تطور العلاجات المستهدَفة لأورام الدماغ منخفضة الدرجة لدى الأطفال

جدول المحتويات

• مقدمة: فهم الأورام الدبقية منخفضة الدرجة لدى الأطفال
• تطور منهجيات علاج الأورام الدبقية منخفضة الدرجة لدى الأطفال
• الاكتشاف الجزيئي: كشف مسار MAPK
• العلاجات المستهدَفة للأورام الدبقية منخفضة الدرجة لدى الأطفال: مثبطات BRAF وMEK
• نتائج التجارب السريرية وبيانات الفعالية
• التحديات والقيود الحالية للعلاج المستهدَف
• الآثار الجانبية وإدارة السمية
• الاتجاهات المستقبلية والأبحاث الجارية
• ما يعنيه هذا للمرضى والعائلات
• معلومات المصدر

مقدمة: فهم الأورام الدبقية منخفضة الدرجة لدى الأطفال

تُعد الأورام الدبقية منخفضة الدرجة لدى الأطفال (pLGG) أكثر أورام الدماغ شيوعًا في مرحلة الطفولة. ورغم أن هذه الأورام ليست عدوانية عادةً، إلا أنها تشكل تحديات كبيرة لأنها غالبًا ما تعاود النمو بعد العلاج الأولي، ويتطلب العديد من المرضى دورات علاجية متعددة مع مرور الوقت.

يتجاوز معدل البقاء على قيد الحياة على المدى الطويل للأطفال المصابين بالأورام الدبقية منخفضة الدرجة 90%، وهي أخبار ممتازة للعائلات. ومع ذلك، يصاحب هذه النظرة الإيجابية تحذير مهم: غالبًا ما يعاني الأطفال من سُمية تراكمية نتيجة العلاجات المتعددة، مما يؤدي إلى مشاكل صحية خطيرة على المدى الطويل وانخفاض جودة الحياة.

يبقى الاستئصال الجراحي العلاج الأساسي عندما يكون ذلك ممكنًا، حيث يحقق الشفاء في حوالي 60% من الحالات. أما بالنسبة للأورام التي لا يمكن استئصالها بالكامل أو التي تتكرر بعد الجراحة، فتكون هناك حاجة إلى علاجات إضافية. وهذا هو المجال الذي شهد تقدمًا ملحوظًا في السنوات الأخيرة.

تطور منهجيات علاج الأورام الدبقية منخفضة الدرجة لدى الأطفال

تطور منهج علاج الأورام الدبقية منخفضة الدرجة لدى الأطفال بشكل كبير على مدى العقود. في سبعينيات وثمانينيات القرن العشرين، كان العلاج الإشعاعي هو المعيار للأورام التي لا يمكن استئصالها بالكامل أو التي تتكرر بعد الجراحة. ومع ذلك، اكتشف الباحثون في النهاية أن الإشعاع يسبب ضررًا كبيرًا على المدى الطويل كان أحيانًا أشد من المرض نفسه.

كشف استعراض رئيسي لقاعدة بيانات لـ 4,040 حالة من الأورام الدبقية منخفضة الدرجة لدى الأطفال عولجت بين عامي 1973 و2008 عن بيانات مذهلة: كان تلقي العلاج الإشعاعي أكبر عامل خطر للوفاة في التحليل متعدد المتغيرات للبقاء على قيد الحياة لمدة 20 عامًا، بنسبة خطر 3.9. وهذا يعني أن الأطفال الذين تلقوا العلاج الإشعاعي كانوا أكثر عرضة للوفاة بأربع مرات تقريبًا خلال فترة 20 عامًا مقارنة بمن لم يتلقوا الإشعاع.

ونتيجة لذلك، أصبح العلاج الكيميائي هو العلاج المفضل بدلاً من الإشعاع. أظهرت تجربة سريرية محورية من المرحلة الثالثة أن العلاج الكيميائي حقق بقاءً خاليًا من الأحداث بنسبة 45 ± 3.2% لمدة 5 سنوات، وبقاءً عامًا بنسبة 86 ± 2.2%. ورغم أن هذه الأرقام مثلت تقدمًا، إلا أن ما يقرب من نصف المرضى ما زالوا يعانون من تطور الورم خلال خمس سنوات، مما استدعى علاجًا إضافيًا.

الاكتشاف الجزيئي: كشف مسار MAPK

بدأ مشهد العلاج يتغير بشكل كبير في أوائل العقد الأول من القرن الحادي والعشرين عندما توصل الباحثون إلى اكتشاف حاسم حول الآليات الجزيئية التي تدفع تطور الأورام الدبقية منخفضة الدرجة لدى الأطفال. من خلال التحليل الجينومي الشامل، حدد العلماء أن غالبية هذه الأورام لديها تغيرات جينية في ما يسمى مسار MAPK (مسار كيناز المنشط بالميتوجين).

على وجه التحديد، وجد الباحثون أن 84% من الأورام الدبقية منخفضة الدرجة لدى الأطفال تحتوي على تغير جيني في مسار MAPK، ويحدث تنظيم تصاعدي شبه شامل لهذا المسار في هذه الأورام. وكانت أكثر التشوهات الجينية شيوعًا التي تم تحديدها:

• اندماجات KIAA1549-BRAF (تحدث في العديد من الأورام النجمية الشعرية)
• طفرات BRAF-V600 (تحدث في حوالي 19% من الأورام الدبقية منخفضة الدرجة لدى الأطفال)

كان هذا الاكتشاف رائدًا لأنه يعني أنه بدلاً من استخدام العلاج الكيميائي واسع المفعول الذي يؤثر على كل من الخلايا السرطانية والسليمة، يمكن للأطباء الآن استخدام علاجات مستهدَفة تحجب على وجه التحديد الإشارات غير الطبيعية التي تسبب نمو الورم.

العلاجات المستهدَفة للأورام الدبقية منخفضة الدرجة لدى الأطفال: مثبطات BRAF وMEK

أدى تحديد تغيرات مسار MAPK إلى تطوير علاجات مستهدَفة مصممة خصيصًا لحجب هذه الإشارات غير الطبيعية. تشمل الفئات الرئيسية للأدوية المستهدَفة:

مثبطات BRAF-V600E

أدوية مثل دابرافينيب تستهدف على وجه التحديد طفرة BRAF-V600. في التجارب السريرية، أظهر دابرافينيب معدل استجابة عام بنسبة 44% مع معدل بقاء خالٍ من التقدم بنسبة 85% لمدة عام. والأهم من ذلك، أن هذه المثبطات تعمل فقط للأورام ذات طفرة BRAF-V600 المحددة ويمكن أن تسبب في الواقع تسارنًا متناقضًا للنمو في الأورام ذات اندماجات BRAF.

مثبطات MEK

نظرًا لأن MEK هو الجين المصب في مسار MAPK، يمكن لمثبطات MEK مثل سيلميتينيب استهداف أنواع متعددة من تغيرات MAPK. أظهرت التجارب السريرية نتائج مذهلة:

• حقق سيلميتينيب بقاءً خاليًا من التقدم بنسبة 69 ± 9.8% لمدة عامين
• 36% من المرضى الذين يعانون من أورام متغيرة BRAF كان لديهم استجابات جزئية مستدامة
• 40% من المرضى الذين يعانون من أورام دبقية منخفضة الدرجة لدى الأطفال المرتبطة بالورم الليفي العصبي من النوع 1 كان لديهم استجابات جزئية مستدامة

العلاج المركب

بناءً على أبحاث السرطان لدى البالغين، أظهر الجمع بين مثبطات BRAF وMEK نتائج أفضل من العوامل المفردة. في التجارب لدى الأطفال، أظهر مزيج دابرافينيب وتراميتينيب:

• معدل استجابة عام بنسبة 47% مقارنة بـ 11% مع العلاج الكيميائي
• فائدة سريرية في 86% من المرضى مقابل 46% مع العلاج الكيميائي
• أحداث ضائرة من الدرجة الثالثة أو أعلى في 47% فقط من المرضى مقابل 94% مع العلاج الكيميائي

نتائج التجارب السريرية وبيانات الفعالية

تمت دراسة فعالية العلاجات المختلفة للأورام الدبقية منخفضة الدرجة لدى الأطفال على نطاق واسع في التجارب السريرية. تظهر البيانات ميزة واضحة للعلاجات المستهدَفة على المناهج التقليدية:

نتائج العلاج الكيميائي التقليدي:

• فينكريستين/كربوبلاتين: بقاء خالٍ من التقدم بنسبة 39 ± 4% لمدة 5 سنوات
• نظام TPCV: بقاء خالٍ من التقدم بنسبة 52 ± 5% لمدة 5 سنوات
• فينبلاستين: بقاء خالٍ من التقدم بنسبة 53.2% لمدة 5 سنوات
• تركيبات دوائية متعددة: بقاء خالٍ من التقدم بنسبة 34% لمدة 5 سنوات
• أفاستين/إيرينوتيكان: بقاء خالٍ من التقدم بنسبة 47.8 ± 9.27% لمدة عامين

نتائج العلاج المستهدَف:

• دابرافينيب: بقاء خالٍ من التقدم بنسبة 85% لمدة عام
• سيلميتينيب: بقاء خالٍ من التقدم بنسبة 70% لمدة عامين
• تراميتينيب: بقاء خالٍ من التقدم بنسبة 83.1% لمدة عام
• دابرافينيب + تراميتينيب: بقاء خالٍ من التقدم بنسبة 67% لمدة عام مقابل 26% مع العلاج الكيميائي

كانت هذه النتائج مقنعة لدرجة أنه في مارس 2023، وافقت إدارة الغذاء والدواء الأمريكية على مزيج دابرافينيب وتراميتينيب لعلاج الأورام الدبقية منخفضة الدرجة لدى الأطفال ذات طفرة BRAF-V600E، لتحل فعليًا محل العلاج الكيميائي كعلاج خط أول لهذه المجموعة الفرعية المحددة.

التحديات والقيود الحالية للعلاج المستهدَف

على الرغم من التقدم الملحوظ، تواجه العلاجات المستهدَفة للأورام الدبقية منخفضة الدرجة لدى الأطفال عدة تحديات كبيرة يعمل الباحثون على معالجتها:

مقاومة العلاج

تطور بعض الأورام مقاومة للعلاجات المستهدَفة عبر آليات مختلفة. حددت الأبحاث عدة مسارات للمقاومة:

• مقاومة تعتمد على MEK/ERK (يمكن التغلب عليها أحيانًا بالعلاج المركب)
• مقاومة مستقلة عن MEK/ERK (بما في ذلك المقاومة بوساطة EGFR)
• الالتهام الذاتي (عملية إعادة تدوير خلوية تساعد الأورام على البقاء خلال العلاج)

يختبر الباحثون منهجيات مركبة، مثل إضافة هيدروكسي كلوروكوين (مثبط الالتهام الذاتي) إلى مثبطات MAPK، للتغلب على آليات المقاومة هذه.

النمو الارتدادي بعد إيقاف العلاج

ظاهرة مقلقة بشكل خاص هي عودة نمو الورم بسرعة بعد التوقف عن العلاج المستهدَف. وجدت دراسة على 56 ورمًا دبقيًا منخفض الدرجة لدى الأطفال ذات طفرة BRAF-V600E أن 76.5% عانوا من تقدم سريع بعد إيقاف مثبطات BRAF، مع حدوث نمو ارتدادي في متوسط وقت 2.3 شهر.

والخبر السار هو أن 90% من هؤلاء المرضى استجابوا مرة أخرى عند إعادة العلاج بمثبطات BRAF. ومع ذلك، يثير هذا أسئلة صعبة حول المدة التي يحتاجها الأطفال لمواصلة هذه الأدوية—ربما إلى أجل غير مسمى.

الآثار الجانبية وإدارة السمية

بينما يكون للعلاجات المستهدَفة عمومًا آثار جانبية شديدة أقل من العلاج الكيميائي، إلا أنها لا تزال تسبب سميات محددة تتطلب إدارة دقيقة:

سمية الجلد

مشاكل الجلد هي الأثر الجانبي الأكثر شيوعًا، affecting many patients taking MAPK inhibitors. يمكن أن تشمل:

• طفح حطاطي بقعي (نتوءات حمراء مرتفعة على الجلد)
• اندفاعات جريبية (التهاب بصيلات الشعر)
• حمامى (احمرار الجلد)
• تغيرات تشبه التقرن الشعري (جلد خشن ومتكتل)
• حساسية للضوء (زيادة الحساسية للشمس)

لحسن الحظ، طور الأطباء استراتيجيات فعالة للوقاية والإدارة تشمل واقي الشمس، المرطبات، الستيرويدات القشرية الموضعية، وأحيانًا المضادات الحيوية أو الستيرويدات الفموية.

آثار جانبية كبيرة أخرى

يمكن أن تسبب العلاجات المستهدَفة أيضًا:

• مشاكل قلبية: حوالي 10% من المرضى البالغين يعانون من انخفاض وظيفة القلب
• إطالة QTc: مشكلة في نظم القلب شوهدت في 3% من المرضى
• مشاكل عينية: التهابات عينية مختلفة وتغيرات في الرؤية
• حمى وأعراض معوية

بالإضافة إلى ذلك، لأن هذه الأدوية يتم استقلابها بواسطة إنزيمات الكبد، يمكن أن تتفاعل مع العديد من الأدوية الأخرى، مما يتطلب مراقبة دقيقة.

الاتجاهات المستقبلية والأبحاث الجارية

يستمر مجال علاج الأورام الدبقية منخفضة الدرجة لدى الأطفال في التطور بسرعة مع عدة تطورات واعدة:

مثبطات الجيل الثاني

أدوية جديدة مثل توفورافينيب تظهر promise لعلاج كل من اندماجات BRAF وطفرات BRAF-V600 دون التسبب في تنشيط متناقض. تظهر الدراسات المبكرة:

• معدل استجابة عام بنسبة 67% للأورام المتغيرة BRAF
• جدول جرعات أسبوعي (أفضل للأطفال من الجرعات اليومية)
• ملف أمان محتمل مع الآثار الجانبية الرئيسية being تغيرات لون الشعر وارتفاع إنزيمات العضلات

بناءً على هذه البيانات، حصل توفورافينيب على موافقة إدارة الغذاء والدواء الأمريكية في أبريل 2024 للأطفال فوق 6 أشهر المصابين بأورام دبقية منخفضة الدرجة المتكررة الحاملة لتغيرات BRAF.

التجارب السريرية الجارية

تجارب متعددة من المرحلة الثالثة تقارن حاليًا العلاج المستهدَف بالعلاج الكيميائي القياسي:

• دراسات COG تقارن العلاج الكيميائي لخط أول بعلاج سيلميتينيب الأحادي (NCT04166409, NCT03871257)
• دراسة تقارن سيلميتينيب وحده مقابل سيلميتينيب plus فينبلاستين للأورام الدبقية منخفضة الدرجة لدى الأطفال المتكررة (NCT04576117)
• تجربة تجمع بين تراميتينيب وإيفيروليموس للأورام الدبقية المتكررة (NCT04485559)

ما يعنيه هذا للمرضى والعائلات

بالنسبة للعائلات التي تواجه تشخيصًا بالأورام الدبقية منخفضة الدرجة لدى الأطفال، تمثل هذه التطورات تقدمًا تحويليًا حقًا. يعني التحول من العلاج الكيميائي إلى العلاجات المستهدَفة:

نتائج علاج أفضل مع معدلات استجابة أعلى وبقاء أطول خالٍ من التقدم. تقليل الآثار الجانبية الشديدة—انخفضت الأحداث الضائرة من الدرجة الثالثة أو أعلى من 94% مع العلاج الكيميائي إلى 47% مع التركيبات المستهدَفة. علاج أكثر تخصيصًا بناءً على التغيرات الجينية المحددة في ورم كل طفل.

ومع ذلك، تبقى أسئلة مهمة يجب على العائلات مناقشتها مع فريقهم الطبي:

1. كم ستستمر مدة العلاج؟ المدة المثلى للعلاج الموجه غير معروفة، وهناك قلق حقيقي من عودة النمو.
2. ما هي الآثار طويلة المدى؟ نظرًا لأن هذه الأدوية حديثة نسبيًا، فإن تأثيرها على النمو، والتطور، والخصوبة، ومخاطر الإصابة بالسرطان الثانوي على مدى عقود غير مفهوم بالكامل.
3. كيف سيتم التعامل مع الآثار الجانبية؟ على الرغم من تحملها بشكل عام أفضل من العلاج الكيميائي، إلا أن العلاجات الموجهة لا تزال تتطلب مراقبة دقيقة وإدارة للسميات المحددة.
4. ماذا عن التكلفة وإمكانية الوصول؟ هذه العلاجات الأحدث مكلفة، وقد تختلف إمكانية الوصول إليها اعتمادًا على التأمين والموقع الجغرافي.

لقد حل عصر العلاج الموجه لورم الدبقيات منخفضة الدرجة لدى الأطفال حقًا، مما يقدم أملًا جديدًا للأطفال المصابين بهذه الأورام، بينما يطرح تحديات جديدة لا يزال الباحثون يعملون على معالجتها.

معلومات المصدر

عنوان المقال الأصلي: Future perspective of targeted treatments in pediatric low-grade glioma (pLGG): the evolution of standard-of-care and challenges of a new era

المؤلفون: Ashley S. Plant-Fox, Uri Tabori

النشر: Child's Nervous System (2024)

DOI: https://doi.org/10.1007/s00381-024-06504-7

هذه المقالة الملائمة للمرضى مبنية على أبحاث خضعت لمراجعة الأقران وتهدف إلى جعل المعلومات الطبية المعقدة في متناول المرضى والعائلات مع الحفاظ على جميع النتائج العلمية الهامة ونقاط البيانات من المنشور الأصلي.