أهمية العلاج المبكر في التصلب المتعدد

التصلب المتعدد (MS) هو أكثر أمراض الجهاز العصبي المركزي (الدماغ والنخاع الشوكي) الالتهابية المزمنة والتنكسية شيوعًا لدى الشباب، ويُمثل سببًا رئيسيًا للإعاقة غير الرضحية. بالنسبة لمرضى التصلب المتعدد الناكس (RMS)، كان يُعتقد سابقًا أن تراكم الإعاقة يحدث على مراحل - أولاً بسبب ضعف التعافي من النوبات، ثم بالتقدم المستقل عن النوبات.

ومع ذلك، تظهر الأدلة المتزايدة أن كلًا من النوبات ذات التعافي غير الكامل والتقدم المستقل عن نشاط النوبة (PIRA) يسهمان في الإعاقة منذ بداية المرض، وإن بنسب مختلفة. تشير الأبحاث إلى أن فقدان المحاور العصبية - المحرك الرئيسي للتنكس العصبي والتقدم غير العكسي في المراحل المتقدمة من التصلب المتعدد - قد يكون كبيرًا بالفعل في المراحل المبكرة من التصلب المتعدد الناكس.

عادة ما يُظهر المرضى الأصغر سنًا المصابون بالتصلب المتعدد الناكس نشاطًا مرضيًا سريريًا وفي التصوير بالرنين المغناطيسي أعلى، إلى جانب تلف حاد في المحاور أكثر وضوحًا. يبدأ فقدان الخلايا العصبية وحجم الدماغ مبكرًا في مسار المرض، حيث ترتبط مستويات الإعاقة العالية، والحمل الآفي العالي، وحجم الدماغ المنخفض بتشخيص سيء للتصلب المتعدد.

تأثير العلاجات المعدلة لسير المرض (DMTs) على تدهور الإعاقة في التصلب المتعدد يعتمد على العمر، حيث يُظهر المرضى الأصغر سنًا والذين في مراحل مبكرة من مرضهم أكبر فائدة. وهذا يجعل العلاج المبكر بالعلاجات المعدلة لسير المرض عالية الفعالية التي يمكنها إبطاء تراكم الإعاقة أمرًا ضروريًا، على الرغم من أن العوائق غالبًا ما تمنع التدخل المبكر بهذه العلاجات الأكثر فعالية.

منهجية الدراسة: كيفية إجراء البحث

فحص هذا التحليل بيانات من تجربتي ASCLEPIOS I وII في المرحلة الثالثة، واللتان كانتا تجربتين معشاتين، مزدوجتي التعمية، تستخدمان دواء وهميًا مزدوجًا، خاضعتين للتحكم النشط، متعددي المراكز، وبنفس التصميم أُجريتا بالتزامن على المشاركين المصابين بالتصلب المتعدد الناكس. سُجلت التجربتان في ClinicalTrials.gov (NCT02792218 وNCT02792231).

تم توزيع المشاركين عشوائيًا (بنسبة 1:1) لتلقي إما:

1. أوفاتوموماب: 20 مجم تحت الجلد كل 4 أسابيع (بدءًا من الأسبوع 4 بعد الجرعات الأولية البالغة 20 مجم في الأيام 1، 7، و14)
2. تيريفلونوميد: 14 مجم عن طريق الفم مرة يوميًا

استمر العلاج لمدة تصل إلى 30 شهرًا. ركز التحليل تحديدًا على المجموعة الفرعية المحددة مسبقًا في البروتوكول للمرضى حديثي التشخيص وغير المعالجين سابقًا (RDTN) - المشاركين الذين تم تشخيص إصابتهم بالتصلب المتعدد الناكس خلال الـ 36 شهرًا السابقة للفحص ولم يسبق لهم تلقي أي علاج معدل لسير المرض.

حلل الباحثون نقاط نهاية متعددة لتقييم فوائد العلاج:

• معدل النوبات السنوي (ARR): عدد نوبات التصلب المتعدد المؤكدة معيارية إلى سنة واحدة
• تدهور الإعاقة المؤكد (CDW) عند 3 و6 أشهر تم قياسه بتغيرات مقياس حالة الإعاقة الموسع (EDSS)
• التقدم المستقل عن نشاط النوبة (PIRA) عند 3 و6 أشهر
• قياسات التصوير بالرنين المغناطيسي: الآفات المحسنة بالجادولينيوم من النوع T1، الآفات الجديدة/المتضخمة من النوع T2، تغيرات حجم الدماغ
• عدم وجود دليل على نشاط المرض (NEDA-3): لا نوبات، لا تدهور في الإعاقة، لا نشاط في التصوير بالرنين المغناطيسي
• تركيز سلسلة خفيفة من النيوروفيلامين (NfL): مؤشر حيوي لتلف الأعصاب
• نتائج السلامة: الأحداث الضائرة، الأحداث الضائرة الخطيرة، ومعدلات التوقف عن العلاج

خصائص المشاركين: من شارك في الدراسة

من بين 1882 مشاركًا في تجارب ASCLEPIOS الإجمالية، استوفى 615 (32.7%) معايير مرضى التصلب المتعدد حديثي التشخيص وغير المعالجين سابقًا. قُسم هؤلاء المشاركون إلى:

• مجموعة أوفاتوموماب: 314 مريضًا
• مجموعة تيريفلونوميد: 301 مريضًا

كان المشاركون في مجموعة RDTN قد شُخصوا بالتصلب المتعدد حديثًا جدًا - بمتوسط 0.35 سنة لمرضى أوفاتوموماب و0.36 سنة لمرضى تيريفلونوميد، مع مدى من 0.1–2.9 سنة من التشخيص لكلا المجموعتين.

أظهرت الخصائص الديموغرافية والمرضية الرئيسية:

• متوسط العمر: 36.8 سنة (أوفاتوموماب) مقابل 35.7 سنة (تيريفلونوميد)
• الجنس: 69.1% إناث (أوفاتوموماب) مقابل 64.8% إناث (تيريفلونوميد)
• نوع التصلب المتعدد: 99% كانوا مصابين بالتصلب المتعدد الناكس المُهدأ (RRMS) في كلا المجموعتين
• متوسط درجة EDSS: 2.30 (أوفاتوموماب) مقابل 2.28 (تيريفلونوميد) - مما يشير إلى إعاقة خفيفة
• 44.9% من مرضى أوفاتوموماب و43.2% من مرضى تيريفلونوميد كان لديهم آفات محسنة بالجادولينيوم في الأساس

مقارنة بمجموعة التجربة الإجمالية، كان المشاركون في مجموعة RDTN أصغر سنًا مع درجات إعاقة أقل وحجم آفات T2 الإجمالي أقل، كما هو متوقع للمرضى حديثي التشخيص.

كان التعرض للعلاج كبيرًا:

• المدة المتوسطة: 1.7 سنة (أوفاتوموماب) مقابل 1.6 سنة (تيريفلونوميد)
• 90% من المرضى تلقوا العلاج لأكثر من سنة واحدة
• أكثر من 25% تلقوا العلاج لأكثر من سنتين

كان الالتزام ممتازًا - 98.8% لأوفاتوموماب و98.9% لتيريفلونوميد، مع تحقيق 54.5% و58.5% على التوالي للالتزام الكامل.

النتائج الرئيسية: تفاصيل النتائج مع جميع الأرقام

أظهرت النتائج مزايا كبيرة لأوفاتوموماب عبر مقاييس متعددة لنشاط وتقدم مرض التصلب المتعدد.

تقليل النوبات: قلل أوفاتوموماب معدل النوبات السنوي بنسبة 50% مقارنة بتيريفلونوميد:

• ARR: 0.09 (أوفاتوموماب) مقابل 0.18 (تيريفلونوميد)
• نسبة المعدل: 0.50 (فاصل ثقة 95%: 0.33، 0.74)
• الدلالة الإحصائية: p < 0.001

تقدم الإعاقة: أخر أوفاتوموماب بشكل كبير تدهور الإعاقة المؤكد:

• CDW لمدة 3 أشهر: انخفاض خطر بنسبة 38% (نسبة الخطر: 0.62؛ فاصل ثقة 95%: 0.37، 1.03؛ p = 0.065)
• CDW لمدة 6 أشهر: انخفاض خطر بنسبة 46% (نسبة الخطر: 0.54؛ فاصل ثقة 95%: 0.30، 0.98؛ p = 0.044)

حدث أكثر من نصف جميع أحداث تدهور الإعاقة دون نوبات (تقدم مستقل عن نشاط النوبة):

• أحداث 3mCDW: 13/24 (أوفاتوموماب) مقابل 20/37 (تيريفلونوميد) كانت PIRA
• أحداث 6mCDW: 9/17 (أوفاتوموماب) مقابل 17/30 (تيريفلونوميد) كانت PIRA

PIRA (التقدم المستقل عن نشاط النوبة): في المرضى دون نوبات مؤكدة:

• 3mPIRA: 6.6% (أوفاتوموماب) مقابل 9.1% (تيريفلونوميد)؛ نسبة الخطر: 0.55 (0.27، 1.11)؛ p = 0.096
• 6mPIRA: 3.6% (أوفاتوموماب) مقابل 7.7% (تيريفلونوميد)؛ نسبة الخطر: 0.44 (0.20، 1.00)؛ p = 0.049

نتائج التصوير بالرنين المغناطيسي: قلل أوفاتوموماب بشكل كبير نشاط المرض في التصوير بالرنين المغناطيسي:

• الآفات المحسنة بالجادولينيوم من النوع T1: انخفاض بنسبة 95% (0.02 مقابل 0.39 آفة لكل فحص؛ نسبة المعدل: 0.05؛ p < 0.001)
• الآفات الجديدة/المتضخمة من النوع T2: انخفاض بنسبة 82% (0.86 مقابل 4.78 آفة سنويًا؛ نسبة المعدل: 0.18؛ p < 0.001)
• فقدان حجم الدماغ: لا فرق ذو دلالة إحصائية بين المجموعتين (-0.30% مقابل -0.31% سنويًا؛ p = 0.9)

عدم وجود دليل على نشاط المرض (NEDA-3): زاد أوفاتوموماب بشكل كبير فرص تحقيق NEDA-3 (لا نوبات، لا تدهور في الإعاقة، لا نشاط في التصوير بالرنين المغناطيسي):

• السنة الأولى: 47.0% مقابل 24.7% (نسبة الأرجحية: 3.31؛ p < 0.001)
• السنة الثانية: 92.1% مقابل 46.8% (نسبة الأرجحية: 14.68؛ p < 0.001)
• الإجمالي (0-24 شهرًا): 44.6% مقابل 17.7% (نسبة الأرجحية: 4.63؛ p < 0.001)

السلسلة الخفيفة من النيوروفيلامين (مؤشر حيوي): كانت تركيزات NfL في المصل (مؤشر على تلف الأعصاب) أقل بشكل كبير مع أوفاتوموماب:

• الشهر 3: 8.72 مقابل 9.13 بيكوغرام/مل (غير ذو دلالة إحصائية)
• الشهر 12: 6.60 مقابل 8.61 بيكوغرام/مل (انخفاض بنسبة 24%؛ p < 0.001)
• الشهر 24: 6.47 مقابل 8.10 بيكوغرام/مل (انخفاض بنسبة 20%؛ p < 0.001)

الملف السلامي: الآثار الجانبية للعلاج والتحمل

كانت نتائج السلامة في المشاركين حديثي التشخيص وغير المعالجين سابقًا قابلة للإدارة ومتوافقة مع مجموعة ASCLEPIOS الإجمالية.

الأحداث الضائرة الإجمالية:

• أوفاتوموماب: 84.7% من المشاركين عانوا من أي حدث ضائر
• تيريفلونوميد: 86.0% من المشاركين عانوا من أي حدث ضائر

الأحداث الضائرة الشائعة (تحدث في ≥10% من المرضى):

لأوفاتوموماب:

• التهاب البلعوم الأنفي (الزكام الشائع)
• ردود الفعل الجهازية المرتبطة بالحقن
• الصداع
• عدوى الجهاز التنفسي العلوي

لتيريفلونوميد:

• التهاب البلعوم الأنفي
• الثعلبة (تساقط الشعر)
• عدوى الجهاز التنفسي العلوي
• ردود الفعل الجهازية المرتبطة بالحقن (من الحقن الوهمية)
• الصداع
• الإرهاق

الأحداث الضائرة الخطيرة:

• أوفاتوموماب: 22 مشاركًا (7.0%)
• تيريفلونوميد: 16 مشاركًا (5.3%)
• لم تحدث أي وفيات في أي من مجموعتي العلاج

ردود الفعل المرتبطة بالحقن:

• ردود الفعل الجهازية المرتبطة بالحقن: 20.1% (أوفاتوموماب) مقابل 15.0% (تيريفلونوميد - يتلقون حقنًا وهمية)
• ردود الفعل في موقع الحقن: 14.0% (أوفاتوموماب) مقابل 7.0% (تيريفلونوميد)
• بعد الحقنة الأولى، كان تردد ردود الفعل الجهازية متشابهًا بين المجموعتين

التداعيات السريرية: ما يعنيه هذا للمرضى

يوفر هذا التحليل أدلة مقنعة على أن أوفاتوموماب يقدم فعالية متفوقة مقارنة بتيريفلونوميد لمرضى التصلب المتعدد حديثي التشخيص وغير المعالجين سابقًا. يظهر الانخفاض بنسبة 50% في معدل النوبات، والانخفاض بنسبة 46% في تقدم الإعاقة، ومعدلات أعلى بشكل كبير لتحقيق عدم وجود دليل على نشاط المرض فوائد سريرية كبيرة.

للمرضى حديثي التشخيص بالتصلب المتعدد، تشير هذه النتائج إلى أن البدء بعلاج عالي الفعالية مثل أوفاتوموماب قد يوفر نتائج أفضل على المدى الطويل من خلال السيطرة على نشاط المرض بشكل أكثر فعالية منذ البداية. إن الانخفاض الكبير في التقدم المستقل عن نشاط النوبة مهم بشكل خاص، حيث يحدث هذا النوع من تراكم الإعاقة بصمت دون نوبات واضحة.

يجعل الملف السلامي القابل للإدارة وخيار الإعطاء المنزلي دون أدوية تحضيرية من أوفاتوموماب خيارًا عمليًا للعلاج المبكر. تشير معدلات الالتزام العالية الملاحظة في الدراسة إلى أن المرضى يتحملون العلاج بشكل جيد عمومًا.

تشير الانخفاضات الكبيرة في آفات التصوير بالرنين المغناطيسي (انخفاض بنسبة 95% في الآفات المحسنة بالجادولينيوم و82% في آفات T2 الجديدة) إلى كبح قوي للنشاط الالتهابي، مما قد يترجم إلى حفظ أفضل لأنسجة الدماغ مع مرور الوقت.

قيود الدراسة: ما لم تستطع الأبحاث إثباته

على الرغم من أن هذا التحليل يوفر رؤى قيمة، إلا أنه يجب مراعاة عدة قيود:

كان هذا تحليلًا لاحقًا لمجموعة فرعية من المشاركين من تجارب أكبر، وليس نقطة نهاية أولية محددة مسبقًا. يجب تفسير النتائج على أنها استكشافية وليست نهائية.

مدة الدراسة التي بلغ متوسط التعرض فيها حوالي 1.7 سنة تعتبر قصيرة نسبيًا لتقييم نتائج الإعاقة طويلة المدى في التصلب المتعدد، والذي يتطور عادة على مدى عقود. هناك حاجة إلى متابعة أطول لفهم التأثير الكامل على تطور الإعاقة.

اقتصرت المقارنة على تيريفلونوميد بدلاً من العلاجات المعدلة لمسار المرض عالية الفعالية الأخرى. النتائج لا توضح كيفية مقارنة أوفاتوموماب بجميع خيارات العلاج المتاحة كخط أول.

ركز التحليل على النتائج السريرية ونتائج التصوير بالرنين المغناطيسي، لكنه لم يشمل النتائج المبلغ عنها من قبل المرضى أو مقاييس جودة الحياة، وهي جوانب مهمة في علاج التصلب المتعدد من منظور المريض.

أخيرًا، بينما تمثل مجموعة RDTN (شبكة التصلب المتعدد المبكر) مجموعة فرعية مهمة، قد لا تنطبق النتائج على جميع مجموعات مرضى التصلب المتعدد، خاصة أولئك الذين يعانون من مدة مرض أطول أو تعرض سابق للعلاج.

التوصيات: نصائح قابلة للتطبيق للمرضى

بناءً على هذه النتائج البحثية، ينبغي للمرضى الذين تم تشخيص إصابتهم حديثًا بالتصلب المتعدد النظر في ما يلي:

مناقشة العلاج المبكر عالي الفعالية: أجرِ محادثة مفصلة مع طبيبك العصبي حول الفوائد المحتملة للبدء بعلاج عالي الفعالية مثل أوفاتوموماب بدلاً من التصعيد من العلاجات متوسطة الفعالية. تشير الأدلة إلى أن هذا النهج قد يتحكم بشكل أفضل في نشاط المرض من البداية.

فهم خيارات العلاج: تعرف على طرق الإعطاء المختلفة—أوفاتوموماب هو حقن تحت الجلد شهري يمكنك إعطاؤه بنفسك في المنزل، بينما تيريفلونوميد هو دواء فموي يومي. فكر في النهج الذي يناسب نمط حياتك وتفضيلاتك بشكل أفضل.

مراقبة الآثار الجانبية: كن على علم بالآثار الجانبية المحتملة لكل دواء. قد يسبب أوفاتوموماب ردود فعل متعلقة بالحقن، خاصة في بداية العلاج، بينما قد يسبب تيريفلونوميد تساقط الشعر. أبلغ فريق الرعاية الصحية الخاص بك عن أي مخاوف.

المراقبة المنتظمة: بغض النظر عن العلاج الذي تختاره، التزم بالمتابعة المنتظمة ومراقبة التصوير بالرنين المغناطيسي كما يوصي طبيبك العصبي. الكشف المبكر عن نشاط المرض يسمح بإجراء تعديلات علاجية في الوقت المناسب.

اتخاذ القرار المشترك: اعمل بشكل تعاوني مع فريق الرعاية الصحية الخاص بك لاتخاذ قرارات علاجية تتماشى مع أهدافك وقيمك ونمط حياتك مع مراعاة أحدث الأدلة حول فعالية العلاج وسلامته.

معلومات المصدر

عنوان المقال الأصلي: "Efficacy and safety of ofatumumab in recently diagnosed, treatment-naive patients with multiple sclerosis: Results from ASCLEPIOS I and II"

المؤلفون: Jutta Gärtner, Stephen L Hauser, Amit Bar-Or, Xavier Montalban, Jeffrey A Cohen, Anne H Cross, Kumaran Deiva, Habib Ganjgahi, Dieter A Häring, Bingbing Li, Ratnakar Pingili, Krishnan Ramanathan, Wendy Su, Roman Willi, Bernd Kieseier, Ludwig Kappos

النشر: Multiple Sclerosis Journal, 2022, Vol. 28(10) 1562–1575

ملاحظة: هذه المقالة الصديقة للمريض تستند إلى بحث تمت مراجعته من قبل الأقران من التجارب السريرية ASCLEPIOS I و II، المسجلة في ClinicalTrials.gov (NCT02792218 و NCT02792231).