تجميد نسيج المبيض: خيار للحفاظ على الخصوبة لدى المريضات الصغيرات المصابات بالسرطان

جدول المحتويات

• المقدمة: أهمية هذا الإجراء للمريضات الصغيرات
• تأثير علاج السرطان على الخصوبة
• ما هو الحفظ بالتبريد لنسيج المبيض؟
• من المؤهلات لتجميد نسيج المبيض؟
• معايير محددة لاختيار المريضات
• تقنيات التجميد: التجميد البطيء مقابل التزجيج
• طرق الزرع: الزرع في الموضع الطبيعي مقابل الزرع في موضع غير طبيعي
• المخاطر والاعتبارات الأمنية الهامة
• الخلاصة والنقاط الرئيسية
• معلومات المصدر

المقدمة: أهمية هذا الإجراء للمريضات الصغيرات

لا يزال سرطان الطفولة والمراهقة يشكل قلقاً صحياً كبيراً، حيث يصيب جزءاً كبيراً من هذه الفئة العمرية. بينما حسنت العلاجات الحديثة معدلات البقاء على قيد الحياة بشكل كبير - لتصل إلى 90% لبعض أنواع السرطان - إلا أن هذه التطورات تأتي بتكلفة: تأثيرات ضارة على الصحة الإنجابية.

يقدر أن واحداً من كل 530 بالغاً تتراوح أعمارهم بين 20-39 عاماً قد نجا من سرطان الطفولة. مع زيادة معدلات البقاء على قيد الحياة، خاصة في أمريكا الشمالية وأوروبا الغربية، نما عدد الناجين من سرطان الطفولة بشكل كبير. وهذا يجعل الحفاظ على الخصوبة اعتباراً متزايد الأهمية للمرضى الصغار وعائلاتهم.

غالباً ما يكون لعلاجات السرطان، بما في ذلك العلاج الكيميائي والعلاج الإشعاعي، تأثيرات سامة على الغدد التناسلية يمكن أن تؤدي إلى فشل المبيض والعقم. كما أن الانخفاض الناتج في إنتاج الهرمونات قد يزيد أيضاً من مخاطر ارتفاع ضغط الدم، وأمراض القلب والأوعية الدموية، وهشاشة العظام، وأعراض انقطاع الطمث، مما يؤثر بشكل كبير على جودة الحياة.

تأثير علاج السرطان على الخصوبة

تعتبر المبايض معرضة بشكل خاص للأدوية الكيميائية السامة للخلايا، والتي تعمل تدريجياً وبآثار لا رجعة فيها. تسبب هذه الأدوية موت الخلايا المبرمج (الاستماتة) للجريبات البدائية مع انخفاض مستويات هرمون مضاد مولر في نفس الوقت. تنشط هذه العملية الجريبات السليمة المتبقية، مما يؤدي في النهاية إلى استنفاد محتوى المبيض.

تعتمد التأثيرات النهائية على القدرة الإنجابية على عدة عوامل:

• جرعة الدواء ومدة العلاج الكيميائي
• نوع الدواء المحدد
• عمر المريضة أثناء العلاج

تصنف أدوية العلاج الكيميائي إلى ثلاث فئات خطر بناءً على سميتها للمبيض:

أدوية عالية الخطورة: سيكلوفوسفاميد، إيفوسفاميد، كلورامبوسيل، ميلفالان، بوسلفان، غاز الخردل، بروكاربازين، نيتروسويوريا

أدوية متوسطة الخطورة: سيسبلاتين، كاربوبلاتين، أدرياميسين، دوكسوروبيسين، أكتينوميسين د

أدوية منخفضة الخطورة: ميثوتريكسات، 5-فلورويوراسيل، فينكريستين، فينبلاستين، بليوميسين، ميركابتوبورين

يؤثر العلاج الإشعاعي بشكل مدمر على الجريبات البدائية، مما يؤدي إلى فشل مبكر للمبيض، وانخفاض إنتاج الهرمونات، وتشوهات الرحم. عندما يكون الحوض أو البطن ضمن حدود الإشعاع، قد يظهر تلف الجريبات عندما تصل جرعة الإشعاع إلى ≥10Gy في الفتيات بعد البلوغ و≥15Gy في الفتيات قبل البلوغ.

وفقاً لإرشادات مجموعة أورام الأطفال، تزيد الجرعات التراكمية الأعلى من عوامل الألكلة أو مجموعات الألكلات، خاصة عند دمجها مع الإشعاع للبطن/الحوض أو الدماغ/الجمجمة، بشكل كبير من خطر نقص هرمونات المبيض والعقم.

ما هو الحفظ بالتبريد لنسيج المبيض؟

يتضمن الحفظ بالتبريد لنسيج المبيض (OTC) الإزالة الجراحية إما لشرائط من نسيج المبيض أو القشرة المبيضية بالكامل قبل بدء علاجات السرطان. تقدم هذه الطريقة عدة مزايا مميزة، خاصة للمريضات قبل البلوغ.

على عكس طرق الحفاظ على الخصوبة الأخرى، لا يتطلب الحفظ بالتبريد لنسيج المبيض تحفيز المبيض، مما يسمح بإعطاء علاج السرطان فوراً. يتجنب هذا المخاطر المحتملة لتحفيز سرطانات حساسة للإستروجين ويمثل الخيار الوحيد القابل للتطبيق للفتيات قبل البلوغ المصابات بالسرطان.

تحفظ الإجراءات الجراحية الجريبات البدائية في قشرة المبيض، والتي تظهر مقاومة أفضل لإصابة التبريد مقارنة بالبويضات الناضجة. تلتقط هذه الطريقة أيضاً عدداً أكبر من الجريبات البدائية، مما يزيد من احتمالات الخصوبة طوال عمر الطعم ويقلل من الحاجة إلى محاولات متعددة للإخصاب في المختبر (IVF).

يستحق الجدول الزمني التاريخي للحفظ بالتبريد لنسيج المبيض الذكر. وصفت الفكرة لأول مرة في الفئران عام 1954، ولكن لم يتم إجراء أول زرع مبيض بشري مع نسيج محفوظ مسبقاً حتى عام 1999 بواسطة الدكتور كوتلوك أوكتاي. أبلغ عن أول ولادة بشرية حية من نسيج مبيض محفوظ بالتبريد باستخدام تقنية التجميد البطيء في عام 2004 بواسطة دونيز وآخرون.

اعتباراً من عام 2018، تم إجراء 360 عملية زرع ذاتي مع نجاح الحمل بنسبة 30%. تم الإبلاغ عن أكثر من 130 ولادة حية بعد الحفظ بالتبريد لنسيج المبيض والزرع الذاتي، مع تجاوز الأرقام 200 بحلول عام 2020. تظهر الأدبيات الحديثة أن معدلات الحمل والولادة الحية تصل إلى 50% و41% على التوالي في سلسلة من 60 امرأة عبر ثلاثة مراكز سريرية.

من المؤهلات لتجميد نسيج المبيض؟

يعتبر الحفظ بالتبريد لنسيج المبيض خيار الحفاظ على الخصوبة الوحيد بشكل أساسي للفتيات قبل البلوغ والمراهقات اللواتي سيخضعن لعلاج سرطاني سام للغدد التناسلية. توسعت المؤشرات بشكل كبير منذ الحالات الأولى المبلغ عنها في عام 2007 والتي شملت فقط الفتيات المصابات بالسرطان.

تشمل المؤشرات الأكثر شيوعاً:

• العلاج بعوامل الألكلة
• التكييف قبل الزرع الذاتي وزرع الخلايا الجذعية المكونة للدم المثلي
• العلاج الإشعاعي الموجه للمبيض
• استئصال الغدد التناسلية
• الأورام الخبيثة الدموية (ابيضاض الدم، متلازمات خلل التنسج النقوي)
• الأورام اللمفاوية
• أورام العظام
• الأورام العصبية (ورم الأرومة العصبية، سرطان الجهاز العصبي المركزي)
• الساركومة
• متلازمة تيرنر
• أمراض الهيموغلوبين الحميدة

يتراوح التكرار النسبي للأورام الخبيثة كمؤشر للحفظ بالتبريد من 67% إلى 95%. بالنسبة للأمراض غير الخبيثة، تعتبر متلازمة تيرنر وأمراض الهيموغلوبين الحميدة المؤشرات الأكثر شيوعاً.

على الرغم من عدم تغطيتها بعد بالإرشادات العامة، قد يستفيد الحفظ بالتبريد لنسيج المبيض الفتيات الصغيرات المصابات بأمراض أيضية تسبب تنكس المبيض، مثل غالاكتوزيميا. تحافظ هؤلاء المريضات على جريبات سليمة في سن مبكرة ولكن يتطلب ذلك تقييماً إضافياً لمعدلات الخصوبة من النسيج المحفوظ، مما يجعل هذا النهج تجريبياً لهذه المجموعة من المريضات.

معايير محددة لاختيار المريضات

بينما يقدم الحفظ بالتبريد لنسيج المبيض مزايا كبيرة، يجب مراعاة معايير أهلية محددة قبل التوصية بهذا الإجراء. يجب أن تتجاوز مخاطر قصور المبيض المبكر 50%، مقدرة بناءً على كمية ونوعية نسيج المبيض المتبقي بالإضافة إلى نوع علاج السرطان المخطط.

على الرغم من أن الأدبيات تشير إلى أن 15 عاماً تعتبر حداً عمرياً مناسباً للحفظ بالتبريد لنسيج المبيض قبل علاج السرطان، تظهر بعض الدراسات أن التعرض للعلاج قبل الحفظ بالتبريد لا يضر بالنتائج النهائية بالضرورة، حتى في حالات مثل ابيضاض الدم الحاد حيث يكون العلاج الفوري ضرورياً.

يتطلب العلاج الإشعاعي الحوضي اعتباراً خاصاً. يكون الجهاز التناسلي حساساً للغاية للإشعاع المباشر >25Gy خلال الطفولة، مما يؤدي غالباً إلى العقم. تعتبر الولادات الحية بعد العلاج الإشعاعي الحوضي غير محتملة للغاية بسبب تأثيرات الإشعاع الموضعي والرفض المحتمل للنسيج المزروع من تطور النسيج الليفي الناجم عن الإشعاع.

يعتبر عمر المريضة عند الزرع أمراً بالغ الأهمية، حيث يرتبط العمر عكسياً بالنتائج الناجحة. يعتبر عمر 35 عاماً بشكل عام الحد الأعلى لتقنيات الحفظ بالتبريد بسبب انخفاض كمية الجريبات البدائية مع تقدم النساء في العمر.

تشمل معايير الأهلية الإضافية:

• توقع بقاء يتجاوز 5 سنوات
• عدم وجود نقائل
• عدم وجود موانع للجراحة

تقنيات التجميد: التجميد البطيء مقابل التزجيج

يتضمن الحفظ بالتبريد لنسيج المبيض الإزالة الجراحية إما لشرائط نسيج المبيض أو القشرة المبيضية بالكامل. ترتبط كمية النسيج المزال بحجم المبيض ومخاطر قصور المبيض المبكر. بينما تعتبر إزالة كلا المبيضين خياراً، غالباً ما تكفي خزعات المبيض للاحتفاظ بالخصوبة.

تستخدم ثلاث تقنيات رئيسية للحفظ بالتبريد لنسيج المبيض:

التزجيج: أبلغ عن هذه التقنية لأول مرة في عام 1985، وهي تصلب الخلايا في شكل زجاجي دون تبلور الجليد باستخدام تركيزات عالية من عوامل الحماية من التبريد ومعدلات تبريد سريعة تصل إلى 5000 درجة مئوية/دقيقة. بينما تكون فعالة، تتطلب تركيزات أعلى من عوامل الحماية من التبريد مما يزيد من خطر السمية الخلوية.

التجميد فائق السرعة: تتضمن هذه التقنية التعرض المباشر لحاويات العينات للنيتروجين السائل باستخدام كميات أقل من عوامل الحماية من التبريد مقارنة بالتزجيج. تستخدم بشكل رئيسي لتجميد البويضات والأجنة بدلاً من حفظ نسيج المبيض.

تقنية التجميد البطيء: قدمت هذه الطريقة في عام 1966، وتستخدم مجمدات قابلة للبرمجة بمعدلات تبريد مسيطر عليها تبلغ 1.5 درجة مئوية/دقيقة وتركيزات أقل من عوامل الحماية من التبريد مقارنة بالتزجيج. تتطلب الإجراءات العديد من الساعات ولكنها تمثل الطريقة الأكثر استخداماً ونجاحاً للحفظ بالتبريد لنسيج المبيض.

يبقى التجميد البطيء التقنية المفضلة عالمياً للحفاظ الناجح على الجريبات المبيضية والولادات الحية بعد الزرع. اعتباراً من البيانات الحالية، تم الإبلاغ عن 131 حمل و75 ولادة حية بعد التجميد البطيء والزرع، مقارنة بـ 4 ولادات فقط بعد تقنيات التزجيج. يستعيد التجميد البطيء أيضاً وظيفة الغدد الصماء بنجاح خلال 1-20 شهراً بعد الزرع (متوسط الوقت: 3-5 أشهر).

طرق الزرع: الزرع في الموضع الطبيعي مقابل الزرع في موضع غير طبيعي

يمكن تحقيق إعادة زرع نسيج المبيض من خلال طريقتين رئيسيتين، لكل منهما مزايا واعتبارات مميزة.

الزرع في الموضع الطبيعي: يتضمن هذا زرع نسيج المبيض داخل تجويف البريتوني في المبيض المتبقي، أو حفرة المبيض، أو الرباط البريتوني العريض. الميزة الهامة هي إمكانية الحمل التلقائي المؤدي إلى ولادات حية. يحدث استعادة وظيفة الغدد الصماء في أكثر من 95% من الحالات، بدءاً من 2-9 أشهر بعد التطعيم والحفاظ على الوظيفة لمدة تصل إلى 7 سنوات.

تصل معدلات الولادة الحية إلى 41.6% مع هذه التقنية. ومع ذلك، كإجراء جراحي، تتراوح معدلات المضاعفات من 2 إلى 7.1 لكل 1000 حالة. حالياً، يبقى الزرع في الموضع الطبيعي طريقة الاختيار عندما يكون الهدف الأساسي هو الولادة الحية.

الزرع في موضع غير طبيعي: تزرع هذه الطريقة نسيج المبيض في مواقع خارج تجويف البريتوني، مثل جدار البطن تحت الجلد، أو تحت البريتون، أو عضلة البطن المستقيمة، أو الساعد. تشمل المزايا البساطة، والفعالية من حيث التكلفة، وإجراء أقل تدخلاً، وإمكانية التطبيق عندما تمنع الالتصاقات الحوضية الزرع في الموضع الطبيعي.

القيد الرئيسي هو أن الحمل التلقائي غير ممكن، وعلى الرغم من أن الإخصاب في المختبر (IVF) يبقى خياراً، إلا أن الخبرة محدودة للغاية. يفضل الزرع في موضع غير طبيعي عندما يكون استعادة وظيفة الغدد الصماء الطبيعية هو الهدف العلاجي الأساسي.

لقد تم وصف عملية زراعة النسيج المبيضي غير المتجانس (OTC) بنجاح، مما أدى إلى استعادة الوظيفة الصماء وحدوث البلوغ عند حفظ النسيج بالتبريد في سن العاشرة. بينما لا تزال الخبرة محدودة، فإن معدلات وظائف المبيض، والحمل الناجح، والولادات الحية تبدو قريبة من المعدلات الموثقة لدى المرضى البالغين.

المخاطر والاعتبارات الأمنية الهامة

مثل أي إجراء طبي تدخلي، يحمل حفظ النسيج المبيضي بالتبريد مخاطر محدودة ومضاعفات محتملة يجب أن يفهمها المرضى والعائلات.

أهم المخاطر هي إعادة زرع الخلايا الخبيثة مع النسيج المبيضي. هذا الخطر ذو صلة خاصة لأن معظم المرضى يخضعون للحفظ بالتبريد قبل بدء علاج السرطان. تختلف مستويات الخطر بشكل كبير حسب نوع السرطان ومدى إصابة المبيض.

الأورام الخبيثة منخفضة الخطورة (<0.2% خطر): سرطان الثدي في المراحل المبكرة (المرحلة I-III)، سرطان الخلايا الحرشفية في عنق الرحم، ليمفوما هودجكين، وورم ويلمز.

الأورام الخبيثة متوسطة الخطورة (0.2-11% خطر): سرطان الثدي في المرحلة الرابعة، ساركوما يوينغ، سرطان غدي في عنق الرحم، وليمفوما غير هودجكين.

الأورام الخبيثة عالية الخطورة (>11% خطر): اللوكيميا، الورم الأرومي العصبي، وليمفوما بوركيت. يثير المرضى المصابون باللوكيميا الحادة قلقاً خاصاً حيث يمكن تتبع الخلايا الخبيثة في الدم، مما يزيد خطر إعادة الزرع أثناء التطعيم.

عادةً لا ينبغي أن يخضع المرضى المصنفون كعالوي الخطورة لإعادة زرع الخلايا الخبيثة لعملية حفظ النسيج المبيضي بالتبريد (OTC) والزرع اللاحق. بدلاً من ذلك، قد يتم استئصال النسيج المبيضي بعد عدة دورات من العلاج الكيميائي لتقليل وجود الخلايا الخبيثة في المبايض.

على الرغم من تسجيل أربع ولادات حية لمرضى تم جمع النسيج المبيضي لديهم بعد العلاج الكيميائي للوكيميا، إلا أن خطر تلف النسيج المبيضي بسبب العلاج الكيميائي موجود وقد يؤثر سلباً على جودة الطعم ومدته. يعد التحليل النسيجي الشامل للنسيج المبيضي قبل الحفظ بالتبريد وقبل إعادة الزرع ضرورياً لتجنب نقل خلايا السرطان.

تشمل طرق الكشف الحالية التحليلات النسيجية، والاختبارات الكيميائية النسيجية المناعية للعلامات الخاصة بالمرض، والتهجين الموضعي المتألق، والطرق الجزيئية. ومع ذلك، حتى مع المرضى الذين هم نظرياً في حالة شفاء تام، لا يمكن القضاء على الخطر تماماً وإن كان منخفضاً.

الخلاصة والنقاط الرئيسية

يمثل حفظ النسيج المبيضي بالتبريد تقدماً كبيراً في الحفاظ على الخصوبة لدى مرضى السرطان الصغار، خاصة الفتيات قبل البلوغ اللواتي لا يمكنهن الخضوع لطرق تجميد البويضات التقليدية. تقدم العملية مزايا مميزة تشمل عدم الحاجة لتحفيز المبيض، والحفاظ على العديد من الجريبات البدائية، وإمكانية استعادة كل من الخصوبة والوظيفة الصماء.

مع الإبلاغ عن أكثر من 200 ولادة حية ناجحة حول العالم ووصول معدلات الحمل إلى 50% في بعض الدراسات، أثبتت عملية حفظ النسيج المبيضي بالتبريد (OTC) فعاليتها سريرياً. وقد اعترفت الجمعية الأمريكية للطب التناسلي بهذه الطريقة كآمنة ومقبولة سريرياً منذ عام 2019.

يظل اختيار المريض أمراً حاسماً، مع الأخذ في الاعتبار نوع السرطان، والعلاجات المخطط لها، والعمر، وعوامل الخطر الخاصة. بينما تمثل إعادة زرع الخلايا الخبيثة الشاغل الأكبر، إلا أن الفحص الدقيق وتطوير طرق الكشف يستمر في تحسين الملامح الأمنية.

مع استمرار تحسن معدلات بقاء مرضى السرطان على قيد الحياة من الأطفال والمراهقين، سيلعب خيارات الحفاظ على الخصوبة مثل حفظ النسيج المبيضي بالتبريد دوراً متزايد الأهمية في الرعاية الشاملة للسرطان ونوعية الحياة للناجين.

معلومات المصدر

عنوان المقال الأصلي: حفظ النسيج المبيضي بالتبريد لدى الأطفال والمراهقين

المؤلفون: Angeliki Arapaki, Panagiotis Christopoulos, Emmanouil Kalampokas, Olga Triantafyllidou, Alkis Matsas, Nikolaos F. Vlahos

النشر: Children 2022, 9(8), 1256

الانتماء: القسم الثاني لأمراض النساء والتوليد، مستشفى "أرتاييون"، كلية الطب، الجامعة الوطنية Kapodistrian في أثينا، اليونان

هذه المقالة الصديقة للمريض تستند إلى بحث تمت مراجعته من قبل الأقران وتحافظ على جميع النتائج الهامة، ونقاط البيانات، والتوصيات السريرية من المنشور العلمي الأصلي.