الراباميسين لإطالة العمر: التجارب السريرية، الجرعات، والسلامة في طب مكافحة الشيخوخة

القفز إلى القسم

• الراباميسين في التجارب السريرية للشيخوخة
• مسار mTOR وإطالة العمر
• الآثار الجانبية والسلامة للراباميسين
• برنامج الجرعات المتقطعة
• التحديات في تجارب مكافحة الشيخوخة
• مستقبل أبحاث الراباميسين
• النص الكامل

الراباميسين في التجارب السريرية للشيخوخة

الراباميسين دواء منتهي براءة الاختراع ذو إمكانات كبيرة للتدخل في عملية الشيخوخة. يلاحظ الدكتور براين كينيدي، طبيب ممارس، أن معظم التجارب السريرية ركزت على المرضى المصابين بأمراض خطيرة، مثل متلقي زراعة الأعضاء أو مرضى السرطان. هذا يجعل من الصعب استخلاص بيانات واضحة حول تأثيرات الراباميسين على الشيخوخة في السكان الأصحاء. ومع ذلك، تقدم دراسات مثل تلك التي أجرتها RestoBio رؤى واعدة. استخدمت هذه التجربة نظائر الراباميسين، وهي إصدارات مختلفة من الراباميسين، في أفراد كبار في السن معافين نسبياً.

أشارت النتائج إلى انخفاض معدلات العدوى بين المشاركين كبار السن. هذه النتيجة مهمة لأن زيادة القابلية للعدوى هي سمة مميزة للشيخوخة. يشرح الدكتور براين كينيدي، طبيب ممارس، للدكتور أنطون تيتوف، طبيب ممارس، أن التدخل الناجح لمكافحة الشيخوخة يجب أن يعزز المقاومة للأمراض مثل التهابات الجهاز التنفسي. واجهت تجربة المرحلة الثالثة تحديات بسبب تحول في طريقة قياس العدوى، من الأحداث المحددة سريرياً إلى الأحداث المبلغ عنها ذاتياً. ربما حجبت هذه التغييرات التأثير الحقيقي للعلاج، مما يسلط الضوء على تعقيدات تصميم التجارب في أبحاث الشيخوخة.

مسار mTOR وإطالة العمر

يعمل الراباميسين عن طريق تثبيط مسار mTOR، وهو شبكة إشارات خلوية رئيسية. يؤكد الدكتور براين كينيدي، طبيب ممارس، أن تثبيط هذا المسار هو أحد أقوى التدخلات المعروفة لإطالة العمر. لقد تم إثبات هذا التأثير باستمرار عبر مجموعة واسعة من النماذج الحيوانية. تتضمن الآلية تنظيم العمليات الخلوية المتعلقة بالنمو والتمثيل الغذائي والالتهام الذاتي.

الارتباط بأمراض التنكس العصبي مقنع بشكل خاص. هناك بيانات متزايدة تشير إلى أن الراباميسين يمكن أن يكون وقائياً ضد حالات مثل مرض الزهايمر. يدعو الدكتور كينيدي إلى إجراء تجارب سريرية مصممة خصيصاً لاختبار ما إذا كان تثبيط mTOR يمكن أن يمنع تطور مرض الزهايمر في مراحله المبكرة. يستهدف هذا النهج عملية شيخوخة أساسية وليس فقط أعراض مرض محدد.

الآثار الجانبية والسلامة للراباميسين

على الرغم من وعوده، فإن الراباميسين دواء قوي له آثار جانبية معروفة. في الجرعات العالية المستخدمة في رفض الزرع، يمكن أن يسبب مضاعفات مثل تقرحات الفم وكبت المناعة. يقدم الدكتور براين كينيدي، طبيب ممارس، إخلاء مسؤولية crucial خلال مناقشته مع الدكتور أنطون تيتوف، طبيب ممارس. يحذر بشدة من قيام الأفراد بوصف الراباميسين لأنفسهم دون إشراف طبي.

يختلف ملف السلامة بشكل كبير بين الاستخدام السريري بجرعات عالية والتطبيقات المحتملة بجرعات منخفضة لإطالة العمر. قد لا تنتقل الآثار الجانبية الملاحظة في مجموعات المرضى المصابين مباشرة إلى الأفراد الأصحاء الذين يستخدمونه للشيخوخة. ومع ذلك، فإن إمكانية حدوث تأثيرات غير مستهدفة وسمية موجودة لأنه دواء اصطناعي يمكن أن يتراكم في الجسم. وهذا يتناقض مع المستقلبات الطبيعية التي يعالجها الجسم ويتخلص منها بسرعة.

برنامج الجرعات المتقطعة

إستراتيجية رئيسية لتحسين سلامة الراباميسين هي الجرعات المتقطعة. تشير الأبحاث إلى أن تناول الدواء مرة أو مرتين في الأسبوع، بدلاً من يومياً، يمكن أن يقلل من الأحداث الضارة. يسمح هذا البروتوكول لعودة مستويات الدواء إلى خط الأساس بين الجرعات، مما يقلل من خطر السمية التراكمية. الجرعات التي يتم استكشافها لأغراض إطالة العمر أقل بشكل كبير أيضاً من تلك المستخدمة في طب الزرع.

يشرح الدكتور براين كينيدي، طبيب ممارس، أن هذا النهج يبدو أنه يحتفظ بالفوائد المحتملة مع التخفيف من الآثار الجانبية. ينصح بأنه إذا كان المرء س يستخدم الراباميسين، فإن البدء بجرعة منخفضة جداً أمر ضروري. الهدف هو تحقيق تأثير على الشيخوخة دون إحداث مضاعفات تقلل من جودة الحياة. يعد إيجاد التوازن الأمثل بين الفعالية والسلامة محور تركيز رئيسي للبحث الحالي.

التحديات في تجارب مكافحة الشيخوخة

يواجه تطوير الراباميسين كعلاج لمكافحة الشيخوخة عقبات تنظيمية وتجارية كبرى. المشكلة المركزية هي أن الشيخوخة لا تصنف كمرض من قبل إدارة الغذاء والدواء (FDA). لذلك، لا يمكن للشركات الدوائية الحصول على تعويض عن دواء يعالج "الشيخوخة" نفسها. يجب أن تستهدف حالة قابلة للتعويض، مما قد يتعارض مع هدف استهداف عمليات الشيخوخة الأساسية.

يناقش الدكتور براين كينيدي، طبيب ممارس، هذه العقبة مع الدكتور أنطون تيتوف، طبيب ممارس. يقارنها بطب القلب الوقائي، حيث تعالج الأدوية عوامل الخطر مثل ارتفاع الكوليسترول قبل حدوث مرض صريح. يجادل بأن الشيخوخة هي عامل الخطر ultimate لجميع الأمراض المزمنة تقريباً. إن تجاوز هذه الحاجز التنظيمي أمر بالغ الأهمية لتقدم المجال وتشجيع استثمار القطاع الخاص في العلاجات الحقيقية لمكافحة الشيخوخة.

مستقبل أبحاث الراباميسين

يكمن مستقبل أبحاث الراباميسين في التجارب السريرية البشرية الصارمة. الدكتور براين كينيدي، طبيب ممارس، هو مدافع قوي عن إجراء المزيد من الدراسات على الأفراد كبار السن الأصحاء. يؤكد على الحاجة إلى استخدام المؤشرات الحيوية للشيخوخة كنقاط نهاية أولية في هذه التجارب. يمكن أن توفر هذه المؤشرات الحيوية دليلاً موضوعياً على تأثير الراباميسين على وتيرة الشيخوخة البيولوجية.

يبقى الدكتور كينيدي متفائلاً للغاية بشأن استهداف مسار mTOR. يسميه "المعيار الذهبي" لإبطاء الشيخوخة في النماذج الحيوانية. المهمة الحرجة هي ترجمة هذا النجاح بأمان إلى البشر. يشجع على الاستمرار في التحقيق في نظائر الراباميسين المختلفة وأنظمة الجرعات لإطلاق الإمكانات الكاملة للراباميسين لتعزيز فترة الصحة وإطالة العمر، دائماً تحت التوجيه السريري السليم.

النص الكامل

الدكتور أنطون تيتوف، طبيب ممارس: الراباميسين والتجارب المتعلقة بشيخوخة الإنسان. متى سنحصل على بيانات موثوقة عن الراباميسين في الشيخوخة؟ وكيف تحدد تأثيرات الراباميسين على الشيخوخة؟

الدكتور براين كينيدي، طبيب ممارس: الراباميسين دواء منتهي براءة الاختراع. هناك العديد من المتغيرات الأخرى للراباميسين، مثل إيفيروليموس. لدى معظم شركات الأدوية الكبرى الأجنبية بعض إصدارات الراباميسين في الاستخدام لكبت الاستجابة المناعية في عمليات زراعة الأعضاء. لقد استخدم لعلاج السرطانات وأمراض الكلى. وجد أنه يثبط مسار mTOR. إن تثبيط هذا المسار يطيل العمر في جميع النماذج الحيوانية التي تم اختبارها تقريباً. هذا هو على الأرجح أقوى تدخل من المرجح أن يطيل العمر.

كان هناك عدد كبير من التجارب السريرية، ولكن معظمها أجري على أشخاص مرضى حقاً، يخضعون لزراعة الأعضاء أو مصابين بالسرطان. لم يكن بالإمكان تعلم الكثير عن الشيخوخة. أود أن أقول أن الراباميسين له آثار جانبية. أحذر الناس من البدء في تناوله.

أعتقد أنه من المهم الحصول على المزيد من البيانات البشرية في الأفراد الأصحاء أولاً. ولكن هناك اقتراحات من RestoBio، على سبيل المثال، أنه يمكنك إعطاء نظائر الراباميسين. يستخدمون إصداراً مختلفاً بطريقة صحية. لا يسبب آثاراً جانبية فوق الخلفية في السكان كبار السن. أشارت غالبية البيانات من الدراسات إلى أن الراباميسين يقلل من معدلات العدوى في الأفراد كبار السن المعافين نسبياً. هذه هي الطريقة التي اختاروا النظر بها إلى الشيخوخة.

كبار السن معرضون للعدوى. عندما يستهدف شيء ما الشيخوخة ويحسن طول العمر، يجب أن يجعلك مقاومًا لالتهابات الجهاز التنفسي. كان هذا قبل COVID. أعتقد أن هذا كان واعداً للغاية. انحرفت تجربة المرحلة الثالثة قليلاً لأسباب يمكننا الخوض فيها.

نحتاج إلى المزيد من الدراسات مع الراباميسين. أشجع الناس على النظر في المؤشرات الحيوية للشيخوخة. بدأ الناس في فعل ذلك الآن. بالإضافة إلى ذلك، أعتقد أن هناك الكثير من البيانات التي تشير إلى أن الراباميسين وقائي ضد أمراض التنكس العصبي. أعتقد أن تجربة لمرض الزهايمر مطلوبة أيضاً للنظر حقاً في ما إذا كان تثبيط mTOR يمكن أن يمنع تطور مرض الزهايمر في مراحله المبكرة. أظن أن هناك قد تكون نتائج جيدة هناك.

أنا حقاً أشجع أكبر عدد ممكن من الأشخاص على اختبار الراباميسين في سياقات مختلفة. من المهم التنويه أن أي شيء نناقشه هو لأغراض إعلامية بحتة. لا ينبغي أن يؤخذ أبداً كنصيحة طبية، ولا ينبغي لأحد أن يتصرف بناءً عليه.

أعتقد أنه من المهم جداً مناقشة الأمر دائماً مع طبيب ممارس مؤهل قبل أن تفعل أي شيء. هذا مهم.

الدكتور أنطون تيتوف، طبيب ممارس: لقد ذكرت أن تجربة الراباميسين انحرفت، تجربة المرحلة الثالثة. ما هو سبب ذلك؟

الدكتور براين كينيدي، طبيب ممارس: حسناً، على ما يبدو، اقترحت المجموعة التنظيمية أن يستخدموا التهابات الجهاز التنفسي المبلغ عنها ذاتياً بدلاً من التهابات الجهاز التنفسي المحددة سريرياً، وهو ما كان مستخدماً في تجارب المرحلة الثانية التي أظهرت النجاح.

غالباً ما يشعر الأشخاص فوق 65 عاماً بأن لديهم نوعاً من العدوى. يستيقظون بسعال ويقولون، "أوه، لدي بعض الفيروسات." إذا لم تختبر هذه الأشياء وتحصل على تحقق سريري، فقد تفقد الإشارة من بين كل الضوضاء.

لا أعرف إذا كان هذا ما حدث حقاً. انتقلوا أيضاً من إيفيروليموس إلى نوع مختلف من مثبط mTOR، مما غير المعادلة قليلاً، على الرغم من أن لديهم بيانات أولية أن ذلك عمل أيضاً.

أعتقد أن هناك تلميحات بأنه ربما كان سينجح. ولكن لم تكن هناك إشارة ذات صلة إحصائية خرجت من تجربة المرحلة الثالثة تلك. هذا ليس علامة على الاستسلام. يمكن أن تفشل تجارب المرحلة الثالثة لأسباب عديدة. قد لا تكون التهابات الجهاز التنفسي حتى الطريقة الصحيحة للنظر إليها.

ما أريد رؤيته حقاً هو المؤشرات الحيوية للشيخوخة. ولكن إذا كنت شركة، لا تحصل على تعويض عن تغيير مؤشر حيوي للشيخوخة. تحتاج إلى أن يكون لديك بعض المرض الذي تعالجه أو بعض الحالة التي تمنعها. هذا جزء من التحدي مع اهتمام القطاع الخاص بحبة مكافحة الشيخوخة.

إذا كانوا سيسلكون الطريق الدوائي التقليدي، فهم بحاجة إلى تعويض. الشيخوخة ليست مرضا وفقا لإدارة الغذاء والدواء (FDA). لا يمكنك علاج شيء غير موجود والحصول على تعويض عنه. كان هذا قيداً في هذا المجال لفترة طويلة. هذا لا ينطبق بالضرورة كثيراً على المكملات الغذائية أو التشخيص.

ولكن من حيث تطوير أدوية جديدة، إنه عائق كبير. إنه حقاً شيء نحتاج إلى تجاوزه لأن بعض العلاجات الأكثر فعالية لأمراض القلب والأوعية الدموية والسكري تتضمن علاج عوامل الخطر. أنت تعالج فرط كوليسترول الدم، وفرط ثلاثي غليسيريد الدم، وفرط سكر الدم قبل أن يكون لدى الناس الكثير من أعراض المرض الصريحة.

نعرف النجاح الذي يمكن أن يأتي من علاج عوامل الخطر. الشيخوخة هي أكبر عامل خطر. يمكنك تسميتها مرضا أو تسميتها عامل خطر—لا يهمني. ولكننا بحاجة إلى تطوير بعض الطرق لاستهداف الشيخوخة بشكل فعال لأنني أعتقد أن ذلك سيكون له تأثير إيجابي كبير على صحة السكان.

الدكتور أنطون تيتوف، طبيب ممارس: الراباميسين عند اختباره لأغراض إطالة العمر بشكل أساسي—هذه جرعة أقل بشكل كبير. والتكرار مختلف جذرياً أيضاً، أليس كذلك؟

الدكتور برايان كينيدي، دكتور في الطب: نعم، تشير غالبية البيانات إلى أن تناول الدواء بفترات متقطعة للعودة إلى المستوى الأساسي - أي عدم تناوله يوميًا - يؤدي إلى تقليل الآثار الجانبية والأحداث الضارة. ولضمان السلامة، تستخدم معظم الدراسات السريرية جرعات متقطعة مرة أو مرتين أسبوعيًا بكمية نسبيًا منخفضة. بينما يتناول بعض مرضى زراعة الأعضاء جرعات أعلى بكثير.

أعتقد أنه يجب علينا التحذر مع هذا الدواء. قد يكون للجرعات الأعلى تأثير أكبر على مكافحة الشيخوخة. ولكن إذا كنت تعاني من تقرحات الفم ومضاعفات أخرى، فقد لا ترغب في العيش لفترة أطول. أرى أهمية البدء بمستويات نسبيًا منخفضة مع دواء مثل هذا.

قد يسبب الراباميسين مضاعفات. تميل بعض المنتجات الطبيعية إلى أن تكون أكثر أمانًا. هذا صحيح، لكن ذلك لا يعني أنها آمنة دائمًا. إنه مضلل بعض الشيء. عند إعطاء المستقلبات، يعرف الجسم كيف يتعامل معها. فهي لا تتراكم عادة، مثل ألفا-كيتوجلوتارات - يرتفع مستواها وينخفض بسرعة كبيرة.

من الصعب جدًا تناول جرعة زائدة منه. الفوائد التي تحصل عليها تأتي من التفاعلات التي يحفزها على الأرجح داخل الخلايا. عند تناول دواء لا يتحلل بسهولة، تم تصنيعه في مختبر كيميائي، فإن فرصة السمية تكون أكبر لأنه قد يتراكم. قد تكون له تأثيرات غير مستهدفة بجرعات عالية. وقد تكون آثاره غير متوقعة.

هناك سبب وجيه للتعامل بحذر أكبر مع الأدوية مقارنة بالمنتجات الطبيعية، رغم وجوب تطبيق قدر من الحذر على كليهما. ومع ذلك، أنا متفائل جدًا بشأن استهداف مسار mTOR (المستقبل الهدف للراباميسين في الثدييات).

أعتقد أن الراباميسين هو المعيار الذهبي لإبطاء الشيخوخة. إذا كنت فأرًا، سأتناوله بالتأكيد. من المهم جدًا إيجاد طريقة لتوصيل هذا الدواء بأمان للبشر.