تشخيص وعلاج التهاب النسيج الشحمي البلعمي الهيستيوسيتي وعاصفة السيتوكين

القفز إلى القسم

• عرض حالة نادرة
• تطور إلى فشل متعدد الأعضاء
• معايير تشخيص عاصفة السيتوكين
• النهج العلاجي الأولي
• أناكينرا: تدخل مُغير لقواعد اللعبة
• نتائج تعافي المريضة
• النص الكامل

عرض حالة نادرة

يصف الدكتور راندي كرون، طبيب مختص، حالة مريضة تبلغ من العمر 14 عاماً تعاني من حالة نادرة جداً تسمى التهاب النسيج الشحمي البلعمي الهيستيوسيتي. يتضمن هذا المرض التهاباً شديداً في النسيج الشحمي للجسم. كانت المريضة تعاني من حمى شديدة يومية منذ بلوغها ستة أشهر من العمر. أدى الالتهاب المزمن والعلاج بالستيرويدات إلى إعاقة نموها بشكل حاد. عند بلوغها 14 عاماً، كان حجمها يعادل حجم طفلة في السابعة من العمر.

تطور إلى فشل متعدد الأعضاء

تدهورت حالة المريضة بسرعة بعد العلاج الأولي بالجلوكوكورتيكويدات والسيكلوسبورين. تم نقلها إلى وحدة العناية المركزة وهي تعاني من فشل متعدد الأجهزة. يوضح الدكتور راندي كرون حالتها الحرجة. عانت من فشل قلبي تطلب ثلاثة أدوية مقوية لعضلة القلب، ومتلازمة الضائقة التنفسية الحادة، وفشل كلوي، والتهاب البنكرياس. كما أصيبت باضطراب تخثر الدم ودخلت في غيبوبة بعد نوبة صرع.

معايير تشخيص عاصفة السيتوكين

يؤكد الدكتور كرون أن المريضة استوفت معايير عاصفة سيتوكين شديدة. كانت السيتوكينات المؤيدة للالتهاب مرتفعة بشكل ملحوظ في كل من دمها وسائلها النخاعي. تم استشارة أطباء الأورام الذين بدأوا بروتوكولاً يستخدم العامل الكيميائي إيتوبوسيد (VP-16). يهدف هذا العلاج إلى القضاء على الجهاز المناعي للسيطرة على العاصفة، مع احتمال متابعة ذلك بزراعة نخاع عظمي.

النهج العلاجي الأولي

على الرغم من العلاج المكثف بالإيتوبوسيد والسيكلوسبورين والستيرويدات، استمرت حالة المريضة في التدهور. ارتفعت مستويات الفيريتين وإنزيمات الكبد لديها بشكل حاد. تم استدعاء الدكتور راندي كرون وزملائه، الدكتور إد بيرينز، لاستشارة الحالة في وحدة العناية المركزة. أدركوا سوء التشخيص والحاجة إلى تدخل علاجي مبتكر لإنقاذ حياتها.

أناكينرا: تدخل مُغير لقواعد اللعبة

مستوحى من عمل زميلته الدكتورة فرجينيا باسكوال، اقترح الدكتور كرون استخدام أناكينرا. أناكينرا هو مضاد مستقبلات إنترلوكين-1 معاد التركيب. وقد أظهر نجاحاً في علاج الأطفال المصابين بالتهاب المفاصل اليفعي الجهازي، والذين هم أيضاً معرضون لخطر كبير للإصابة بعواصف السيتوكين. بعد مناقشة الأمر مع العائلة وفريق الرعاية، قاموا بإعطاء الدواء كحل أخير.

نتائج تعافي المريضة

كان الاستجابة للأناكينرا سريعةً وملحوظةً. يذكر الدكتور راندي كرون أن المريضة استفاقت من غيبوبتها خلال يومين. خرجت من وحدة العناية المركزة خلال ستة أيام وتم خروجها من المستشفى خلال أسبوعين. أظهرت هذه الحالة الإمكانات العميقة للحصار المستهدف للسيتوكين. وألهمت الدكتور كرون شخصياً لتحويل تركيز بحثه إلى دراسة متلازمات عاصفة السيتوكين.

النص الكامل

الدكتور أنتون تيتوف، طبيب مختص: بروفيسور كرون، هل هناك قصة سريرية، أو حالة إيضاحية يمكنك مناقشتها لتوضح بعض الموضوعات التي تحدثنا عنها اليوم؟

الدكتور راندي كرون، طبيب مختص: نعم، ربما نعود إلى المريضة التي ذكرتها والتي رأيتها في فيلادلفيا مع زميلي، الدكتور إد بيرينز. كان زميلاً في ذلك الوقت. كان بالفعل طبيب أطفال، لكنه في طريقه ليصبح أخصائي روماتيزم أطفال كاملاً.

رأينا هذه الفتاة الصغيرة في العيادة. أعتقد أنها كانت تبلغ 14 عاماً في ذلك الوقت. وكانت تعاني من حالة مزمنة ونادرة جداً تسمى التهاب النسيج الشحمي البلعمي الهيستيوسيتي. إنه شيء لم أسمع به من قبل، وآلا أتمنى رؤيته مرة أخرى.

هذه الفتاة الصغيرة المسكينة كانت تعاني من الحمى منذ بلوغها ستة أشهر، كل يوم من حياتها، حمى شديدة جداً تصل إلى 104 درجة فهرنهايت، حالة مروعة. وكجزء من هذا الالتهاب الشحمي، وهو التهاب في نسيجها الشحمي، جعل جهازها المناعي basically أنها لم يكن لديها أي دهون.

عندما التقينا بها في سن 14، كان حجمها يعادل حجم طفلة في السابعة من العمر. افترضنا إما بسبب أو مزيج من الالتهاب المزمن الذي يعيق النمو و/أو الجلوكوكورتيكويدات، أو الستيرويدات لمنع الالتهاب، والتي أيضاً توقف النمو.

لقد عانت من حياة صعبة. وقدمت إلينا بألم في البطن أثناء الفحص. كان لديها كبد متضخم. وكانت تعاني من التهاب. لذا بدأنا مرة أخرى في إعطائها الجلوكوكورتيكويدات. إنها رائعة على المدى القصير.

بدأنا في إعطائها الستيرويدات؛ كانت قد جربت الكثير من العلاجات. بحلول الوقت الذي التقت بنا في فيلادلفيا، كانت قد ذهبت إلى المعاهد الوطنية للصحة (NIH)، في الواقع، وجربت أحد مثبطات عامل نخر الورم (TNF). كان هناك قلق بالفعل من أنه قد يكون قد تسبب في مشاكل في دماغها أو جهازها العصبي المركزي.

لذلك توقفت عن ذلك. أعتقد عندما التقت بنا، كانت تتلقى الوخز بالإبر فقط، وربما لمدة عام ونصف في ذلك الوقت. لذا بدأنا في إعطائها الستيرويدات ودواءً يسمى السيكلوسبورين، وهو مرة أخرى، يقع somewhere بين السيتوكينات المستهدفة فردياً والستيرويدات، لكنه أقرب إلى الستيرويدات. إنه يحجب بالفعل الكثير من وظائف مجموعات الخلايا الليمفاوية، التي تنتج قائمة كاملة من السيتوكينات.

لذلك بدأنا في إعطائها بعض المثبطات المناعية الواسعة وتحسنت قليلاً. لكن للأسف، في غضون شهر، عادت. إلا أنها هذه المرة عادت إلى المستشفى كمريضة دخول وسرعان ما انتقلت إلى وحدة العناية المركزة.

أصيبت بنوبة صرع ودخلت في غيبوبة بعد ذلك، وكانت في حالة فشل متعدد الأجهزة. لذا كان قلبها يفشل؛ كانت تتلقى ثلاثة من هذه الأدوية المقوية لعضلة القلب لدعم ضغط الدم ووظيفة قلبها. كانت تعاني من متلازمة الضائقة التنفسية الحادة.

كانت رئتاها basically، عندما نظرت إلى صورها، بيضاء بالكامل وممتلئة بالسوائل وعلى ما نسميه إعدادات تهوية عالية جداً لتتمكن حتى من إدخال الأكسجين إلى رئتيها لينتقل إلى دمها. كانت كليتاها تفشلان؛ أصيبت بالتهاب البنكرياس، وهو دائماً شيء سيء.

كانت خطوط خلاياها منخفضة. لذا كان جهازها المناعي خارجاً عن السيطرة. كانت تعاني مما يسمى باضطراب التخثر، أو التخثر المنتشر داخل الأوعية، DIC إلى درجة أنها كانت معرضة جداً للنزيف. ومرة أخرى، جهازها العصبي المركزي، كانت في حالة مرضية شديدة.

ويمكننا قياس بعض هذه السيتوكينات المؤيدة للالتهاب، سواء في دمها أو في السائل حول دماغها أو السائل النخاعي. بالنسبة لي شخصياً، ربما كانت أكثر طفلة مريضة رأيتها، والتي خرجت في النهاية من وحدة العناية المركزة دون أذى.

كان هذا في عام 2004. لذا فقد اتصلوا بأخصائي أورام الأطفال لأنه قبل أن نبدأ في استخدام حاصرات السيتوكين لعلاج هذه العواصف السيتوكينية، والتي استوفت معايير الشكل العائلي أو العام. غالباً ما تكون هذه المعايير too restrictive لتلك التي تظهر لاحقاً، لذلك لا تستخدمها بالضرورة لأنك قد تفوت التشخيص.

لكنها كانت مريضة جداً لدرجة أنها استوفت تلك المعايير بسهولة. ولذلك، يحسب لأطباء الأورام، على مر السنين، من خلال الدراسات المفتوحة، تتبع فوائد هذا البروتوكول الذي يستخدم دواءً يسمى إيتوبوسيد، VP-16، وهو عامل كيميائي essentially يقضي على جهازك المناعي.

في النهاية، إذا تمكنت من السيطرة على عاصفة السيتوكين، فإنك تعدهم لإجراء زراعة نخاع عظمي لإعادة تشغيل استجابتهم المناعية بالكامل. على أي حال، بدأت في تناول الإيتوبوسيد؛ واصلوا إعطاء السيكلوسبورين بجرعات أعلى قليلاً، واستمروا في إعطاء الستيرويدات.

وفي النهاية أدركوا أننا رأيناها كمراجعة خارجية فاتصلوا بنا لرؤيتها في وحدة العناية المركزة. لكن في هذه المرحلة، كانت حالتها تزداد سوءاً. وكانت مؤشرات مرضها، بما في ذلك ارتفاع الفيريتين لديها وإنزيمات الكبد أصبحت شديدة المرض.

وإكلينيكياً فقط كانت تحتاج إلى مزيد من الدعم. كانت تزداد سوءاً. وكان في حوالي هذا الوقت أن الدكتورة فرجينيا باسكوال، إحدى زميلاتنا في دالاس في ذلك الوقت—وهي الآن في نيويورك—قد أبلغت عن استخدام هذا الدواء أناكينرا، وهو هذا البروتين البشري المعاد التركيب الذي يمنع قدرة الإنترلوكين-1، ألفا وبيتا، على الارتباط بمستقبله والإشارة عبر هذا المستقبل.

وقد أبلغت أن هذا كان نوعاً من دواء منقذ للحياة ومغير لقواعد اللعبة لعشرة أطفال مرضى حقاً بالشكل الجهازي لالتهاب المفاصل اليفعي. لذا كنا على علم بهذا. وفي هذا الوقت، كنا نعلم أيضاً أن تلك المجموعة الفرعية من الأطفال كانت معرضة لخطر كبير للإصابة بعاصفة سيتوكين، تشبه إلى حد كبير ما كانت تعانيه هذه الفتاة البالغة من العمر 14 عاماً.

لذلك استنتجنا أنه إذا ساعد هذا الدواء هؤلاء الأطفال بشكل عام، فقد يساعد أيضاً في عاصفة السيتوكين لديهم. وكنا مرتاحين لحقيقة أنه دواء آمن إلى حد كبير؛ لقد تم اختباره بالفعل كدواء لالتهاب المفاصل الروماتويدي. لذا كانت هناك الكثير من بيانات سنوات المرضى على هذا الدواء.

اتضح أنه ليس دواءً رائعاً لالتهاب المفاصل الروماتويدي، لكنه تم اختباره جيداً. وتم اختباره بالفعل even في الماضي للإنتان. واتضح retrospectively، أنه إذا قمت بفصل patients with sepsis—هذا هو المكان الذي تنمو فيه البكتيريا في دمك مما يضعك في وحدة العناية المركزة—أن هؤلاء المرضى الذين كانت لديهم ميزات عاصفة سيتوكين، actually عندما عدت ونظرت إلى البيانات، retrospectively، استفادوا من حيث البقاء على قيد الحياة من هذا الدواء.

على أي حال، كان لدينا سبب للاعتقاد بأن هذا قد يساعدها، لكنه لم يُستخدم أبداً، على حد علمنا على الأقل، لعلاج عاصفة سيتوكين من قبل. لذا تحدثنا مع العائلة. تحدثنا مع other caring team members الذين كانوا يعتنون بهذا الطفل وقلنا: "هل يمكننا تجربة هذا؟" لأنني كنت مقتنعاً أنها لن تعيش.

وفي غضون يومين، استفاقت من غيبوبتها وفي غضون ستة أيام خرجت من وحدة العناية المركزة. في غضون أسبوعين خرجت من المستشفى. وانتقلت أنا وزميلي في مرحلة ما إلى برمنغهام.

لكنه بقي وعمل كأستاذ في مستشفى جامعة بنسلفانيا للأطفال في فيلادلفيا. واعتنى بها لفترة حتى تخرجت إلى روماتيزم البالغين.

لم تكن حياتها سهلة perfectly بعد ذلك، لكنها استفادت clearly من أناكينرا. ولذلك كان هذا حقاً، بالنسبة لي، actually، personally—كنت أقوم بأبحاث حول أشياء أخرى في ذلك الوقت، الذئبة والإيدز actually، من منظور مناعي.

لكن مع مرور الوقت، حولت مختبري لدراسة عاصفة السيتوكين، partly بسبب تلك المريضة. فقط القدرة على تغيير ما كانت عليه الأوضاع الحرجة بمجرد إضافة هذا الدواء الواحد إلى ما كانت تتلقاه already.