زراعة الخلايا الجذعية مقابل أدوية التصلب المتعدد: ما يحتاج المرضى إلى معرفته

جدول المحتويات

• المقدمة: فهم خيارات العلاج
• تصميم الدراسة والمنهجية
• خصائص المرضى
• النتائج الرئيسية: مقارنات العلاج
• معلومات السلامة
• التداعيات السريرية للمرضى
• قيود الدراسة
• توصيات للمرضى
• معلومات المصدر

المقدمة: فهم خيارات العلاج

زراعة الخلايا الجذعية المكونة للدم الذاتية (AHSCT) هي نهج علاجي قوي للتصلب المتعدد النشط بشدة، يتضمن استخدام خلايا المريض الجذعية لإعادة ضبط الجهاز المناعي. تبدأ هذه الإجراءات المكثفة بالعلاج الكيميائي لكبح الجهاز المناعي، يليه زراعة الخلايا الجذعية المجمعة مسبقًا لإعادة بناء جهاز مناعي جديد قد لا يهاجم الجهاز العصبي.

يحمل العلاج مخاطر كبيرة، بما في ذلك معدل وفيات مرتبط بالعلاج يتراوح بين 0.3% و2%، رغم انخفاض هذا الخطر في السنوات الأخيرة بسبب تحسن اختيار المرضى وزيادة خبرة المراكز. صمم الباحثون هذه الدراسة لمقارنة زراعة الخلايا الجذعية المكونة للدم الذاتية مع ثلاثة أدوية معتمدة للتصلب المتعدد: فينجوليمود (علاج ذو فعالية متوسطة)، وناتاليزوماب وأوكرليزوماب (كلاهما علاجان عاليَا الفعالية).

يعد فهم كيفية مقارنة زراعة الخلايا الجذعية المكونة للدم الذاتية بهذه الأدوية القوية أمرًا بالغ الأهمية للمرضى والأطباء عند اتخاذ قرارات العلاج للتصلب المتعدد الناكس المتراجع النشط بشدة. تمثل هذه الدراسة واحدة من أكثر المقارنات شمولاً حتى الآن، حيث شملت ما يقرب من 5000 مريض من مراكز متخصصة حول العالم.

تصميم الدراسة والمنهجية

حاكت هذه الدراسة الرصدية التجارب السريرية بمقارنة زراعة الخلايا الجذعية المكونة للدم الذاتية مع الأدوية الثلاثة باستخدام أساليب إحصائية متطورة لضمان مقارنات عادلة. جمع الباحثون البيانات من مايو 2006 إلى ديسمبر 2021 من ستة مراكز متخصصة للتصلب المتعدد لديها برامج زراعة الخلايا الجذعية المكونة للدم الذاتية و94 مركزًا عبر 27 دولة تشارك في السجل الدولي MSBase.

شملت الدراسة 4915 مريضًا يعانون من التصلب المتعدد الناكس المتراجع تلقوا إما زراعة الخلايا الجذعية المكونة للدم الذاتية (167 مريضًا)، أو فينجوليمود (2558 مريضًا)، أو ناتاليزوماب (1490 مريضًا)، أو أوكرليزوماب (700 مريضًا). كان لجميع المرضى متابعة لمدة عامين على الأقل بتقييمات متعددة للإعاقة. استخدم الباحثون مطابقة درجة الميل، وهي تقنية إحصائية تساعد في ضمان تشابه المجموعات المقارنة في خصائصها السريرية، مما يجعل المقارنات أكثر صلاحية.

اتبعت إجراءات زراعة الخلايا الجذعية المكونة للدم الذاتية بروتوكولات محددة في كل مركز. تلقى المرضى عادة العلاج الكيميائي بالسيكلوفوسفاميد (2-4.5 جم/م²) مع عامل تحفيز مستعمرات الخلايا المحببة لتحريك الخلايا الجذعية، والتي تم جمعها ثم حفظها بالتبريد. قام حوالي ثلث المرضى بتنقية خلاياهم الجذعية باستخدام انتقاء CD34. شملت أنظمة التكييف للزراعة:

• بروتوكول BEAM (كارمستين، إيتوبوسيد، سيتارابين، وميلفالان)
• بوسلفان مع سيكلوفوسفاميد
• سيكلوفوسفاميد مع جلوبيولين مضاد للخلايا التيموسية

تلقى المرضى في مجموعات الأدوية جرعات قياسية: فينجوليمود (0.5 مجم يوميًا عن طريق الفم)، أوكرليزوماب (600 مجم وريديًا كل 6 أشهر)، أو ناتاليزوماب (300 ميكروجرام وريديًا كل 4 أسابيع). حلل الباحثون النتائج بما في ذلك معدلات النكس السنوية، والخلو من النكس، والتغيرات في الإعاقة المقاسة بمقياس حالة الإعاقة الموسع (EDSS).

خصائص المرضى

قبل المطابقة، كان مرضى زراعة الخلايا الجذعية المكونة للدم الذاتية يميلون إلى أن يكونوا أصغر سنًا ويعانون من إعاقة أكبر من أولئك في مجموعات الأدوية. بعد المطابقة الإحصائية، كانت المجموعات متوازنة جيدًا بخصائص متشابهة:

شملت المجموعات المطابقة:

• زراعة الخلايا الجذعية المكونة للدم الذاتية مقابل فينجوليمود: 144 مريضًا بالزراعة مقابل 769 مريضًا بالفينجوليمود
• زراعة الخلايا الجذعية المكونة للدم الذاتية مقابل ناتاليزوماب: 146 مريضًا بالزراعة مقابل 730 مريضًا بالناتاليزوماب
• زراعة الخلايا الجذعية المكونة للدم الذاتية مقابل أوكرليزوماب: 110 مرضى بالزراعة مقابل 343 مريضًا بالأوكرليزوماب

مثلت النساء 65-70% من المرضى عبر جميع المجموعات. تراوح متوسط العمر بين 35.3 و37.1 سنة، ومدة المرض بين 7.9 و8.7 سنوات، ودرجات مقياس حالة الإعاقة الموسع بين 3.5 و3.9 (إعاقة متوسطة). عانى المرضى من 0.77-0.86 نكسة في السنة السابقة للعلاج، مما يشير إلى مرض نشط بشدة.

بين مرضى زراعة الخلايا الجذعية المكونة للدم الذاتية، اختلفت شدة التكييف: تلقى 26% شدة عالية، و29% شدة متوسطة ميكلوية، و38% شدة متوسطة لمفاوية، و7% بروتوكولات منخفضة إلى متوسطة الشدة.

النتائج الرئيسية: مقارنات العلاج

كشفت الدراسة عن اختلافات مهمة في الفعالية بين زراعة الخلايا الجذعية المكونة للدم الذاتية والأدوية الثلاثة:

زراعة الخلايا الجذعية المكونة للدم الذاتية مقابل فينجوليمود (متابعة لمدة 5 سنوات)

أظهرت زراعة الخلايا الجذعية المكونة للدم الذاتية فعالية أعلى بكثير مقارنة بالفينجوليمود. كان معدل النكس السنوي أقل بشكل ملحوظ مع الزراعة: 0.09 (انحراف معياري 0.30) مقابل 0.20 (انحراف معياري 0.44) مع الفينجوليمود. يمثل هذا انخفاضًا بنسبة 55% في معدل النكس كان ذا دلالة إحصائية عالية (P < 0.001).

كانت نسبة الخطر للنكس 0.26 (فترة ثقة 95%، 0.18-0.36)، مما يعني أن مرضى الزراعة كان لديهم خطر أقل بنسبة 74% للإصابة بالنكس. بينما أظهر كلا العلاجين خطرًا متشابهًا لتفاقم الإعاقة (نسبة خطر 1.70؛ فترة ثقة 95%، 0.91-3.17)، ارتبطت الزراعة بفرصة أعلى بشكل ملحوظ لتحسن الإعاقة (نسبة خطر 2.70؛ فترة ثقة 95%، 1.71-4.26) - أي أكثر بثلاث مرات تقريبًا من الفينجوليمود.

زراعة الخلايا الجذعية المكونة للدم الذاتية مقابل ناتاليزوماب (متابعة لمدة 5 سنوات)

أظهرت زراعة الخلايا الجذعية المكونة للدم الذاتية تفوقًا هامشيًا على ناتاليزوماب. كان معدل النكس السنوي أقل قليلاً مع الزراعة: 0.08 (انحراف معياري 0.31) مقابل 0.10 (انحراف معياري 0.34) مع ناتاليزوماب، وهو فرق ذو دلالة إحصائية (P = 0.03).

كانت نسبة الخطر للنكس 0.51 (فترة ثقة 95%، 0.34-0.74)، مما يشير إلى انخفاض خطر النكس بنسبة 49% مع الزراعة. كان خطر تفاقم الإعاقة متشابهًا بين العلاجين (نسبة خطر 1.06؛ فترة ثقة 95%، 0.54-2.09)، لكن الزراعة أظهرت مرة أخرى نتائج أفضل بشكل ملحوظ لتحسن الإعاقة (نسبة خطر 2.68؛ فترة ثقة 95%، 1.72-4.18).

زراعة الخلايا الجذعية المكونة للدم الذاتية مقابل أوكرليزوماب (متابعة لمدة 3 سنوات)

مع فترة المتابعة المتاحة الأقصر، أظهرت الزراعة والأوكرليزوماب فعالية متشابهة بشكل ملحوظ. كانت معدلات النكس السنوية متقاربة: 0.09 (انحراف معياري 0.34) للزراعة مقابل 0.06 (انحراف معياري 0.32) للأوكرليزوماب، دون فرق إحصائي (P = 0.86).

كانت نسبة الخطر للنكس 0.75 (فترة ثقة 95%، 0.36-1.57)، مما يشير إلى عدم وجود فرق معنوي في خطر النكس. أظهر كلا العلاجين نتائج متشابهة لتفاقم الإعاقة (نسبة خطر 1.77؛ فترة ثقة 95%، 0.61-5.08) وتحسن الإعاقة (نسبة خطر 1.37؛ فترة ثقة 95%، 0.66-2.82).

معلومات السلامة

قدمت الدراسة بيانات سلامة مفصلة لمرضى زراعة الخلايا الجذعية المكونة للدم الذاتية. بين 159 مريضًا مطابقًا بالزراعة، أبلغ الباحثون عن المضاعفات التالية:

• العدلات المصحوبة بالحمى أثناء التحريك: 23.3% (37 مريضًا)
• داء المصل: 11.3% (18 مريضًا)
• دخول وحدة العناية المركزة: 8.8% (14 مريضًا)

بعد الخروج من المستشفى following زراعة الخلايا الجذعية المكونة للدم الذاتية، حدثت 82 حدثًا ضارًا جسيمًا في 58 مريضًا. كانت الغالبية (59.8%) من هذه الأحداث عدوى، مع تمثيل العدوى الفيروسية 41.5% من جميع الأحداث الضارة الجسيمة.

للأسف، حدثت حالة وفاة واحدة مرتبطة بالعلاج (معدل وفيات 0.6%) بسبب مرض انسداد الأوردة الكبدية بعد تكييف البوسلفان. يقع هذا المعدل ضمن النطاق المتوقع لإجراءات زراعة الخلايا الجذعية المكونة للدم الذاتية ويسلط الضوء على المخاطر الجسيمة المرتبطة بهذا العلاج.

التداعيات السريرية للمرضى

توفر هذه البحث رؤى قيمة للمرضى الذين يفكرون في خيارات العلاج للتصلب المتعدد الناكس المتراجع النشط بشدة. تشير النتائج إلى أن زراعة الخلايا الجذعية المكونة للدم الذاتية تقدم فوائد كبيرة لتقليل نشاط النكس مقارنة بالفينجوليمود وناتاليزوماب، مع فعالية مماثلة للأوكرليزوماب خلال فترة المتابعة المتاحة.

ربما الأهم من ذلك، أظهرت الزراعة معدلًا أعلى بشكل ملحوظ لتحسن الإعاقة مقارنة بكل من الفينجوليمود وناتاليزوماب. عانى حوالي 30% من مرضى الزراعة من تعافٍ قابل للقياس من الإعاقة، خاصة خلال السنة الأولى بعد العلاج. هذه النتيجة ملحوظة بشكل خاص لأن ناتاليزوماب نفسه معروف بمعدل نسبي مرتفع (25%) لتحسن الإعاقة shortly after بدء العلاج.

النتائج المتشابهة بين الزراعة والأوكرليزوماب ملحوظة بشكل خاص، حيث يعتبر الأوكرليزوماب أحد أكثر أدوية التصلب المتعدد المتاحة حاليًا فعالية. ومع ذلك، فإن فترة المتابعة الأقصر لمقارنات الأوكرليزوماب (3 سنوات مقابل 5 سنوات للأدوية الأخرى) تعني الحاجة إلى مقارنات أطول أجلاً.

قيود الدراسة

رغم أن هذه الدراسة تقدم معلومات قيمة، يجب أن يفهم المرضى قيودها. كونها دراسة رصدية وليست تجربة معشاة ذات شواهد، قد تكون هناك عوامل غير مقاسة أثرت على النتائج رغم المطابقة الإحصائية المتطورة.

كانت فترة المتابعة للأوكرليزوماب أقصر (3 سنوات) من الأدوية الأخرى (5 سنوات)، مما يحد من المقارنات المباشرة. الأوكرليزوماب دواء أحدث، لذا لم تكن البيانات طويلة الأجل متاحة بعد.

اتخذت قرارات العلاج من قبل الأطباء والمرضى وليس بالتوزيع العشوائي، مما قد يسبب تحيزًا في الاختيار. قد يكون للمرضى الذين يختارون الزراعة خصائص أو شدة مرض مختلفة عن الذين يختارون الأدوية، حتى بعد التعديلات الإحصائية.

لم تشمل الدراسة نتائج التصوير بالرنين المغناطيسي (MRI)، والتي تقدم معلومات مهمة عن نشاط المرض ليست دائمًا واضحة من خلال المقاييس السريرية وحدها.

توصيات للمرضى

بناءً على هذا البحث، يجب على المرضى المصابين بالتصلب المتعدد الناكس المتراجع النشط بشدة النظر في ما يلي:

1. ناقش جميع الخيارات مع طبيبك العصبي، بما في ذلك زراعة الخلايا الجذعية المكونة للدم الذاتية والأدوية عالية الفعالية مثل ناتاليزوماب وأوكرليزوماب
2. فكر في زراعة الخلايا الجذعية المكونة للدم الذاتية إذا كان لديك مرض نشط بشدة لم يستجب بشكل كافٍ للعلاجات الأخرى
3. افهم المخاطر - تحمل الزراعة مخاطر قصيرة الأجل كبيرة بما في ذلك العدوى والوفيات النادرة (0.6% في هذه الدراسة)
4. فكر في التوقيت - كانت فوائد تحسن الإعاقة للزراعة أكثر وضوحًا في السنة الأولى بعد العلاج
5. ابحث عن مراكز متخصصة - يجب إجراء الزراعة فقط في مراكز ذات خبرة مع فرق متعددة التخصصات
6. ضع في الاعتبار مدة المتابعة - بينما أظهرت الزراعة فعالية مماثلة للأوكرليزوماب، نحتاج إلى بيانات أطول أجلاً للمقارنة الكاملة

توفر هذه الدراسة أدلة قوية على أن زراعة الخلايا الجذعية المكونة للدم الذاتية يمكن أن تكون خيارًا علاجيًا فعالاً للغاية للمرضى المناسبين المصابين بالتصلب المتعدد الناكس المتراجع النشط بشدة. يجب اتخاذ القرار بين الزراعة والأدوية عالية الفعالية من خلال مناقشات مفصلة مع فريق الرعاية الصحية الخاص بك، مع مراعاة خصائص مرضك المحددة، وتفضيلاتك الشخصية، وتحمل المخاطر.

معلومات المصدر

عنوان المقال الأصلي: الفعالية النسبية لزراعة الخلايا الجذعية المكونة للدم الذاتية مقابل فينجوليمود، ناتاليزوماب، وأوكرليزوماب في التصلب المتعدد الناكس المتراجع النشط بشدة

المؤلفون: توماس كالينسيك، دكتور في الطب، دكتوراه؛ صفات شارمين، دكتوراه؛ إيزان روس، بكالوريوس في الطب والجراحة، دكتوراه؛ وآخرون

النشرة: JAMA Neurology

تاريخ النشر: 15 مايو 2023

المجلد والعدد: مجلد 80، عدد 7

الصفحات: 702-713

معرف الوثيقة الرقمي (DOI): 10.1001/jamaneurol.2023.1184

هذه المقالة المُوجَّهة للمرضى مستندة إلى بحثٍ خضع لمراجعة الأقران ونُشر أصلاً في JAMA Neurology. وهي تحافظ على جميع النتائج الجوهرية ونقاط البيانات والاستنتاجات من الدراسة الأصلية، مع تقديم المعلومة بطريقة يسهل على المرضى ومقدمي الرعاية فهمها.