زراعة الخلايا الجذعية لعلاج التصلب المتعدد: تحليل مدته 20 عاماً في المملكة المتحدة للسلامة والفعالية

جدول المحتويات

• المقدمة: فهم التصلب المتعدد وعلاج الخلايا الجذعية
• كيفية إجراء البحث
• من شارك في الدراسة
• إجراء عملية زراعة الخلايا الجذعية
• النتائج والمخرجات التفصيلية
• معلومات السلامة والمضاعفات
• فعالية العلاج عبر الزمن
• ما يعنيه هذا للمرضى
• قيود الدراسة
• توصيات للمرضى
• معلومات المصدر

المقدمة: فهم التصلب المتعدد وعلاج الخلايا الجذعية

التصلب المتعدد (MS) هو مرض مزمن في الجهاز العصبي المركزي يمثل السبب الرئيسي للإعاقة لدى البالغين في سن العمل. في المملكة المتحدة وحدها، يعيش أكثر من 150,000 شخص مصابين بالتصلب المتعدد، مع حوالي 3.6 حالة جديدة لكل 100,000 شخص سنوياً. تقلل هذه الحالة المناعية الذاتية متوسط العمر المتوقع بمقدار 7 سنوات في المتوسط وتزيد من خطر الوفاة الإجمالي بمقدار ثلاثة أضعاف مقارنة بعموم السكان.

يظهر التصلب المتعدد عادةً كنمط ناكس-هاجع (RRMS) في حوالي 85% من الحالات، ويبدأ غالباً في الثلاثينيات من العمر مع إصابة النساء بمعدل 2.3 مرة أكثر من الرجال. النسبة المتبقية البالغة 15% تتطور لديها الحالة التقدمية الأولية (PPMS)، والتي تبدأ عادةً في الأربعينيات. مع مرور الوقت، يتحول العديد من مرضى النمط الناكس-هاجع إلى النمط التقدمي الثانوي (SPMS)، الذي يتميز بتقدم مستمر في الإعاقة دون نوبات انتكاس واضحة.

تم تطوير زراعة الخلايا الجذعية المكونة للدم الذاتية (AHSCT) كعلاج لمرة واحدة للتصلب المتعدد منذ عام 1995. يعمل هذا الإجراء عن طريق "إعادة ضبط" الجهاز المناعي من خلال إبادة الخلايا المناعية المسببة للمرض والسماح بإعادة تكوين جهاز مناعي متسامح ذاتياً. كانت المملكة المتحدة واحدة من أكثر الدول نشاطاً في أوروبا في إجراء زراعة الخلايا الجذعية المكونة للدم الذاتية لعلاج التصلب المتعدد، حيث تم تمويل العلاج من خلال خدمة الصحة الوطنية (NHS) للحالات الشديدة منذ عام 2013.

كيفية إجراء البحث

تمثل هذه الدراسة تحليلاً شاملاً مدته 20 عاماً لنشاط ونتائج زراعة الخلايا الجذعية المكونة للدم الذاتية في جميع أنحاء المملكة المتحدة من 2002 إلى 2023. جمع الباحثون البيانات من 14 مركزاً مشاركاً لزراعة الخلايا، بما في ذلك معلومات مجهولة الهوية بالكامل لـ 364 مريضاً مصاباً بالتصلب المتعدد خضعوا لزراعة الخلايا الجذعية.

تم اختيار المرضى للزراعة من قبل فرق متعددة التخصصات تضم أطباء الأعصاب وأطباء الدم على أساس كل حالة على حدة وفقاً للمبادئ المعتمدة. تضمنت معايير الأهلية وجود مرض نشط رغم العلاجات المعدلة لمسار المرض (DMTs)، والمعرّف باستمرار النوبات أو نشاط التصوير بالرنين المغناطيسي الذي يظهر آفات جديدة، أو مرض شديد العدوانية بشكل خاص لدى المرضى الذين لم يتلقوا علاجاً من قبل وكانوا لائقين طبياً للإجراء.

حلل فريق البحث عدة نتائج رئيسية:

• الوفيات المرتبطة بالزراعة (الوفيات خلال 100 يوم من العلاج)
• مضاعفات العلاج والأحداث الضائرة
• البقاء على قيد الحياة دون تقدم المرض (الحفاظ على مستويات إعاقة مستقرة) عند عامين و5 سنوات
• إعادة تنشيط الفيروسات بما في ذلك فيروس إبشتاين-بار (EBV) والفيروس المضخم للخلايا (CMV)
• الآثار طويلة المدى بما في ذلك أمراض المناعة الذاتية الجديدة والسرطانات

تم إجراء التحليل الإحصائي باستخدام برمجيات متخصصة، مع حساب نتائج البقاء على قيد الحياة باستخدام طرق كابلان-ماير وإجراء المقارنات بين المجموعات من خلال تحليل الانحدار لكوكس.

من شارك في الدراسة

شملت الدراسة 364 مريضاً مصاباً بالتصلب المتعدد خضعوا لزراعة الخلايا الجذعية بين عامي 2002 و2023. كانت للمجموعة المشاركة الخصائص التالية:

البيانات الديموغرافية الأساسية: 210 مرضى (58%) كن إناثاً، بمتوسط عمر 40 عاماً وقت الزراعة (المدى: 66-18 عاماً). يعكس هذا السكان النموذجيين المصابين بالتصلب المتعدد حيث تتأثر النساء أكثر من الرجال.

أنواع التصلب المتعدد: شملت الدراسة مرضى عبر طيف التصلب المتعدد: - 209 مرضى (58%) كانوا مصابين بالنمط الناكس-هاجع (RRMS) - 130 مريضاً (36%) كانوا مصابين بالأشكال التقدمية للتصلب المتعدد (47 مصاباً بالنمط التقدمي الأولي PPMS، 83 مصاباً بالنمط التقدمي الثانوي SPMS) - 25 مريضاً (6%) كان نوع التصلب المتعدد غير مسجل

شدة المرض: كان المرضى يعانون من إعاقة كبيرة وقت الزراعة، بمتوسط درجة على مقياس حالة الإعاقة الموسع (EDSS) بلغ 6.0 (المدى: 9-0). مقياس حالة الإعاقة الموسع هو مقياس موحد للإعاقة في التصلب المتعدد حيث تشير الدرجات الأعلى إلى إعاقة أكبر. تعني الدرجة 6.0 أن المرضى يحتاجون عادةً إلى وسيلة مساعدة على المشي مثل عصا أو عكازات للمشي حوالي 100 متر.

مدة المرض: عاش المرضى مع التصلب المتعدد لمدة متوسطة 10 سنوات قبل الخضوع للزراعة (المدى: 34-4 سنوات)، مما يشير إلى أن معظمهم جربوا علاجات متعددة أخرى قبل النظر في زراعة الخلايا الجذعية.

التوزيع الجغرافي: تركز نشاط العلاج حول لندن وشيفيلد، مع سفر العديد من المرضى لمسافات كبيرة للعلاج. جدير بالذكر أن 15 مريضاً جاءوا من جمهورية أيرلندا. كشف التحليل عن تفاوت جغرافي كبير في الوصول إلى هذا العلاج عبر مناطق المملكة المتحدة المختلفة.

إجراء عملية زراعة الخلايا الجذعية

اتبعت عملية زراعة الخلايا الجذعية بروتوكولات معتمدة في جميع المراكز الأربعة عشر المشاركة، والتي كانت جميعها معتمدة من قبل منظمات المعايير الدولية المعترف بها.

جمع الخلايا الجذعية: معظم المرضى (98%) تلقوا خلايا جذعية تم حشدها باستخدام سيكلوفوسفاميد (بجرعات 4-2 جم/م²) يليه عامل تحفيز مستعمرات الخلايا المحببة (G-CSF) يومياً بجرعة 10-5 ميكروغرام/كجم بدءاً من 24 ساعة بعد السيكلوفوسفاميد لمدة 10-7 أيام. تلقى عدد قليل حشداً بعامل تحفيز مستعمرات الخلايا المحببة فقط إذا فشل الجمع المعتمد على السيكلوفوسفاميد.

نظام التكييف: الغالبية العظمى من المرضى (361/352، 98%) تلقوا نظام تكييف يتكون من سيكلوفوسفاميد والغلوبولين المناعي المضاد للخلايا التيموسية الأرنبي (r-ATG، ثيموغلوبولين). كانت الأنظمة المحددة: - سيكلوفوسفاميد 200 ملغ/كجم على أساس وزن الجسم المثالي - الغلوبولين المناعي المضاد للخلايا التيموسية الأرنبي إما 6.0 ملغ/كجم أو 7.5 ملغ/كجم - 61% من المرضى (360/219) تلقوا الجرعة الأعلى من الغلوبولين المناعي المضاد للخلايا التيموسية الأرنبي 7.5 ملغ/كجم أو أكثر

أقلية صغيرة (361/9، 2%) تلقوا نظام تكييف مختلف يسمى BEAM-ATG (كارمستين، إيتوبوسيد، سيتارابين، ميلفالان بالإضافة إلى جرعة مكافئة من الغلوبولين المناعي المضاد للخلايا التيموسية).

إعادة ضخ الخلايا الجذعية: تلقى المرضى جرعة دنيا 2.0 × 10⁶/كجم من الخلايا الإيجابية لمستضد CD34+ بعد فترة غسيل لمدة 24 ساعة بعد التكييف. جميع المرضى تمت عملية الزرع بنجاح لديهم، بمتوسط وقت لاستعادة العدلات 11 يوماً (المدى: 13-10 أيام).

الرعاية الداعمة: قدمت جميع المراكز رعاية داعمة شاملة بما في ذلك نقل الصفائح الدموية وخلايا الدم الحمراء، والوقاية من الميكروبات، وإدارة الحمى، والدعم الغذائي، والعلاج الطبيعي وفقاً للبروتوكولات المعتمدة.

النتائج والمخرجات التفصيلية

أنتجت الدراسة بيانات شاملة عن كل من السلامة والفعالية لزراعة الخلايا الجذعية لعلاج التصلب المتعدد على مدى 20 عاماً في المملكة المتحدة.

نشاط العلاج عبر الزمن: لاحظ الباحثون زيادة كبيرة في نشاط زراعة الخلايا الجذعية المكونة للدم الذاتية بعد عام 2016، مدفوعاً بزيادة الوعي، وتوجيهات التكليف، ونشر الأبحاث الداعمة. كان هناك انخفاض مؤقت في النشاط خلال 2022-2021 بسبب جائحة كوفيد-19.

تفاوتات الوصول الجغرافي: كشف التحليل عن تفاوت كبير في الوصول إلى العلاج عبر مناطق المملكة المتحدة المختلفة. باستخدام بيانات الرمز البريدي للمرضى، حسب الباحثون معدلات حدوث زراعة الخلايا الجذعية المكونة للدم الذاتية لكل مليون نسمة، مؤكدين أن بعض المناطق كان لديها نشاط أقل بشكل ملحوظ مقارنة بالمناطق حول لندن وشيفيلد.

المرضى الدوليون: شملت الدراسة 15 مريضاً من جمهورية أيرلندا سافروا إلى المملكة المتحدة للعلاج، مما يسلط الضوء على الطلب الدولي على هذا الإجراء.

معلومات السلامة والمضاعفات

توفر الدراسة بيانات سلامة مفصلة crucial للمرضى الذين يفكرون في خيار العلاج هذا.

المضاعفات المبكرة: حيث كانت البيانات متاحة (261/253 مريضاً)، عانى 97% من بعض المضاعفات المبكرة، على الرغم من أن معظمها كان يمكن السيطرة عليه بالرعاية الطبية القياسية: - حدث فرط السوائل (زيادة وزن أكثر من 2%) في几乎所有 المرضى (221/218، 99%) - حدث احتباس سوائل/زيادة وزن ذو دلالة إكلينيكية في 307/161 مريضاً (52%) - حدث حمى عالية الدرجة أثناء التكييف في 86% من المرضى (261/225)

الوفيات المرتبطة بالعلاج: كانت هناك 5 وفيات خلال 100 يوم من زراعة الخلايا الجذعية، مما يمثل معدل وفيات 1.4%. حدثت جميع الوفيات في مرضى يعانون من إعاقة基线 متقدمة (متوسط مقياس حالة الإعاقة الموسع: 6.5). كانت الأسباب primarily سمية من نظام التكييف تؤدي إلى فشل قلبي تنفسي أو اضطرابات نظم القلب. توفي مريضان قبل حدوث إعادة ضخ الخلايا الجذعية.

من بين هؤلاء المرضى الخمسة، كان اثنان مصابين بالنمط التقدمي الأولي وثلاثة مصابين بالنمط الناكس-هاجع، على الرغم من أن مرضى النمط الناكس-هاجع كان متوسط مدة المرض لديهم 9 سنوات من الأعراض الأولى، مما يشير إلى أنهم كانوا likely يتحولون إلى النمط التقدمي الثانوي.

الوفيات المتأخرة: حدثت ثلاث وفيات إضافية بعد عام واحد من الزراعة: - واحدة بسبب تقدم التصلب المتعدد - واحدة بسبب كوفيد-19 - واحدة بسبب غير معروف (مريض فقد المتابعة) جميع هؤلاء المرضى كانوا يعانون من مرض متقدم significant عند الزراعة (درجات مقياس حالة الإعاقة الموسع 6، 6.5، و7.5).

الآثار المتأخرة: تتبعت الدراسة المضاعفات طويلة المدى: - تطورت أورام خبيثة جديدة في 315/5 مرضى (1.6%): سرطانات الجلد (مريضان)، ابيضاض الدم الليمفاوي الحاد للخلايا التائية (واحد)، سرطان البروستاتا (واحد)، وسرطان الثدي (واحد) - تطورت أمراض مناعة ذاتية ثانوية في 305/24 مريضاً (7.9%): predominantly أمراض الغدة الدرقية (21 مريضاً)، قلة الصفيحات المناعية (اثنان)، ومرض الاضطرابات الهضمية (واحد)

إعادة تنشيط الفيروسات: كشف المراقبة الفيروسية عن findings مهمة: - حدث إعادة تنشيط للفيروس المضخم للخلايا في 307/66 حالة (21%)، مع إعادة تنشيط ذي دلالة إكلينيكية في 66/47 حالة (15% من المرضى الذين لديهم بيانات) - كان إعادة تنشيط الفيروس المضخم للخلايا أكثر شيوعاً مع جرعات أعلى من الغلوبولين المناعي المضاد للخلايا التيموسية الأرنبي >6.0 ملغ/كجم (29% مقابل 8%، p = 0.0005) - حدث إعادة تنشيط لفيروس إبشتاين-بار في 76% من المرضى حيث تم إجراء المراقبة (311/235) - 15 مريضاً (6% من أولئك الذين لديهم إعادة تنشيط لفيروس إبشتاين-بار) احتاجوا إلى العلاج بريتوكسيماب - لم تحدث أي حالات لمرض فيروس إبشتاين-بار ذي دلالة إكلينيكية بعد 2019 عندما تم تطبيق العلاج الوقائي بريتوكسيماب

فعالية العلاج عبر الزمن

توفر الدراسة أدلة مقنعة على فعالية زراعة الخلايا الجذعية طويلة المدى في إيقاف تقدم التصلب المتعدد.

البقاء على قيد الحياة دون تقدم المرض الإجمالي: أظهر التحليل نتائج excellent: - 83.5% من المرضى بقوا دون تقدم في الإعاقة عند عامين بعد الزراعة - 62.4% بقوا دون تقدم في المرض عند 5 سنوات بعد الزراعة

النتائج حسب نوع التصلب المتعدد: اختلفت النتائج بشكل كبير بناءً على نوع التصلب المتعدد: - أظهر المرضى المصابون بالتصلب المتعدد الناكس المتراجع (RRMS) بقاءً خالياً من التقدم بشكل أفضل بكثير مقارنة بالمرضى المصابين بالتصلب المتعدد التقدمي الأولي (PPMS) (نسبة الخطر 2.07) والتصلب المتعدد التقدمي الثانوي (SPMS) (نسبة الخطر 1.69) - حتى في مجموعة التصلب المتعدد التقدمي الأولي، التي عادةً ما تكون استجابتها للعلاج أضعف، لم يحدث تقدم في الإعاقة لدى 46% من المرضى بعد 5 سنوات من الزراعة

تأثير جرعة ATG: حقق المرضى الذين تلقوا جرعات أقل من r-ATG (≤6.0 ملغ/كغ) نتائج بقاء خالٍ من التقدم بشكل أفضل بكثير مقارنة بالذين تلقوا جرعات أعلى (نسبة الخطر = 2.52، p = 0.0005). كان هذا التأثير أكثر وضوحًا في المرضى المصابين بالتصلب المتعدد الناكس المتراجع.

تأثير إعادة تنشيط الفيروسات: أظهر المرضى الذين حدثت لديهم إعادة تنشيط كبير لفيروس إبشتاين-بار (EBV) (أكثر من 300,000 نسخة/مل) والمرضى الذين حدثت لديهم إعادة تنشيط لفيروس مضخم الخلايا (CMV) معدلات بقاء خالية من التقدم أقل، مما يشير إلى أن المضاعفات الفيروسية قد تؤثر على النتائج طويلة المدى.

تحليل الفترات الزمنية: لوحظت نتائج متشابهة في المرضى الذين خضعوا للزراعة قبل وبعد عام 2013، مما يشير إلى نتائج متسقة خلال فترة الدراسة التي امتدت لعقدين.

ما يعنيه هذا للمرضى

توفر هذه الدراسة البريطانية الكبيرة أدلة قوية من العالم الحقيقي تدعم سلامة وفعالية زراعة الخلايا الجذعية للمرضى المناسبين المصابين بالتصلب المتعدد.

للمرضى المصابين بالتصلب المتعدد المقاوم للعلاج: تظهر النتائج أن زراعة الخلايا الجذعية الذاتية (AHSCT) يمكن أن توفر تحكمًا طويل المدى في المرض للمرضى الذين لم يستجيبوا بشكل كافٍ للعلاجات المعدلة لسير المرض التقليدية. إن معدل البقاء الخالي من التقدم البالغ 62.4% بعد 5 سنوات ملحوظ بشكل خاص نظرًا لأن العديد من المرضى كانوا يعانون من مرض متقدم وفشلت لديهم علاجات أخرى.

توقيت العلاج: النتائج الأفضل للمرضى المصابين بالتصلب المتعدد الناكس المتراجع مقارنة بالأشكال التقدمية تشير إلى أن التدخل المبكر خلال المرحلة الناكسة المتراجعة قد يحقق نتائج أفضل. ومع ذلك، حتى المرضى المصابين بالأشكال التقدمية أظهروا فوائد معنوية، حيث لم يظهر ما يقرب من النصف أي تقدم في الإعاقة بعد 5 سنوات.

اعتبارات السلامة: بينما تحمل العملية مخاطر (نسبة الوفيات 1.4% في هذه الدراسة)، يجب موازنة هذه المخاطر مقابل مخاطر تقدم التصلب المتعدد غير المتحكم فيه. تحسنت نسبة الوفيات بشكل كبير من النسب التاريخية البالغة 7.3% بسبب تحسينات في اختيار المرضى وبروتوكولات العلاج.

أهمية خبرة المركز: من المرجح أن تركيز العمليات في المراكز ذات الخبرة في لندن وشيفيلد ساهم في ملف السلامة الملاحظ الجيد. يجب أن يبحث المرضى عن العلاج في المراكز التي لديها خبرة كبيرة في زراعة الخلايا الجذعية لعلاج التصلب المتعدد.

المراقبة طويلة المدى: تسلط النتائج الضوء على أهمية المراقبة طويلة المدى للآثار المتأخرة بما في ذلك أمراض المناعة الذاتية الثانوية والأورام الخبيثة، على الرغم من حدوثها بمعدلات منخفضة نسبيًا (7.9% و1.6% على التوالي).

قيود الدراسة

على الرغم من أن هذه الدراسة تقدم بيانات قيمة من العالم الحقيقي، إلا أنه يجب مراعاة عدة قيود:

التصميم الاستعادي: كتحليل استعادي يمتد على مدى 20 عامًا، تفتقر الدراسة إلى الظروف المضبوطة للتجربة العشوائية. تطورت بروتوكولات العلاج بمرور الوقت، وقد تختلف معايير اختيار المرضى بين المراكز.

البيانات المفقودة: كانت بعض نقاط البيانات مفقودة لبعض المرضى، خاصة لمتابعة المدى الطويل. على سبيل المثال، لم يتم إجراء مراقبة فيروس إبشتاين-بار في 53 حالة (14.5%)، وكانت بعض بيانات الآثار المتأخرة غير مكتملة.

انحياز الاختيار: من المرجح أن المرضى المختارين للزراعة مثلوا مجموعة فرعية محددة بخصائص معينة جعلتهم مرشحين مناسبين، مما قد يحد من إمكانية تعميم النتائج على جميع مرضى التصلب المتعدد.

عدم وجود مجموعة تحكم: بدون مجموعة تحكم من المرضى المشابهين الذين لم يخضعوا للزراعة، من الصعب تحديد مقدار الفائدة المستمدة تحديدًا من الإجراء مقابل العوامل الأخرى.

التركيز الجغرافي: قد يعني تركيز العمليات في مراكز محددة أن النتائج تعكس خبرة تلك الفرق الخاصة بدلاً مما يمكن تحقيقه على نطاق أوسع.

توصيات للمرضى

بناءً على نتائج هذه الدراسة الشاملة، يجب على مرضى التصلب المتعدد الذين يفكرون في زراعة الخلايا الجذعية:

1. التماس التقييم في المراكز ذات الخبرة مع فرق متعددة التخصصات تشمل كلًا من أطباء الأعصاب وأطباء الدم الملمين بزراعة الخلايا الجذعية لعلاج التصلب المتعدد
2. النظر بعناية في التوقيت - قد يحقق التدخل المبكر خلال المرحلة الناكسة المتراجعة نتائج أفضل
3. مناقشة بروتوكول التكييف المحدد مع فريقهم الطبي، خاصة جرعة ATG، حيث ارتبطت الجرعات الأقل (≤6.0 ملغ/كغ) بنتائج أفضل
4. ضمان أن المراقبة الفيروسية الشاملة جزء من خطة علاجهم، خاصة لفيروس إبشتاين-بار وفيروس مضخم الخلايا
5. التخطيط للمتابعة طويلة المدى لمراقبة الآثار المتأخرة المحتملة بما في ذلك أمراض المناعة الذاتية الثانوية والأورام الخبيثة
6. الدعوة لتحسين الوصول إلى هذا العلاج في جميع مناطق المملكة المتحدة لمعالجة التفاوتات الجغرافية الحالية
7. المشاركة في الأبحاث الجارية مثل دراسة STAR-MS للمساعدة في بناء قاعدة الأدلة لهذا العلاج

يجب أن يكون لدى المرضى توقعات واقعية حول النتائج - بينما يعاني الكثير من استقرار المرض على المدى الطويل، تختلف النتائج الفردية بناءً على نوع التصلب المتعدد، ومدة المرض، ومستوى الإعاقة، وعوامل أخرى.

معلومات المصدر

عنوان المقال الأصلي: Autologous haematopoietic stem cell transplantation for multiple sclerosis in the UK: A 20-year retrospective analysis of activity and haematological outcomes from the British Society of Blood and Marrow Transplantation and Cellular Therapy (BSBMTCT)

المؤلفون: Majid Kazmi, Paolo A. Muraro, Varun Mehra, Ian Gabriel, Eleonora De Matteis, Gavin Brittain, Alice Mariottini, Richard Nicholas, Eli Silber, Julia Lee, Rachel Pearce, Ruth Paul, Maria Pia Sormani, Alessio Signori, Victoria Potter, Eduardo Olavarria, Ram Malladi, Basil Sharrack, John A. Snowden

النشر: British Journal of Haematology (2025), DOI: 10.1111/bjh.20199

ملاحظة: هذه المقالة الصديقة للمريض مبنية على بحث تمت مراجعته من قبل الأقران ونشر في مجلة طبية. وهي تهدف إلى مساعدة المرضى على فهم المحتوى العلمي الأصلي ولكن لا ينبغي أن تحل محل المشورة الطبية المهنية. استشر دائمًا فريق الرعاية الصحية الخاص بك بشأن قرارات العلاج.