زراعة الخلايا الجذعية لعلاج التصلب المتعدد: دليل شامل للمريض

جدول المحتويات

• مقدمة: فهم التصلب المتعدد وتطور العلاج
• ما هي زراعة الخلايا الجذعية المكونة للدم الذاتية؟
• نظرة عامة على الدراسات البحثية
• نتائج التجارب السريرية: أنظمة العلاج المُهلك للنخاع
• نتائج أنظمة العلاج المُهلك للخلايا اللمفاوية
• دراسات تستخدم أنظمة تحضير مختلطة
• نتائج الدراسات الرصدية والاستعادية
• النتائج الرئيسية وعوامل النجاح
• مخاطر أمراض المناعة الذاتية بعد الزراعة
• ما يعنيه هذا للمرضى
• قيود الدراسة والاعتبارات
• توصيات للمرضى
• معلومات المصدر

مقدمة: فهم التصلب المتعدد وتطور العلاج

التصلب المتعدد (MS) هو حالة عصبية معقدة تنشأ من مزيج من الاستعداد الوراثي والعوامل البيئية. يؤدي هذا إلى خلل في جهاز المناعة حيث تهاجم الخلايا المناعية للجسم عن طريق الخطأ الغلاف الواقي للأعصاب في الجهاز العصبي المركزي (الدماغ والحبل الشوكي).

شهدت السنوات الثمانية والعشرون الماضية تقدمًا ملحوظًا في علاجات التصلب المتعدد، خاصةً للنوع الناكس المعاود (RRMS). كانت أول العلاجات المعدلة لمسار المرض (DMTs) التي تمت الموافقة عليها في التسعينيات هي أدوية الإنترفيرون بيتا والجلاتيرامير أسيتات، والتي أظهرت أن استهداف الخلايا المناعية يمكن أن يدير النوبات بفعالية.

حددت الأبحاث عدة خلايا مناعية رئيسية مشاركة في تطور التصلب المتعدد، بما في ذلك الخلايا التائية (خاصة الخلايا Th1 وTh17)، والخلايا البائية، والخلايا القاتلة الطبيعية (NK)، والخلايا التائية المنظمة (Tregs). أكد التطور الحديث للعلاجات المستهدفة للخلايا البائية الدور الحاسم لخلل جهاز المناعة في التصلب المتعدد.

تشمل نهج العلاج الحالية العلاج التصاعدي (البدء بعلاجات أخف والانتقال إلى علاجات أقوى إذا لزم الأمر) ونهج "الضرب بقوة وبشكل مبكر" باستخدام علاجات عالية الفعالية من البداية للمرض العدواني. يعتمد الاختيار على عوامل المريض الفردية وخصائص المرض.

ما هي زراعة الخلايا الجذعية المكونة للدم الذاتية؟

زراعة الخلايا الجذعية المكونة للدم الذاتية (aHSCT) هي إجراء متعدد الخطوات يهدف إلى إعادة ضبط جهاز المناعة لدى مرضى التصلب المتعدد. تتضمن العملية خمس مراحل رئيسية يمر بها المرضى:

1. تحسين الحالة قبل الزراعة: تقييم صحي شامل، وإجراءات الوقاية من العدوى، وتحضيرات مثل العلاج بالسوائل
2. حشد الخلايا الجذعية: جمع الخلايا الجذعية المكونة للدم الخاصة بالمريض من مجرى الدم
3. التحضير: إعطاء العلاج الكيميائي مع أو بدون العلاج بالأجسام المضادة للقضاء على الخلايا المناعية المعطلة
4. إعادة ضخ الخلايا الجذعية: إعادة الخلايا الجذعية التي تم جمعها سابقًا لإعادة بناء جهاز المناعة
5. الرعاية بعد الزراعة: المراقبة الدقيقة والرعاية الداعمة أثناء التعافي

تختلف أنظمة التحضير في شدتها وتصنفها الجمعية الأوروبية لزراعة الدم والنخاع (EBMT) إلى أربع فئات:

• عالية الشدة: تدمير كامل للنخاع العظمي يتطلب إنقاذًا بالخلايا الجذعية (باستخدام جرعة عالية من الإشعاع الكلي للجسم أو بوسلفان)
• متوسطة الشدة مُهلكة للنخاع: تشمل BEAM + ATG (كارمستين، إيتوبوسيد، سيتارابين، ميلفالان مع الجلوبيولين المضاد للخلايا التوتية)
• متوسطة الشدة مُهلكة للخلايا اللمفاوية: تشمل CY + ATG (سيكلوفوسفاميد مع الجلوبيولين المضاد للخلايا التوتية) أو CY + ALEM (سيكلوفوسفاميد مع أليمتوزوماب)
• منخفضة الشدة: العلاج الكيميائي بدون العلاج بالأجسام المضادة

بعد أن كان يُعتبر في البداية فقط للتصلب المتعدد التقدمي في المراحل المتأخرة عند اقتراحه لأول مرة في عام 1995، يتم الآن دراسة زراعة الخلايا الجذعية المكونة للدم الذاتية للاستخدام المبكر في المرضى ذوي المرض العدواني الذين لم يستجيبوا بشكل كافٍ للعلاجات التقليدية.

نظرة عامة على الدراسات البحثية

شمل البحث الذي تمت مراجعته بيانات من 2574 مريضًا عبر 46 دراسة أجريت بين عامي 1999 و2022. وشملت هذه الدراسات كلًا من التجارب السريرية والدراسات الرصدية/الاستعادية من عدة دول بما في ذلك الولايات المتحدة وإيطاليا والبرازيل وكندا وهولندا وغيرها.

من هؤلاء المرضى، شارك 831 (32.3%) في 28 تجربة سريرية بينما شملت 1743 (67.7%) في 18 دراسة استعادية أو رصدية. اختلفت الدراسات بشكل كبير في تصميمها، ومجموعات المرضى، وطرق الإبلاغ، مما يجعل المقارنات المباشرة صعبة.

تراوحت فترات المتابعة من 6 أشهر إلى 11.3 سنة، مع إبلاغ دراسات مختلفة عن النتائج في نقاط زمنية مختلفة. كان مقياس النتيجة الأكثر شيوعًا هو البقاء على قيد الحياة بدون تقدم (PFS)، والذي قدمته 24 دراسة فقط من أصل 46 (52.2%).

اختلفت خصائص المرضى عبر الدراسات، ولكنها شملت بشكل عام أشخاصًا يعانون من مرض نشط تقدم خلال العام السابق للزراعة وجربوا علاجًا معدلاً لمسار المرض التقليدي واحدًا على الأقل دون استجابة كافية.

نتائج التجارب السريرية: أنظمة العلاج المُهلك للنخاع

استخدمت أربع عشرة تجربة سريرية أنظمة تحضير مُهلكة للنخاع، مع أربع تجارب تستخدم بروتوكولات عالية الشدة وعشر تجارب تستخدم بروتوكولات متوسطة الشدة. كانت جميع التجارب دراسات مبكرة (المرحلة الأولى، الثانية، أو الأولى/الثانية) وغير عشوائية وغير خاضعة للتحكم.

شملت أنظمة الشدة العالية بشكل أساسي مرضى التصلب المتعدد التقدمي الثانوي (SPMS)، باستثناء واحد (تجربة Atkins et al. 2016) التي شملت أعدادًا متساوية من مرضى النوع الناكس المعاود والتصلب المتعدد التقدمي الثانوي. كان لهؤلاء المرضى عمومًا درجات إعاقة أعلى، مع درجات EDSS أساسية تتراوح من 6 إلى 7.

أظهرت تجربة Atkins 2016 أفضل النتائج بين أنظمة الشدة العالية، حيث حقق 70% من المرضى استقرار المرض. أبلغت تجارب أخرى عن معدلات استقرار بلغت 54% (Nash et al. 2003)، و19% (Burt et al. 2003)، و21% (Samijn et al. 2006). تراوحت معدلات التحسن من 4% إلى 14% عبر هذه الدراسات.

من الجدير بالذكر أن تجربة Nash et al. تابعت المرضى لأطول مدة (12 سنة متوسط المتابعة)، مما وفر بيانات قيمة طويلة المدى حول نتائج العلاج. تشير هذه النتائج إلى أنه بينما يمكن أن توفر أنظمة الشدة العالية فوائد، فقد تكون أكثر ملاءمة لفئات محددة من المرضى.

نتائج أنظمة العلاج المُهلك للخلايا اللمفاوية

قدمت التجارب العشوائية المضبوطة أدلة ذات جودة أعلى لأنظمة العلاج المُهلك للخلايا اللمفاوية. قارنت تجربة Burt et al. 2019 بين زراعة الخلايا الجذعية المكونة للدم الذاتية باستخدام سيكلوفوسفاميد و ATG ضد العلاجات المعدلة لمسار المرض التقليدية في 110 مريضًا يعانون من التصلب المتعدد الناكس المعاود.

أظهرت هذه الدراسة نتائج ملحوظة: بعد ثلاث سنوات، بقي 94.5% من مرضى الزراعة مستقرين أو متحسنين، مقارنة بـ 25.9% فقط في مجموعة العلاج التقليدي. تحسنت درجة EDSS المتوسطة من 2.3 إلى 1.3 في مجموعة الزراعة، بينما ساءت من 2.3 إلى 2.9 في مجموعة التحكم.

أظهرت التجارب غير العشوائية مع أنظمة العلاج المُهلك للخلايا اللمفاوية نتائج واعدة أيضًا. أبلغت تجربة Burt et al. 2009 عن استقرار أو تحسن 100% من المرضى في ثلاث سنوات، مع تحسن EDSS من 3.1 إلى 1.3. أظهرت دراسات أخرى معدلات تحسن تتراوح من 32.1% إلى 90.5%.

تُظهر هذه النتائج باستمرار أن أنظمة العلاج المُهلك للخلايا اللمفاوية متوسطة الشدة يمكن أن تنتج تحسينات سريرية كبيرة، خاصة للمرضى الذين يعانون من التصلب المتعدد الناكس المعاود ودرجات إعاقة أساسية أقل.

دراسات تستخدم أنظمة تحضير مختلطة

استخدمت بعض الدراسات أنظمة تحضير غير متجانسة شملت بروتوكولات شدة مختلفة. قدمت هذه الدراسات رؤى إضافية حول كيفية تأثير شدة العلاج على النتائج عبر أنواع التصلب المتعدد المختلفة.

شملت تجربة Fassas et al. 2002 مرضى يعانون من كل من التصلب المتعدد التقدمي والناكس باستخدام أنظمة عالية ومتوسطة الشدة. وجدوا أن 44% من المرضى تحسنوا و44% بقوا مستقرين، مع معدل بقاء على قيد الحياة بدون تقدم بلغ 75% في 3.5 سنوات.

أظهرت دراسة Fassas et al. 2011 مع متابعة أطول (15 سنة) تحسن 6% من المرضى واستقرار 20%، مع بقاء على قيد الحياة بدون تقدم بنسبة 25% في 15 سنة. يوضح هذا أنه بينما يمكن أن تكون الفوائد طويلة الأمد، قد يحدث تقدم المرض على فترات ممتدة.

تسلط هذه الدراسات ذات الأنظمة المختلطة الضوء على أن فعالية العلاج لا تعتمد بشكل واضح على شدة التحضير وحدها، وأن عوامل اختيار المريض قد تكون محددات أكثر أهمية للنجاح.

نتائج الدراسات الرصدية والاستعادية

شملت الدراسات الرصدية والاستعادية أعدادًا أكبر من المرضى وقدمت بيانات واقعية عن نتائج زراعة الخلايا الجذعية المكونة للدم الذاتية. أكدت هذه الدراسات نتائج التجارب السريرية مع إضافة رؤى عملية من الممارسة السريرية الأوسع.

أظهرت دراسة Mariottini et al. 2018 لـ 125 مريضًا تحسن 22% واستقرار 22%، مع نتائج جيدة بشكل خاص لمرضى التصلب المتعدد الناكس المعاود. وجدت دراسة Muraro et al. 2017 متعددة المراكز لـ 281 مريضًا احتمال انخفاض الإعاقة في 66% من المرضى، مع عدم ظهور دليل على نشاط المرض في 73% في عامين.

أظهرت دراسة Boffa et al. 2022 لـ 210 مرضى انخفاض متوسط EDSS بمقدار 0.90 نقطة سنويًا في مرضى التصلب المتعدد الناكس المعاود بعد الزراعة. يمثل هذا تحسنًا وظيفيًا كبيرًا يمكن أن يؤثر بشكل كبير على جودة الحياة.

توفر هذه الدراسات الواقعية أدلة داعمة قوية على أن زراعة الخلايا الجذعية المكونة للدم الذاتية يمكن أن تكون فعالة خارج ظروف التجارب المضبوطة بدقة، على الرغم من أن اختيار المريض بعناية يظل crucial للحصول على أفضل النتائج.

النتائج الرئيسية وعوامل النجاح

حدد البحث باستمرار عدة عوامل مرتبطة بنتائج أفضل بعد زراعة الخلايا الجذعية المكونة للدم الذاتية. استفاد المرضى الذين عادةً ما كانت لديهم:

• درجات إعاقة أساسية أقل: درجات EDSS أقل من 5.5-6.0 تنبأت بنتائج أفضل
• التصلب المتعدد الناكس المعاود: استجاب مرضى النوع الناكس المعاود بشكل أفضل من الأشكال التقدمية
• عمر أصغر: عمومًا أقل من 45 سنة
• مدة مرض أقصر: سنوات أقل منذ التشخيص
• مرض التهابي نشط: دليل على نشاط المرض الحديث

تتوافق هذه العوامل مع إرشادات اختيار المريض التي اقترحتها الجمعية الأوروبية لزراعة الدم والنخاع (EBMT). تشير الأدلة إلى أن التدخل المبكر في مسار المرض، قبل تراكم إعاقة كبيرة، يوفر أفضل فرصة لنجاح العلاج.

ومن المثير للاهتمام، أبلغت بعض الدراسات أيضًا عن نتائج واعدة للمرضى الذين يعانون من التصلب المتعدد التقدمي الثانوي (SPMS)، خاصة أولئك الذين يعانون من مرض نشط. يشير هذا إلى أن زراعة الخلايا الجذعية المكونة للدم الذاتية قد تكون جديرة بالاعتبار لبعض مرضى التصلب المتعدد التقدمي الذين يستمرون في تجربة نشاط التهابي.

مخاطر أمراض المناعة الذاتية بعد الزراعة

كانت النتيجة المهمة عبر دراسات متعددة هي تطور أمراض مناعية ذاتية جديدة بعد زراعة الخلايا الجذعية المكونة للدم الذاتية. طورت نسبة كبيرة من المرضى حالات مناعية ذاتية بعد العلاج، مما يمثل اعتبارًا مهمًا عند موازنة مخاطر وفوائد العلاج.

بدا الخطر أعلى مع البروتوكولات المحتوية على أليمتوزوماب. شملت المضاعفات المناعية الذاتية اضطرابات الغدة الدرقية، وقلة الصفيحات المناعية، وحالات مناعية ذاتية أخرى. تطورت هذه المضاعفات عادة بعد أشهر إلى سنوات من الزراعة.

تشير هذه الظاهرة إلى أنه بينما يمكن لزراعة الخلايا الجذعية المكونة للدم الذاتية (aHSCT) إعادة ضبط الجهاز المناعي بشكل فعال للحد من نشاط التصلب المتعدد، فإنها قد تكشف أو تحفز أيضًا ميولاً مناعية ذاتية أخرى لدى الأفراد المعرضين. يُعد المراقبة المنتظمة طويلة المدى ضرورية للكشف عن هذه المضاعفات المحتملة وعلاجها.

يجب موازنة خطر المضاعفات المناعية الذاتية مع الفوائد المحتملة للعلاج، خاصة للمرضى الذين يعانون من التصلب المتعدد العدواني الذي لم يستجب للعلاجات التقليدية.

ما يعنيه هذا للمرضى

بالنسبة للمرضى الذين يعانون من التصلب المتعدد المتكرر المُنهالي عالي النشاط الذي لم يستجب بشكل كافٍ للعلاجات التقليدية، تمثل زراعة الخلايا الجذعية المكونة للدم الذاتية (aHSCT) خيارًا علاجيًا محتملًا تحويليًا. تتيح العملية إمكانية السيطرة طويلة المدى على المرض دون الحاجة إلى أدوية مستمرة، حيث يحقق العديد من المرضى عدم وجود دليل على نشاط المرض لسنوات بعد العلاج.

تشير الأدلة إلى أن التدخل المبكر، قبل تراكم الإعاقة الكبيرة، يوفر أفضل النتائج. يميل المرضى الذين لديهم درجات أقل على مقياس EDSS (عادة أقل من 5.5-6.0)، وأصغر سنًا، ومدة مرض أقصر إلى الاستجابة بشكل أفضل للعلاج.

بينما تمت دراسته بشكل أساسي في التصلب المتعدد المتكرر المُنهالي، فقد يستفيد بعض المرضى الذين يعانون من التصلب المتعدد التقدمي الثانوي النشط أيضًا من زراعة الخلايا الجذعية المكونة للدم الذاتية (aHSCT). هذا مهم بشكل خاص للمرضى التقدميين الذين يستمرون في التعرض للنكسات أو دليل التصوير بالرنين المغناطيسي على النشاط الالتهابي.

يحمل العلاج مخاطر كبيرة، بما في ذلك العدوى خلال فترة إعادة تكوين المناعة، والعقم، وتطور أمراض المناعة الذاتية الأخرى. يجب مناقشة هذه المخاطر بعناية مع مقدمي الرعاية الصحية عند النظر في خيارات العلاج.

قيود الدراسة والاعتبارات

تحتوي قاعدة الأدلة الحالية على عدة قيود مهمة يجب أن يفهمها المرضى. كانت معظم الدراسات غير عشوائية وغير خاضعة للتحكم، مما يعني أنها تفتقر إلى مجموعات مقارنة تتلقى علاجات بديلة. وهذا يجعل من الصعب إثبات التفوق بشكل قاطع على العلاجات عالية الفعالية الأخرى.

كان هناك تباين كبير في بروتوكولات التكييف، ومجموعات المرضى، والإبلاغ عن النتائج عبر الدراسات. يجعل هذا التباين من الصعب مقارنة النتائج مباشرة وتحديد البروتوكول العلاجي الأمثل.

البيانات طويلة المدى beyond 10-15 years محدودة، لذلك لا تزال الآثار طويلة المدى جدًا لزراعة الخلايا الجذعية المكونة للدم الذاتية (aHSCT) غير مفهومة بالكامل. بالإضافة إلى ذلك، ركزت معظم الدراسات على المرضى الأصغر سنًا (عادة أقل من 45 عامًا)، لذلك فإن السلامة والفعالية لدى مرضى التصلب المتعدد الأكبر سنًا أقل تأسيسًا.

أخيرًا، استبعدت الدراسات بشكل عام المرضى الذين يعانون من أمراض مصاحبة كبيرة أو إعاقة متقدمة، لذلك قد لا تنطبق النتائج على جميع مرضى التصلب المتعدد. هناك حاجة إلى مزيد من التجارب العشوائية المضبوطة لوضع إرشادات علاجية قاطعة.

توصيات للمرضى

إذا كنت تفكر في زراعة الخلايا الجذعية المكونة للدم الذاتية (aHSCT) لعلاج التصلب المتعدد، فإليك الخطوات المهمة التي يجب اتخاذها:

1. اطلب التقييم في مركز متخصص: ابحث عن مراكز ذات خبرة واسعة في كل من رعاية التصلب المتعدد وزراعة الخلايا الجذعية
2. احصل على تقييم شامل: تأكد من إجراء تقييم شامل لنوع التصلب المتعدد لديك، ونشاط المرض، ومستوى الإعاقة، والحالة الصحية العامة
3. ناقش التوقيت: فكر فيما إذا كان التدخل المبكر قد يكون أكثر فائدة من الانتظار حتى مراحل المرض المتأخرة
4. افهم المخاطر: راجع بعناية المضاعفات المحتملة بما في ذلك العدوى، والعقم، والمضاعفات المناعية الذاتية
5. فكر في البدائل ناقش علاجات أخرى معدلة لمسار المرض عالية الفعالية التي قد تكون مناسبة لحالتك
6. خطط للتعافي: استعد لفترة التعافي الممتدة وأنظمة الدعم اللازمة
7. رتب للمتابعة طويلة المدى: تأكد من وجود خطط للمراقبة المستمرة بعد العلاج

تمثل زراعة الخلايا الجذعية المكونة للدم الذاتية (aHSCT) خيارًا علاجيًا واعدًا لكنه جاد يتطلب دراسة cuidadosa ورعاية طبية متخصصة. بينما لا تناسب جميع مرضى التصلب المتعدد، فقد تقدم فوائد كبيرة للأفراد المختارين بعناية والذين يعانون من مرض عدواني لم يستجب للعلاجات التقليدية.

معلومات المصدر

عنوان المقال الأصلي: The current standing of autologous haematopoietic stem cell transplantation for the treatment of multiple sclerosis

المؤلفون: A. G. Willison, T. Ruck, G. Lenz, H. P. Hartung, S. G. Meuth

النشر: Journal of Neurology (2022) 269:3937–3958

تم الاستلام: 4 فبراير 2022 / المراجعة: 2 مارس 2022 / القبول: 3 مارس 2022 / النشر الإلكتروني: 11 أبريل 2022

هذه المقالة الصديقة للمريض مبنية على بحث تمت مراجعته من قبل الأقران ونشر في Journal of Neurology. تحافظ على جميع البيانات والنتائج الأصلية مع جعل المعلومات في متناول المرضى ومقدمي الرعاية.