الاكتشافات الحديثة في علاج الميلانوما: ما يحتاج المرضى إلى معرفته

جدول المحتويات

• المقدمة: عقد من التحول
• تدرج مراحل الميلانوما: تحسن الدقة
• الخصائص الجزيئية للميلانوما
• العلاج الجراحي: أساليب أقل تدخلاً
• العلاج المناعي بنقاط التفتيش: ثورة في العلاج
• العلاج الموجه لطفرات BRAF
• علاجات موجهة أخرى
• العلاج المساعد بعد الجراحة
• الاستنتاجات والتوجهات المستقبلية
• معلومات المصدر

المقدمة: عقد من التحول

لا تزال معدلات الإصابة بالميلانوما في ازدياد على مستوى العالم، لكن مشهد العلاج شهد تحولاً ملحوظاً. خلال السنوات العشر الماضية، انخفضت فتك الميلانوما المتقدمة بشكل كبير بفضل الاكتشافات العلمية الكبرى.

أدت الرؤى المستمدة من دراسات الميلانوما إلى فهم أعمق لكيفية محاربة الجهاز المناعي للسرطان، مما جعل العلاج المناعي أحد الأساليب الرئيسية لعلاج السرطان. في عام 2004، لم تكن هناك علاجات جهازية للميلانوما أثبتت تقديم فائدة في البقاء على قيد الحياة. الآن، أصبح لدى المرضى أربعة أنظمة علاج مناعي على الأقل وثلاثة أنظمة علاج موجه تزيد بشكل كبير من البقاء الإجمالي والبقاء الخالي من المرض.

تستعرض هذه المقالة التطورات الحديثة في علاج الميلانوما، بما في ذلك التغيرات في كيفية تدرج مراحل الميلانوما، وتحسينات في العلاج الجراحي، وتطورات رائدة في العلاج الجهازي لكل من الميلانوما عالية الخطورة والمتقدمة.

تدرج مراحل الميلانوما: تحسن الدقة

تمثل الطبعة الثامنة الحالية لنظام تدرج مراحل الميلانوما للجنة الأمريكية المشتركة للسرطان (AJCC-8) تقدماً كبيراً في الطب الدقيق. يعتمد هذا النظام على بيانات من أكثر من 46,000 مريض عولجوا بأساليب جراحية معاصرة، بما في ذلك خزعة العقدة الليمفاوية الحارسة.

يحافظ نظام التدرج على فئات الورم-العقدة-النقيلة (TNM) التقليدية لكنه يدمج التفاعلات بين هذه الفئات لتحديد المراحل النهائية بدقة أكبر. أدى تضمين حالة العقدة الحارسة إلى تحسين كبير في المعلومات التنبؤية لأنه يسمح للأطباء بالتمييز بشكل أفضل بين المرض السلبي والعقدي الإيجابي.

يمكن استخدام خصائص موقع الميلانوما الأولي، بما في ذلك عمق الغزو، ومدى التقرح (انهيار الجلد)، ومعدل الانقسام الخلوي (سرعة انقسام الخلايا)، لتقدير خطر النقائل العقدية. يجري تطوير أنظمة تدرج مستقبلية لن تتطلب استئصالاً كاملاً للعقد الليمفاوية، حيث أن الممارسة القياسية الحالية تتجنب هذا الإجراء في معظم المرضى بسبب طبيعته التدخلية.

الخصائص الجزيئية للميلانوما

أصبح التحليل الجزيئي ذا أهمية متزايدة في علاج الميلانوما، على الرغم من أن نظام تدرج المراحل الحالي AJCC-8 لا يزال لا يتضمن التوصيف الجزيئي. أظهرت التقييمات الاستعادية لتحليل التعبير الجيني إمكانات في تحسين التحديدات التنبؤية وتقدير احتمالية العثور على عقدة حارسة إيجابية.

قد تساعد توقيعات تحليل التعبير الجيني الأطباء في اختيار المرضى لخزعة العقدة الحارسة أو للعلاج الجهازي المساعد، على الرغم من الحاجة إلى تقييم مستقبلي إضافي للتحقق من صحة هذا النهج. يكشف التقييم الجزيئي أيضاً أن الميلانوما لديها أحد أعلى الأعباء الطفرية بين الأورام الصلبة.

يفترض أن هذا العبء الطفري العالي يعمل كمصدر لمستضدات جديدة لاستجابات المناعة المضيفة وقد يتنبأ بالاستجابة للعلاج المناعي. بينما معظم الطفرات في الميلانوما هي طفرات "راكبة" لا تقود نمو السرطان، يمكن استهداف عدة طفرات "سائقة" بالأدوية وقد أحدثت ثورة في العلاج.

حوالي 50% من حالات الميلانوما لديها طفرات BRAF، والتي تؤدي إلى تنشيط مستمر لمسارات إشارات الخلية. جعل هذا الاكتشاف BRAF الهدف الرئيسي للعلاجات الموجهة المعتمدة حالياً. الأنماط الجينية الفرعية الأخرى تشمل طفرات RAS (حوالي 28% من الحالات)، وطفرات NF1 (حوالي 14%)، والنوع البري الثلاثي (لا طفرات في هذه الجينات الثلاثة).

يجب إجراء فحص BRAF في المرضى المصابين بالميلانوما في المرحلة الثالثة أو الرابعة وقت التشخيص لتحديد ما إذا كانوا قد يستفيدون من العلاجات الموجهة.

العلاج الجراحي: أساليب أقل تدخلاً

أكثر من 90% من مرضى الميلانوما يعانون من مرض موضعي أو إقليمي، ويظل العلاج الأساسي لهؤلاء المرضى هو الجراحة. الأساليب الجراحية القياسية الحالية أقل تدخلاً بشكل ملحوظ وترتبط بمراضة أقل من الأساليب السابقة، لكنها تحافظ على دقة وفعالية مكافئة أو متفوقة.

كانت الأساليب التاريخية للعلاج الجراحي جذرية، وتضمنت استئصال هوامش 5 سنتيمترات في موقع الورم الأولي والإزالة الوقائية الاختيارية للعقد الليمفاوية الإقليمية. أدت التساؤلات حول ضرورة مثل هذه الجراحة الواسعة إلى إجراء تجارب سريرية عشوائية مستقبلية تفحص إجراءات أقل جذرية.

تم تضييق هوامش الأمان لاستئصال الورم الأولي تدريجياً بناءً على أدلة التجارب السريرية:

• للميلانوما الرقيقة (<2 ملم): تقلصت الهوامش من 2 سم إلى 1 سم
• للميلانوما متوسطة السماكة (1 إلى 4 ملم): ثبتت أمان هوامش 2 سم
• للميلانوما الأكثر سماكة (>2 ملم): ثبتت أمان هوامش 2 سم

تقارن تجربة هوامش الميلانوما الجارية الثانية (MelMarT-II) هوامش 1 سم مع هوامش 2 سم للميلانوما في المرحلة T2b أو أعلى لتحديد ما إذا كان المزيد من تضييق هوامش الاستئصال آمناً.

حلّت خزعة العقدة الليمفاوية الحارسة محل استئصال العقدة الليمفاوية الاختياري (إزالة العقد الليمفاوية الإقليمية في المرضى الذين لا يعانون من نقائل إقليمية قابلة للكشف سريرياً). يتضمن هذا النهج إزالة العقد التي تتلقى التصريف الليمفاوي المباشر فقط، مما يتجنب الاستئصال الكامل في غالبية المرضى.

يقلل هذا التغيير من المراضة، بما في ذلك الوذمة الليمفاوية (تورم بسبب احتباس السوائل)، ويحسن دقة التدرج المرحلي. في البداية، خضع جميع المرضى الذين تم اكتشاف إصابتهم بنقائل في خزعة العقدة الحارسة لاستئصال العقدة الليمفاوية الإكمالي، لكن تجربتين رئيسيتين أظهرتا أمان المراقبة العقدية بدلاً من ذلك.

تتضمن الممارسة الحالية استئصالات واسعة بهوامش 1 أو 2 سم اعتماداً على سماكة الورم، مع رسم الخرائط الليمفاوية وخزعة العقدة الحارسة. يمكن لمعظم المرضى الذين يعانون من نقائل في العقدة الحارسة اختيار المراقبة العقدية بالموجات فوق الصوتية المنتظمة بدلاً من استئصال العقد الإكمالي.

لم يزد هذا التغيير في الممارسة من خطر تكرار موضعي أو إقليمي غير مسيطر عليه، وقلل بشكل كبير من عدد المرضى الذين يخضعون لجراحة واسعة. قد تشمل التحسينات المستقبلية نماذج تنبؤية أفضل تدمج المتغيرات السريرية والعلامات الجزيئية لاختيار المرضى الذين يحتاجون إلى خزعة العقدة الحارسة.

العلاج المناعي بنقاط التفتيش: ثورة في العلاج

تشمل التطورات التي غيرت النموذج في العلاج المناعي للسرطان مستقبلات مثبطة أو نقاط تفتيش، بما في ذلك مستضد الخلايا التائية السامة للخلايا 4 (CTLA-4) وبروتين الموت المبرمج 1 (PD-1). حصل الباحثان الرائدان في هذا العمل، الدكتور أليسون والدكتور هونجو، على جائزة نوبل لإنجازاتهما.

غيرت ترجمة رؤاهما العلمية الأساسية معيار الرعاية للميلانوما والعديد من الأورام الصلبة. يعمل CTLA-4 كمُنظّم سلبي لتفعيل الخلايا التائية في الأنسجة الليمفاوية، بينما يعزز مسار PD-1 تحمّل الخلايا التائية وهو علامة على إرهاق الخلايا التائية في الأنسجة الملتهبة مزمنًا، بما في ذلك الأورام.

تحولت النتائج للمرضى المصابين بالميلانوما المتقدمة مع العلاج المركب بالأجسام المضادة لنقاط التفتيش. ارتبط الإيبليموماب مع النيفولوماب بمعدل استجابة 53% وأصبح الآن معيار الرعاية للعلاج المناعي في معظم مرضى الميلانوما المتقدمة.

في ثلاث سنوات فقط، تغير علاج الميلانوما المتقدمة بشكل جذري:

• من العلاج الأحادي بالإيبليموماب بمعدل استجابة 10% وفائدة بقاء تدريجية
• إلى العلاج المركب بنقاط التفتيش بمعدل استجابة يزيد عن 50% وفائدة بقاء كبيرة
• حوالي 10% من المرضى لا يحتاجون إلى مزيد من علاج الميلانوما بعد العلاج

يمكن أن يحفز العلاج المناعي بنقاط التفتيش انحسار الميلانوما في أي عضو، بما في ذلك الدماغ. أحدث الجمع بين الإيبليموماب والنيفولوماب استجابة داخل القحف (انحسار كامل أو جزئي أو نقائل دماغية مستقرة لمدة 6 أشهر على الأقل) في 57% من المرضى الذين يعانون من نقائل دماغية تصل إلى 3 سم.

كانت الاستجابة الموضوعية في المواقع الحشوية الأخرى 56%. تزداد الآثار الجانبية بوساطة مناعية مع تركيبات نقاط التفتيش، لكن يمكن إدارتها بتأخير الجرعة، والستيرويدات (الجلوكوكورتيكويدات)، والأجسام المضادة لعامل نخر الورم.

على الرغم من أن حصار نقاط التفتيش يحسن البقاء على قيد الحياة في معظم المرضى، إلا أن أقلية فقط تعاني من هدوء كامل أو شفاء. يمكن أن تتطور آليات المقاومة من خلال طفرات مسار إشارات السيتوكين JAK1/2 أو انخفاض تعبير بيتا-2 ميكروغلوبulin، مما يقلل من التعرف المناعي على الخلايا السرطانية.

حول النجاح الملحوظ للعلاج المركب بنقاط التفتيش علاج الميلانوما، لكن تبقى تساؤلات حول أفضل تسلسل للعلاج المناعي والعلاج الموجه في المرضى المصابين بالميلانوما ذات طفرة BRAF.

العلاج الموجه لطفرات BRAF

في عام 2011، أصبح الفيمورافينيب أول علاج موجه لـBRAF معتمد من قبل إدارة الغذاء والدواء الأمريكية لعلاج الميلانوما بناءً على معدل استجابة 48% وانخفاض بنسبة 63% في خطر الوفاة مقارنة بالعلاج الكيميائي بالداكاربازين.

على الرغم من أن الاستجابة الأولية للفيمورافينيب كانت سريعة وذات مغزى سريري، كان البقاء الخالي من التقدم 5.3 أشهر فقط بسبب التطور السريع للمقاومة. يعالج تثبيط BRAF وMEK المشترك هذه الآلية المقاومة وأصبح الآن معيار الرعاية للعلاج الموجه في مرضى الميلانوما.

تظهر تركيبات العلاج تحسناً كبيراً في النتائج:

• دابرافينيب وتراميتينيب
• فيمورافينيب وكوبيميتينيب
• إنكورافينيب وبينيميتينيب

ترتبط هذه التركيبات ببقاء خال من التقدم وبقاء إجمالي مطول مقارنة بالعلاج الأحادي بمثبط BRAF، مع معدلات استجابة تتجاوز 60% ومعدلات استجابة كاملة تتراوح بين 10-18%.

أظهرت الأبحاث الحديثة أن الجمع بين الأتيزوليزوماب (العلاج المناعي المضاد لـPD-L1) مع الفيمورافينيب والكوبيميتينيب يحسن البقاء الخالي من التقدم مقارنة بالعلاج الموجه المركب وحده. يمكن أن يحقق العلاج الموجه بـBRAF زائد MEK سيطرة على المرض تدوم لسنوات، على الرغم من أن المقاومة المكتسبة تظل قيداً.

في الممارسة المجتمعية، عادة ما يُعرض العلاج الموجه كعلاج خط أول للمرضى العرضيين ذوي العبء الورمي العالي، حيث قد تكون الاستجابة أسرع من العلاج المناعي. يتلقى معظم المرضى المصابين بالميلانوما المتقدمة ذات طفرة BRAF في النهاية كل من العلاج الموجه والعلاج المناعي.

علاجات موجهة أخرى

توجد طفرات جين KIT عادة في الأنماط الفرعية المحددة للميلانوما:

• الميلانوما المخاطية: تواتر 39%
• الميلانوما الأكرالية (على راحتي اليدين، باطن القدمين، أسرة الأظافر): تواتر 36%
• الجلد المتضرر مزمنًا من الشمس: تواتر 28%

تفعّل هذه الطفرات مسارات الإشارات داخل الخلوية. لمثبطات التيروزين كيناز مثل الإيماتينيب نشاط في الميلانوما ذات طفرة KIT، مع معدل استجابة 53% وبقاء خال من التقدم لمدة 3.9 أشهر. ومع ذلك، لا يعمل الإيماتينيب ضد الميلانوما ذات تضخيم KIT.

يظهر العلاج المناعي بمضاد PD-1 (مستقبل الموت المبرمج 1) فعالية في علاج الميلانوما المخاطية بمعدل استجابة يبلغ 20%. عند دمجه مع العلاج المناعي بمضاد CTLA-4 (مستقبل الخلايا التائية السامة 4)، يرتفع معدل الاستجابة إلى 37%، مع بقاء معدل البقاء دون تقدم المرض لمدة وسطة تبلغ 6 أشهر.

قد تؤدي الطفرات المحركة الأخرى إلى ظهور أدوية مستهدقة لمجموعات فرعية محددة من مرضى الميلانوما في المستقبل، مما يوسع خيارات العلاج لأولئك الذين لديهم أنماط طفرات أقل شيوعاً.

العلاج المساعد بعد الجراحة

يشير العلاج المساعد إلى العلاج الإضافي الذي يُعطى بعد الجراحة الأولية لتقليل خطر عودة السرطان. أظهرت عدة خيارات فوائد كبيرة للمرضى المصابين بالميلانوما عالية الخطورة.

أصبح تثبيط PD-1 باستخدام نيفولوماب أو بمبروليزوماب علاجاً مساعداً قياسياً للميلانوما في المرحلة الثالثة المستأصلة. أظهرت تجربة CheckMate 238 بقاءً أطول بشكل ملحوظ دون انتكاسة مع نيفولوماب مقارنة بإيبيلوموماب.

وبالمثل، أظهرت تجربة KEYNOTE-054 أن بمبروليزوماب قد طوّل بشكل كبير البقاء دون انتكاسة مقارنةً بالعلاج الوهمي في المرضى المصابين بالميلانوما في المرحلة الثالثة المستأصلة. عند متابعة 3.5 سنوات، كان معدل البقاء دون انتكاسة 59.8% في مجموعة بمبروليزوماب مقابل 41.4% في مجموعة العلاج الوهمي.

للمرضى المصابين بميلانوما ذات طفرة BRAF، قيمت تجربة COMBI-AD العلاج المساعد بدابرافينيب بالإضافة إلى تراميتينيب في المرضى المصابين بالميلانوما في المرحلة الثالثة المستأصلة. أظهرت التجربة انخفاضاً في احتمالية الانتكاسة بنسبة 53% وانخفاضاً في خطر الوفاة بنسبة 43% مع العلاج المركب مقارنةً بالعلاج الوهمي.

أظهرت المتابعة لمدة خمس سنوات أن 52% من المرضى بقوا دون انتكاسة في مجموعة العلاج المركب، مقارنةً بـ 36% في مجموعة العلاج الوهمي. أصبح تثبيط BRAF و MEK معاً خياراً قياسياً للعلاج المساعد لميلانوما المرحلة الثالثة ذات طفرة BRAF.

يتمتع كل من تثبيط PD-1 وتثبيط BRAF و MEK معاً بفوائد واضحة في الميلانوما المستأصلة للمراحل IIIB و IIIC والمرحلة الرابعة. بينما لا توجد مقارنات مباشرة بين هذين النهجين، يمثل كلاهما تقدماً كبيراً في منع انتكاسة الميلانوما.

الاستنتاجات والتوجهات المستقبلية

شهد مشهد علاج الميلانوما ثورة في العقد الماضي، حيث انتقل من زمن لم تكن فيه العلاجات الجهازية توفر فوائد في البقاء على قيد الحياة إلى وجود خيارات متعددة فعالة. لقد غير دمج العلاج المناعي والعلاج الموجه النتائج للمرضى المصابين بالمرض المتقدم.

أصبحت الأساليب الجراحية أقل اجتياحاً مع الحفاظ على الفعالية، وتحسنت أنظمة تحديد المراحل في الدقة. وفر تطور العلاج المناعي بنقاط التفتيش والعلاجات الموجهة لـ BRAF أملاً جديداً للمرضى الذين كانت خياراتهم محدودة سابقاً.

على الرغم من هذه التقدمات، لا تزال التحديات قائمة. احتمالية الشفاء من الميلانوما المتقدمة، وإن تحسنت، تظل منخفضة للعديد من المرضى. لا يزال الباحثون يعملون على فهم آليات المقاومة وتطوير استراتيجيات للتغلب عليها.

تشمل التوجهات المستقبلية تحسين تسلسلات العلاج، وتطوير مؤشرات حيوية أفضل للتنبؤ باستجابة العلاج والآثار الجانبية، وتوسيع نطاق العلاجات الفعالة لتشمل الأنواع الفرعية من الميلانوما التي أثبتت استجابتها الأقل للعلاجات الحالية، مثل الميلانوما المخاطية والمشيمية.

يمثل التقدم في علاج الميلانوما نموذجاً لتطوير علاج السرطان بشكل عام، مما يوضح كيف يمكن ترجمة insights العلوم الأساسية إلى الممارسة السريرية لتحسين نتائج المرضى بشكل كبير.

معلومات المصدر

عنوان المقال الأصلي: التقدمات الحديثة في علاج الميلانوما

المؤلفون: بريندان دي كيرتي، دكتور في الطب، ومارك بي فاريس، دكتور في الطب

النشر: مجلة نيو إنجلاند الطبية، 10 يونيو 2021

DOI: 10.1056/NEJMra2034861

هذه المقالة الملائمة للمرضى مبنية على أبحاث خضعت لمراجعة الأقران من مجلة نيو إنجلاند الطبية وتحافظ على جميع النتائج المهمة، ونقاط البيانات، والآثار السريرية من المنشور العلمي الأصلي.