إعادة التفكير في الثعلبة البقعية: الأنواع البيولوجية المختلفة وتداعيات العلاج

جدول المحتويات

• المقدمة: تحدي النظريات التقليدية
• هل الثعلبة البقعية مرض واحد أم أمراض متعددة؟
• الثعلبة البقعية المناعية الذاتية مقابل غير المناعية الذاتية
• الحاجة الماسة لواسمات حيوية أفضل
• لماذا يختلف سير المرض بشكل كبير بين المرضى
• النظر إلى ما بعد الخلايا التائية CD8+: لاعبون مناعيون آخرون
• الدور المركزي للامتياز المناعي لبصيلات الشعر
• ما يعنيه هذا للعلاجات المستقبلية
• معلومات المصدر

المقدمة: تحدي النظريات التقليدية

تستعرض هذه المقالة التحليلية، بناءً على مناقشات في اجتماع قمة المؤسسة الوطنية للثعلبة البقعية لعام 2018، الأسئلة الأساسية حول أسباب الثعلبة البقعية. يرى المؤلف أن النظرة التقليدية للثعلبة البقعية ككيان مرضي واحد لم تعد تتماشى مع ما تعلمه الباحثون عن تباين مظاهرها ونتائجها.

بات الباحثون يدركون أن نمط تساقط الشعر المميز للثعلبة البقعية يتطلب أربعة شروط محددة للتطور. أولاً، يجب أن يكون هناك ارتشاح خلوي التهابي حول بصيلات الشعر يفرز إنترفيرون غاما (IFNg). ثانياً، يجب أن ينهار الامتياز المناعي الطبيعي لبصيلة الشعر. ثالثاً، يجب أن يحدث ضمور كبير في بصيلة الشعر يؤدي إلى تساقط الشعر. رابعاً، يحدث عادة تراجع مبكر لبصيلات الشعر.

المثير للاهتمام بشكل خاص هو أن الأبحاث تظهر أن نمط تساقط الشعر هذا في الثعلبة البقعية يمكن أن يتطور أحياناً دون استجابة مناعية ذاتية محددة ضد مستضدات بصيلات الشعر. وهذا يشير إلى أن الثعلبة البقطية قد لا تكون دائماً كياناً مرضياً متميزاً، بل rather نمط استجابة نمطي يمكن حتى لبصيلات الشعر السليمة إظهاره إذا اجتمعت هذه الشروط الأربعة.

هل الثعلبة البقعية مرض واحد أم أمراض متعددة؟

لطالما أشار التباين الكبير في مظهر وسير أنواع الثعلبة البقعية المختلفة إلى أنها قد لا تكون مرضاً واحداً. بينما يستمر المجال في التمييز بين الثعلبة البقعية بناءً على مدى وتوزيع تساقط الشعر (بؤري، متعدد البؤر، كلي، شامل، منتشر)، إلا أن هذه التصنيفات السريرية قد لا تعكس الاختلافات البيولوجية الكامنة.

تشير الأبحاث إلى أنه مع زيادة المزمنية، يتغير النمط الظاهري للثعلبة البقعية ديناميكياً. تظهر الثعلبة البقعية الحادة سريعة التقدم تساقط الشعر في طور النمو (anagen effluvium)، بينما تظهر الثعلبة البقعية المزمنة تساقط الشعر في طور الراحة (telogen effluvium) مع تساقط مبكر للشعر (premature exogen).

نعلم أن الخلايا التائية CD8+ وحدها يمكن أن تسبب آفات تساقط شعر تشبه الثعلبة البقعية، بينما تفشل الأجسام المضادة الذاتية ضد مستضدات بصيلات الشعر في ذلك. ومع ذلك، يمكن لبعض المجموعات الفرعية من الخلايا القاتلة الطبيعية (NK cells) أيضاً إحداث آفات الثعلبة البقعية دون الحاجة إلى استعداد وراثي محدد أو مستضدات ذاتية. وهذا يدعم فكرة أن الضرر غير المحدد لبصيلات الشعر قد يكون كافياً لإثارة الثعلبة البقعية في بعض الحالات.

الثعلبة البقعية المناعية الذاتية مقابل غير المناعية الذاتية

تقترح المقالة التمييز بين الثعلبة البقعية المناعية الذاتية (AAA) والأشكال غير المناعية الذاتية. فقط في مرضى الثعلبة البقعية المناعية الذاتية (AAA) هناك دليل على استجابة مناعية ذاتية محددة تعتمد على الخلايا التائية CD8+ حيث يمكن للباحثين إثبات وجود خلايا تائية ذاتية التفاعل ضد المستضدات الذاتية المرتبطة ببصيلات الشعر.

قد يكون المرضى الذين لديهم تاريخ شخصي أو عائلي إيجابي لاضطرابات المناعة الذاتية الأخرى، أو ثعلبة بقعية متكررة الانتكاس، أو ثعلبة بقعية سريعة التقدم، مرشحين رئيسيين لإظهار النوع الثعلبة البقعية المناعية الذاتية (AAA). فقط في هذه المجموعة الفرعية يكون من المنطقي البحث عن المستضدات الذاتية الممرضة والخلايا التائية ذاتية التفاعل.

أما بالنسبة للأشكال غير المناعية الذاتية (non-AAA)، فقد ينتج نمط استجابة الثعلبة البقعية من ضرر غير محدد لبصيلات الشعر يؤدي إلى انهيار الامتياز المناعي وضمور كافٍ في بصيلات الشعر. لهذا التمييز تداعيات كبيرة على نهج العلاج، كما سيتم مناقشته لاحقاً في هذه المقالة.

الحاجة الماسة لواسمات حيوية أفضل

يعد تحديد واسمات حيوية موثوقة للتمييز بين مجموعة الثعلبة البقعية المناعية الذاتية (AAA) وأنواع الثعلبة البقعية الأخرى أمراً بالغ الأهمية سريرياً. فقط في الثعلبة البقعية المناعية الذاتية (AAA) يكون تطوير علاج شافي يهدف إلى إعادة建立 التحمل ضد المستضدات الذاتية لبصيلات الشعر أو القضاء على الخلايا التائية CD8+ ذاتية التفاعل منطقياً لتحقيق نجاح علاجي دائم.

أما بالنسبة لأشكال الثعلبة البقعية غير المناعية الذاتية، فقد يكون العلاج العرضي الذي يعيد建立 ويحافظ على الامتياز المناعي لبصيلات الشعر كافياً. يحتاج المجال إلى واسمات حيوية جزيئية يمكنها التمييز بشكل موثوق بين مرضى الثعلبة البقعية المناعية الذاتية (AAA) والأشكال غير المناعية الذاتية ذات السير الأفضل.

حالياً، توفر المؤشرات السريرية أكثر المعلومات прогнозية موثوقية. وتشمل هذه:

• مدى وتوزيع وتطور آفات تساقط الشعر
• وجود نمط الأوفيازيس (نمط يشبه الشريط حول خط الشعر)
• ضمور الأظافر أو تنقرها
• وجود التأتب (الميل للحساسية)
• العمر عند ظهور الثعلبة البقعية لأول مرة
• التاريخ العائلي للثعلبة البقعية أو أمراض المناعة الذاتية المرتبطة

يجب على أي واسمات حيوية جزيئية مقترحة أن تثبت أنها أكثر إفادة وموثوقية وفعالية من حيث التكلفة من هذه المؤشرات السريرية.

لماذا يختلف سير المرض بشكل كبير بين المرضى

يجب أن تشرح أبحاث الثعلبة البقعية لماذا لا يختلف فقط مدى وتوزيع الآفات ولكن أيضاً سير المرض بشكل كبير بين الأفراد. تتراوح فرصة إعادة نمو الشعر تلقائياً من مرتفعة نسبياً في المرضى غير التأتبيين الذين حدثت نوبتهم الأولى بعد البلوغ دون ضمور في الأظافر أو تاريخ عائلي، إلى ضعيفة في المرضى التأتبيين قبل البلوغ الذين لديهم تاريخ عائلي للثعلبة البقعية أو أمراض المناعة الذاتية الأخرى.

ما زلنا نفتقر إلى تفسيرات مرضية لسبب كون أنماط آفات معينة (مثل الأوفيازيس) أو إصابة الأظافر علامات прогнозية موثوقة، أو لماذا ترتبط الأمراض المصاحبة مثل متلازمة داون والذئبة الحمامية بسير سلبي. لا يزال الأساس الجزيئي لـ"التأتب" مفهوماً بشكل ضعيف، وقد يشمل شذوذات عصبية فسيولوجية مثل خلل إشارات مستقبلات بيتا-2 الأدرينالية الموجودة في العديد من مرضى التهاب الجلد التأتبي.

قد تكون الخلايا الصارية والحمضات (خلايا مناعية مرتبطة بالحساسية) مهمة في فهم سبب سوء سير المرض لدى مرضى الثعلبة البقعية التأتبيين. تظهر الأبحاث:

• يزداد عدد الحمضات والخلايا الصارية حول الجريبات بشكل ملحوظ في العديد من عينات جلد الثعلبة البقعية المصابة
• قد تلعب هذه الخلايا المناعية الكلاسيكية المرتبطة بالتأتب دوراً أكثر أهمية في الثعلبة البقطية مما كان يُقدّر سابقاً
• قد تساهم عيوب إشارات مستقبلات بيتا-2 الأدرينالية في الخلايا الصارية و/أو الحمضات في سوء سير المرض لدى مرضى الثعلبة البقعية التأتبيين

النظر إلى ما بعد الخلايا التائية CD8+: لاعبون مناعيون آخرون

بينما ركزت الكثير من الأبحاث على الخلايا التائية CD8+، فإن الخلايا المناعية الأخرى تستحق الاهتمام. يكون عدد ونسبة الخلايا الصارية around الجريبات منزوعة الحبيبات أعلى بشكل ملحوظ في جلد الثعلبة البقعية المصاب مقارنة بغير المصاب. تتكاثر هذه الخلايا بشكل غير طبيعي، وتظهر زيادة في الاتصالات الجسدية مع الخلايا التائية CD8+، وتتحول من أنماط ظاهرية مثبطة للمناعة إلى أنماط ظاهرية محفزة للالتهاب ومعززة للمناعة الذاتية.

يمثل دور ميكروبيوم بصيلة الشعر واختلال توازنه المحتمل (dysbiosis) في الحفاظ على أو إتلاف الامتياز المناعي لبصيلة الشعر حدوداً غير مستكشفة إلى حد كبير في أبحاث الثعلبة البقعية. يدعم التأثير العلاجي المحتمل لزراعة microbiota البرازية والدور المذكور لاختلال توازن الأمعاء في الثعلبة البقعية استكشاف العوامل الميكروبيولوجية.

تساهم خلايا مناعية أخرى beyond الخلايا التائية CD8+ في الثعلبة البقعية:

• تقود الخلايا التائية CD4+ شدة المرض ومداه
• قد تلعب الخلايا التائية التنظيمية أدواراً调节ية مهمة
• قد تشارك خلايا الذاكرة التائية المقيمة في تكرار الثعلبة البقعية في نفس المواقع
• للخلايا القاتلة الطبيعية (NK cells) أدوار وظيفية رئيسية في فيزيولوجيا مرض الثعلبة البقعية
• يبدو أن الخلايا التائية غاما و/أو دلتا تلعب أدواراً مهمة غير محددة بالمستضد في إثارة انهيار الامتياز المناعي

الدور المركزي للامتياز المناعي لبصيلات الشعر

تشير جميع الأدلة إلى أن نمط تساقط الشعر في الثعلبة البقعية لا يتطور دون انهيار الامتياز المناعي الفسيولوجي النسبي لبصيلة الشعر أولاً. من الناحية العلاجية، لا يزال التحدي الرئيسي هو منع انهيار الامتياز المناعي (لوقف التقدم) واستعادته بشكل دائم (لتمكين إعادة النمو دون هجوم فوري مرة أخرى).

يحقق مثبطات JAK هذا على الأرجح بشكل فعال - وإن لم يكن في جميع المرضى، وعادةً فقط مؤقتاً، وبآثار جانبية محتملة. يجب أن تكون الأولوية القصوى هي تطوير حراس الامتياز المناعي الفعالين عالمياً، والمتحمل جيداً، والفعالين من حيث التكلفة، وفهم كيفية إنتاج بصيلات الشعر لمثل these العوامل.

تشمل المرشحات العلاجية الواعدة التوبيكال FK506 (تاكروليماس) في vechicles توصل تركيز الدواء الفعال إلى bulbs الشعر، والنظائر system "فائقة القوة" لهرمون تحفيز الخلايا الصبغية ألفا (alpha-MSH). قد تكون الاستراتيجية الأكثر جاذبية هي تطوير عوامل موضعية تعزز إنتاج حراس الامتياز المناعي الذاتيين مثل alpha-MSH، TGFb1/2، IL-10، و VIP (الببتيد المعوي Vasoactive).

ما يعنيه هذا للعلاجات المستقبلية

يشير هذا الفهم الجديد إلى أن علاج الثعلبة البقعية المستقبلي يجب أن يكون مخصصاً لمسار الإمراضية المحدد في كل مريض. وهذا يتطلب واسمات حيوية تشخيصية تحدد المسارات المميزة الكامنة وراء نمط استجابة الثعلبة البقعية في المرضى الأفراد.

نظراً لأن الثعلبة البقعية إقليمية profoundly (خاصة بالموقع)، فمن المرجح أن يتطلب هذا خزعات جلدية، مع serve واسمات حيوية في الدم/المصل كمعلمات مساعدة. الهدف ultimate هو إتقان حماية واستعادة الامتياز المناعي لبصيلات الشعر، مما سيمثل تقدماً كبيراً في علاج الثعلبة البقعية.

تشمل تداعيات العلاج الرئيسية:

1. قد تتطلب الثعلبة البقعية المناعية الذاتية (AAA) علاجات تعيد建立 التحمل ضد مستضدات ذاتية محددة
2. قد تستجيب الأشكال غير المناعية الذاتية للعلاجات التي تحافظ على الامتياز المناعي دون استهداف مسارات مناعية محددة
3. قد تكون دورات مثبطات JAK القصيرة مبررة even في مرضى non-AAA الذين يعانون من تساقط شعر واسع النطاق ومقاوم للعلاج
4. قد لا يكون العلاج system طويل الأمد مبرراً في مجموعة non-AAA الفرعية due إلى الانتكاس after التوقف
5. يجب أن يكون العلاج personal بناءً على مسار الإمراضية المحدد في كل مريض

معلومات المصدر

عنوان المقالة الأصلية: The Evolving Pathogenesis of Alopecia Areata: Major Open Questions

المؤلف: Ralf Paus

النشر: Journal of Investigative Dermatology Symposium Proceedings (2020) 20, S6-S10

DOI: 10.1016/j.jisp.2020.04.002

هذه المقالة الصديقة للمريض مبنية على بحث تمت مراجعته من قبل الأقران من مجلة رائدة في الأمراض الجلدية. نُشرت المقالة التحليلية الأصلية كجزء من ملحق برعاية المؤسسة الوطنية للثعلبة البقعية following اجتماع قمتهم لعام 2018.