لعقود من الزمن، اعتقد العلماء أن الميتوكوندريا (مصانع الطاقة في الخلية) تحدد الشيخوخة من خلال الضرر التأكسدي الناتج عن إنتاج الطاقة. اقترحت "فرضية الميتوكوندريا" هذه أن الأيض الأسرع يتسبب في شيخوخة أسرع. ومع ذلك، فإن التجارب الحديثة التي عطلت وظيفة الميتوكوندريا في الديدان والذباب والفئران مددت فترة الحياة بنسبة 8-87% بشكل غير متوقع دون وجود روابط ثابتة مع الإجهاد التأكسدي. تفحص هذه المراجعة الشاملة تطور هذه النظرية والأدلة المفاجئة التي تتحدى الافتراضات الراسخة حول آليات الشيخوخة.

إعادة التفكير في الميتوكوندريا: رؤى جديدة حول الشيخوخة وطول العمر

جدول المحتويات

• الخلفية: فرضية الميتوكوندريا للشيخوخة
• مناهج البحث لدراسة الميتوكوندريا والشيخوخة
• التحديات الرئيسية لفرضية الميتوكوندريا
• نتائج مفاجئة: تعطيل الميتوكوندريا وتمديد العمر
• هل فرضية الميتوكوندريا لا تزال صالحة؟
• ما يعنيه هذا للمرضى
• محدوديات مهمة
• توصيات للمرضى
• معلومات المصدر

الخلفية: فرضية الميتوكوندريا للشيخوخة

نشأت نظرية الميتوكوندريا للشيخوخة من ملاحظات أن الحيوانات ذوات الدم البارد عاشت لفترة أطول عند تبريدها، مما أبطأ عملية الأيض لديها. هذا دعم نظرية "معدل الحياة" التي اقترحها Pearl في عام 1928، مشيرة إلى أن العمر الافتراضي يتحدد باستهلاك الطاقة. بحلول الخمسينيات، ربط Denham Harman هذا بالإجهاد التأكسدي، مقترحًا أن أنواع الأكسجين التفاعلية (ROS) المنتجة أثناء توليد الطاقة في الميتوكوندريا تسبب ضررًا خلويًا تراكميًا.

بدت الأدلة الرئيسية مقنعة:

• كانت الأنواع التي تعيش لفترة أطول لديها إنتاج أقل لأنواع الأكسجين التفاعلية من الميتوكوندريا (مثلاً، أقل بنسبة 40% في الطيور مقابل الثدييات)
• خفضت القيود الغذائية الضرر التأكسدي بنسبة 30-50% في الفئران
• تراكم الحمض النووي للميتوكوندريا بالقرب من مواقع إنتاج أنواع الأكسجين التفاعلية ضررًا أكثر بـ10 أضعاف مع التقدم في العمر
• أظهرت 90% من الحيوانات الطافرة طويلة العمر مقاومة للإجهاد التأكسدي

مناهج البحث لدراسة الميتوكوندريا والشيخوخة

يستخدم العلماء مناهج متعددة للتحقيق في شيخوخة الميتوكوندريا، لكل منها نقاط قوة ومحدوديات:

دراسات مقارنة: فحص أنواع ذات أعمار افتراضية مختلفة. على سبيل المثال، مقارنة جرذان الخلد العارية (عمر افتراضي 30 عامًا) بالفئران (عمر افتراضي 3 أعوام).

التلاعب بطول العمر: تغيير العمر الافتراضي من خلال القيود الغذائية أو التعديلات الجينية، ثم قياس مؤشرات الأكسدة. ومع ذلك، لا يمكن عزل تأثيرات الميتوكوندريا عن التغيرات الأخرى.

التلاعب المباشر بالميتوكوندريا: الطريقة الأكثر حسمًا:

1. استخدام تداخل الحمض النووي الريبوزي (RNAi) لقمع الجينات الميتوكوندرية في الديدان والذباب
2. إنشاء فئران معدلة جينيًا ذات إنزيمات مضادة للأكسدة مخفضة
3. الإفراط في التعبير عن مضادات الأكسدة مثل سوبرأكسيد ديسميوتاز (SOD)

التحديات الرئيسية لفرضية الميتوكوندريا

بدأت دراسات أوائل الألفية الثانية تتعارض مع النظرية:

تجارب مضادات الأكسدة:

• كانت الفئران ذات إنزيم سوبرأكسيد ديسميوتاز الميتوكوندري 2 (SOD2) المخفض لديها ضرر حمض نووي أكثر بنسبة 40% ولكن بدون انخفاض في العمر الافتراضي
• الإفراط في التعبير عن إنزيم سوبرأكسيد ديسميوتاز 1 (SOD1)، أو الكاتالاز، أو الجلوتاثيون بيروكسيداز في الفئران زاد من مقاومة الإجهاد الخلوي ولكن لم يمدد العمر الافتراضي (باستثناء الكاتالاز المستهدف للميتوكوندريا)
• أظهرت جرذان الخلد العارية ضررًا تأكسديًا أعلى على الرغم من عيشها أطول بـ10 أضعاف من الفئران

دراسات التكاثر:

• وجد البعض زيادة بنسبة 25% في الضرر التأكسدي أثناء تكاثر الثدييات
• أظهر آخرون لا تغيير أو حتى انخفاض في الضرر مع زيادة استهلاك الطاقة

نتائج مفاجئة: تعطيل الميتوكوندريا وتمديد العمر

أظهرت دراسات بارزة أن تعطيل وظيفة الميتوكوندريا زاد من طول العمر:

الديدان (C. elegans):

• مدد قمع تداخل الحمض النووي الريبوزي لوحدات معقد الميتوكوندريا أثناء التطور متوسط العمر بنسبة 32-87%
• قمع المعقد الأول (nuo-2): انخفاض أدينوسين ثلاثي الفوسفات (ATP) بنسبة 40%، حركة أبطأ بنسبة 50%
• قمع المعقد الثالث (cyc-1): انخفاض أدينوسين ثلاثي الفوسفات (ATP) بنسبة 80%
• حدث تمديد العمر حتى في الطفرات طويلة العمر (daf-2)

ذباب الفاكهة:

• مدد قمع تداخل الحمض النووي الريبوزي للجينات الميتوكوندرية عمر الإناث بنسبة 8-19%
• زاد قمع المعقد الأول أدينوسين ثلاثي الفوسفات (ATP) في بعض الحالات
• قمع محدد للخلايا العصبية في الديدان البالغة مدد العمر أيضًا

الفئران:

• عاشت الفئران mclk1+/- (ضعف إنتاج اليوبيكوينون) أطول بنسبة 15-30% عبر الخلفيات الجينية
• أظهرت ضررًا أقل بنسبة 40% في نسيج الكبد
• لم تلاحظ مقايضات خصوبة

هل فرضية الميتوكوندريا لا تزال صالحة؟

بينما يمدد تعطيل الميتوكوندريا العمر في النماذج المعملية، تبقى ثلاثة اعتبارات حرجة:

1. البيئات المعملية مقابل الطبيعية: الحيوانات المعملية محمية من المفترسات ونقص الغذاء والعدوى. قد تختلف تأثيرات الميتوكوندريا تحت ضغوط طبيعية. على سبيل المثال، قد يكون انخفاض أدينوسين ثلاثي الفوسفات (ATP) قاتلاً في البيئات البرية.

2. محدوديات القياس: مقايسات الضرر التأكسدي الحالية لها محدوديات. اختبار MDA-TBARS لأكسدة الدهون أقل دقة من قياسات الإيزوبروستانات، وتقييمات ضرر الحمض النووي حساسة للتقنية.

3. تأثيرات خاصة بالأنواع: مدد الإفراط في التعبير عن الكاتالاز المستهدف للميتوكوندريا عمر الفئران بنسبة 20%، مما يشير إلى تأثيرات تعتمد على السياق. قد تفسر النظرية بعض الآليات ولكن لا تكون مبدأً عالميًا.

قد تحل تقنيات المجال الناشئة هذه الأسئلة من خلال دراسات العالم الحقيقي.

ما يعنيه هذا للمرضى

تؤثر هذه النتائج بشكل كبير على كيفية نظرنا إلى تدخلات الشيخوخة:

مكملات مضادات الأكسدة: تظهر دراسات الفئران أن معظم تعزيزات مضادات الأكسدة لا تمدد العمر، على الرغم من الفوائد الخلوية. هذا يفسر سبب عدم نجاح التجارب البشرية لمضادات الأكسدة مثل فيتامين E في تقليل الأمراض المرتبطة بالعمر بشكل ثابت.

تدخلات أيضية: قد تكون الاستراتيجيات التي تحاكي تعطيل الميتوكوندريا (مثلاً، بعض أدوية السكري) لها فوائد طول العمر، ولكن التأثيرات تعتمد على التوقيت. في الديدان، لم تمدد التدخلات التي تبدأ في البلوغ العمر، على عكس تلك التنموية.

مناهج مخصصة: قد تفسر الاختلافات الجينية في وظيفة الميتوكوندريا (مثلاً، في جين SOD2) سبب عمل بعض علاجات الشيخوخة بشكل أفضل لأفراد محددين.

محدوديات مهمة

للأبحاث الحالية قيود رئيسية:

1. أنواع محدودة: 95% من البيانات تأتي من ديدان وذباب وفئران متكيفة مع المختبر. قد تتصرف ميتوكوندرياها بشكل مختلف عن الحيوانات البرية أو البشر.

2. فجوات القياس: فقط 30% من دراسات تعطيل الميتوكوندريا قاست مباشرة كلًا من أنواع الأكسجين التفاعلية والضرر النسيجي، مما يجعل الآليات غير واضحة.

3. توقيت النمو: تختلف التأثيرات بشكل كبير عند حدوث التدخلات في النمو مقابل البلوغ. معظم تدخلات البشر ستستهدف البالغين.

4. اختلافات الجنس: أظهر ذكور الذباب تأثيرات طول عمر غير متسقة مقارنة بالإناث، واستخدمت معظم دراسات الديدان خناثى فقط.

توصيات للمرضى

بناءً على الأدلة الحالية:

1. تشكيك في الاستخدام العالمي لمضادات الأكسدة: لا تفترض أن مكملات مضادات الأكسدة تبطئ الشيخوخة - تظل الأدلة البشرية ضعيفة
2. التركيز على الاستراتيجيات المثبتة: تمدد القيود الغذائية العمر عبر الأنواع وتقلل الضرر التأكسدي للميتوكوندريا بنسبة 30-50% في الثدييات
3. مراقبة الأبحاث الناشئة: يتم اختبار مركبات مستهدفة للميتوكوندريا (مثلاً، MitoQ) للحالات المرتبطة بالعمر
4. النظر في الاختبار الجيني: إذا كان لديك تاريخ عائلي لأمراض الميتوكوندريا، استشر مستشارًا وراثيًا
5. الحفاظ على صحة الميتوكوندريا: يحسن التمرين المنتظم كفاءة الميتوكوندريا دون زيادة الضرر التأكسدي

معلومات المصدر

العنوان الأصلي: The Comparative Biology of Mitochondrial Function and the Rate of Aging
المؤلف: Steven N. Austad
الانتماء: Department of Biology, University of Alabama at Birmingham
نشر في: Integrative and Comparative Biology, Volume 58, Issue 3, Pages 559–566
DOI: 10.1093/icb/icy068
العرض: From the symposium "Inside the Black Box: The Mitochondrial Basis of Life-history Variation and Animal Performance" at the 2018 Society for Integrative and Comparative Biology meeting
هذه المقالة الصديقة للمريض مبنية على بحث مراجَع من قِبل الأقران نُشر أصلاً في 22 يونيو 2018.