فهم فرط كالسيوم الدم المرتبط بالسرطان: دليل للمريض

جدول المحتويات

• مقدمة: ما هو فرط كالسيوم الدم المرتبط بالسرطان؟
• المشكلة السريرية: الانتشار والتشخيص
• كيف يتطور فرط كالسيوم الدم: اختلال نظام الكالسيوم في الجسم
• تشخيص فرط كالسيوم الدم: الفحوصات والقياسات
• نهج العلاج: ثلاثة مبادئ أساسية
• علاج الجفاف: الخطوة الأولى
• الأدوية لحماية العظام: البايفوسفونيت والدينوسوماب
• مقارنة خيارات العلاج
• التوصيات السريرية للمرضى
• فهم القيود
• معلومات المصدر

مقدمة: ما هو فرط كالسيوم الدم المرتبط بالسرطان؟

يعني فرط كالسيوم الدم وجود كمية زائدة من الكالسيوم في الدم، وعندما يحدث لدى مرضى السرطان، يُسمى فرط كالسيوم الدم المرتبط بالسرطان. تتطور هذه الحالة عندما يعطل السرطان التوازن الطبيعي للكالسيوم في الجسم، الذي ينظمه العظام والكلى والأمعاء بعناية.

تتضمن الحالة التي تفتح هذا البحث امرأة تبلغ من العمر 60 عامًا مصابة بسرطان الظهارة البولية (سرطان المثانة) وصلت إلى قسم الطوارئ وهي تشعر بالنعاس وضعف الشهية. كشفت فحوصات دمها عن مستويات خطيرة من الكالسيوم بلغت 16.1 ملغم/ديسيلتر (المعدل الطبيعي 8.8-10.2 ملغم/ديسيلتر)، إلى جانب قيم غير طبيعية أخرى أشارت إلى فرط كالسيوم الدم المرتبط بالسرطان وليس أسبابًا أخرى.

المشكلة السريرية: الانتشار والتشخيص

غالبًا ما يعقد فرط كالسيوم الدم رعاية السرطان، حيث يؤثر على ما يصل إلى 30% من المرضى خلال مرضهم. ومع ذلك، تظهر الدراسات الحديثة أن الانتشار قد ينخفض إلى حوالي 2-3% من مرضى السرطان، مع انخفاض موثق بنقطة مئوية واحدة بين عامي 2009 و2013، ويرجع ذلك على الأرجح إلى تحسن العلاجات الوقائية.

هذه الحالة أكثر شيوعًا لدى المرضى المصابين بأنواع سرطانية محددة:

• سرطان الرئة ذو الخلايا غير الصغيرة
• سرطان الثدي
• الورم النقوي المتعدد
• سرطانات الخلايا الحرشفية في الرأس والرقبة
• سرطانات الظهارة البولية (سرطان المثانة)
• سرطانات المبيض

لسوء الحظ، يشير فرط كالسيوم الدم المرتبط بالسرطان عادةً إلى مرض متقدم ويحمل تشخيصًا ضعيفًا. أظهرت الدراسات القديمة بقاء متوسط لمدة 30 يومًا فقط بعد بدء فرط كالسيوم الدم. على الرغم من العلاجات الحديثة، تبقى النتائج مقلقة مع بقاء متوسط يتراوح بين 25 و52 يومًا بعد بدء فرط كالسيوم الدم.

بعض المرضى يحققون نتائج أفضل من غيرهم. يميل أولئك المصابون بسرطانات دموية أو سرطان الثدي إلى تحسن البقاء مقارنة بأنواع الأورام الأخرى. المرضى الذين يحققون مستويات طبيعية من الكالسيوم ويتلقون العلاج الكيميائي يعيشون أيضًا فترات بقاء أطول.

كيف يتطور فرط كالسيوم الدم: اختلال نظام الكالسيوم في الجسم

صنف الباحثون تاريخيًا فرط كالسيوم الدم المرتبط بالسرطان إلى أربعة أنواع بناءً على كيفية تعطيل السرطان لتوازن الكالسيوم:

فرط كالسيوم الدم الهرموني (الأكثر شيوعًا)
يمثل هذا النوع معظم الحالات ويحدث عندما تفرز الأورام بروتينًا مرتبطًا بهرمون الغدة الجار درقية (PTHrP). عادةً، يعمل PTHrP محليًا كعامل نمو، لكن الخلايا السرطانية يمكن أن تطلقه في مجرى الدم حيث يحاكي هرمون الغدة الجار درقية، مما يتسبب في إطلاق العظام للكالسيوم واحتفاظ الكلى به.

فرط كالسيوم الدم النخاعي الموضعي
يحدث هذا النوع عندما ينتشر السرطان إلى العظام (نقائل عظمية)، خاصة من سرطان الثدي أو الورم النقوي المتعدد. تنتج الخلايا السرطانية في العظام مواد تزيد من تحلل العظام، مما يطلق الكالسيوم في مجرى الدم.

فرط كالسيوم الدم بوساطة 1,25-ديهيدروكسي فيتامين د
تنتج بعض الأورام، خاصة الأورام اللمفاوية، فائضًا من فيتامين د النشط، مما يزيد من امتصاص الكالسيوم من الطعام وتحلل العظام.

فرط نشاط جارات الدرق المنتبذ
يمكن لأورام نادرة جدًا أن تنتج هرمون الغدة الجار درقية الفعلي (PTH)، مما يسبب تأثيرات مشابهة لفرط نشاط جارات الدرق.

تشير الأبحاث الحديثة إلى أن هذه الفئات قد تكون مبسطة للغاية. قد يكون لدى ما يصل إلى 30% من المرضى آليات متعددة تعمل في وقت واحد، ووجدت بعض الدراسات ارتفاع PTHrP في 32-38% فقط من حالات فرط كالسيوم الدم، مما يشير إلى أن فهمنا لا يزال يتطور.

تشخيص فرط كالسيوم الدم: الفحوصات والقياسات

يتضمن تشخيص فرط كالسيوم الدم فحوصات دم لقياس مستويات الكالسيوم وتحديد السبب الأساسي. نظرًا لأن انخفاض مستويات الألبومين يمكن أن يؤثر على قياسات الكالسيوم، غالبًا ما يستخدم الأطباء صيغة تصحيح:

مستوى الكالسيوم المصحح = الكالسيوم المقاس + 0.8 × (4.0 - مستوى الألبومين في المصل)

تشمل الفحوصات التشخيصية الرئيسية:

• مستويات هرمون الغدة الجار درقية (PTH) - عادةً منخفضة في فرط كالسيوم الدم السرطاني
• البروتين المرتبط بهرمون الغدة الجار درقية (PTHrP) - غالبًا مرتفع
• مستويات فيتامين د (كلا الشكلين 25-هيدروكسي و1,25-ديهيدروكسي)
• مستويات الفوسفور - غالبًا منخفضة
• فحوصات وظائف الكلى

من المهم ملاحظة أن 6-21% من مرضى السرطان المصابين بفرط كالسيوم الدم قد يكون لديهم في الواقع فرط نشاط جارات الدرق الأولي المصادف (حالة غير سرطانية)، لذا فإن الفحص الشامل ضروري للعلاج المناسب.

نهج العلاج: ثلاثة مبادئ أساسية

يتبع علاج فرط كالسيوم الدم المرتبط بالسرطان ثلاثة مبادئ أساسية:

1. تصحيح الجفاف - يسبب فرط كالسيوم الدم التبول المفرط وفقدان السوائل
2. تثبيط تحلل العظام - استخدام الأدوية لتقليل إطلاق الكالسيوم من العظام
3. علاج السرطان الأساسي - في النهاية، السيطرة على السرطان ضرورية للإدارة طويلة المدى

تعتمد قرارات العلاج على مدى ارتفاع مستويات الكالسيوم، ومدى سرعة ارتفاعها، وما إذا كان المرضى يعانون من أعراض مثل الارتباك أو تغير الحالة العقلية. إذا تجاوز الكالسيوم المصحح 13 ملغم/ديسيلتر، أو كانت المستويات ترتفع بسرعة (أكثر من 1 ملغم/ديسيلتر يوميًا)، أو كان المرضى يعانون من تغيرات في الحالة العقلية، فيجب بدء العلاج فورًا.

علاج الجفاف: الخطوة الأولى

يسبب فرط كالسيوم الدم عادةً جفافًا شديدًا من خلال عدة آليات:

• فقدان الشهية والقيء
• البوالة التفهة الكلوية (حالة لا تستطيع فيها الكلى تركيز البول)
• انخفاض وظائف الكلى بسبب الجفاف

المحلول الملحي الوريدي (ماء مالح) هو العلاج الأول، مما يساعد على استعادة حجم السوائل ويسمح للكلى بإفراز المزيد من الكالسيوم. يعتمد المعدل الأولي ومدة السوائل على مدى جفاف المريض، ومدى شدة فرط كالسيوم الدم، وأي حالات قلبية أساسية.

يضيف الأطباء أحيانًا مدرات البول العروية (مثل الفوروسيميد) بعد إعادة الترطيب لتعزيز إفراز الكالسيوم، لكن الأبحاث لم تثبت أنها تعمل بشكل أفضل من الترطيب وحده. من المهم أن NEVER تُعطى مدرات البول قبل استعادة الحجم، لأن هذا يمكن أن يزيد من سوء الجفاف وفرط كالسيوم الدم.

يمكن للترطيب المكثف أن يخفض عادةً مستويات الكالسيوم بمقدار 1-2 ملغم/ديسيلتر، لكن هذا التأثير مؤقت دون علاجات إضافية تستهدف ارتشاف العظام والسرطان الأساسي.

الأدوية لحماية العظام: البايفوسفونيت والدينوسوماب

نظرًا لأن معظم فرط كالسيوم الدم المرتبط بالسرطان ناتج عن تحلل العظام المفرط، فإن الأدوية التي تثبط هذه العملية ضرورية:

البايفوسفونيت
تعمل هذه الأدوية (باميدرونات، زوليدرونات، إيباندورونات) عن طريق التداخل في وظيفة الخلايا الآكلة للعظام (الخلايا التي تحلل العظام). يؤدي الإعطاء الوريدي إلى تطبيع مستويات الكالسيوم في 60-90% من المرضى.

تظهر الأبحاث أن زوليدرونات فعال بشكل خاص:

• جرعة 4 ملغم طبيعت الكالسيوم في 88.4% من المرضى بحلول اليوم العاشر
• جرعة 8 ملغم طبيعت الكالسيوم في 86.7% من المرضى
• باميدرونات (90 ملغم) طبيعت الكالسيوم في 69.7% فقط من المرضى
• عمل زوليدرونات بشكل أسرع، مع تطبيع 50% من المرضى بحلول اليوم الرابع مقابل 33.3% مع باميدرونات
• كان متوسط مدة الاستجابة 32 يومًا مع زوليدرونات 4 ملغم مقابل 18 يومًا مع باميدرونات

تُعطى جرعة 4 ملغم من زوليدرونات عادةً كل 3-4 أسابيع حسب الحاجة لفرط كالسيوم الدم المتكرر. ومع ذلك، يمكن أن تزيد البايفوسفونيت من سوء مشاكل الكلى ولا يوصى بها للمرضى الذين يعانون من ضعف كلوي شديد (معدل الترشيح الكبيبي أقل من 35 مل/دقيقة).

الدينوسوماب
هذا الدواء هو جسم مضاد أحادي النسيلة يستهدف RANKL، وهو بروتين رئيسي مشارك في تحلل العظام. على عكس البايفوسفونيت، لا يؤثر الدينوسوماب على وظائف الكلى ويمكن استخدامه في المرضى الذين يعانون من ضعف كلوي.

تظهر الدراسات أن الدينوسوماب يطبيع مستويات الكالسيوم في حوالي 70% من المرضى المصابين بفرط كالسيوم الدم المرتبط بالسرطان. يؤخر بشكل كبير وقت أول حدث لفرط كالسيوم الدم ويقلل من خطر التكرار مقارنة بزوليدرونات. بالنسبة للمرضى الذين لا يستجيبون للبايفوسفونيت، طبيع الدينوسوماب الكالسيوم بنجاح في 63.6% من الحالات.

الكالسيتونين
يخفض هذا الهرمون مستويات الكالسيوم بسرعة (خلال 4-6 ساعات) عن طريق تقليل تحلل العظام وزيادة إفراز الكلى. ومع ذلك، فإن تأثيره قصير الأمد (2-3 أيام) بسبب تقليل المستقبلات، مما يجعله أكثر فائدة للإدارة الحادة أثناء انتظار تأثير الأدوية ذات المفعول الأبطأ.

مقارنة خيارات العلاج

تقدم العلاجات المختلفة فوائد متنوعة:

المحلول الملحي الوريدي
- يخفض الكالسيوم بمقدار 1-2 ملغم/ديسيلتر
- التأثير مؤقت دون علاجات إضافية
- خطوة أولى أساسية لجميع المرضى

مدرات البول العروية (الفوروسيميد)
- قد تضاف بعد إعادة الترطيب
- لا توجد فائدة مثبتة على الترطيب وحده
- خطر اختلالات الكهارل

زوليدرونات (4 ملغم وريدي)
- البايفوسفونيت الأكثر فعالية (معدل استجابة 88.4%)
- متوسط مدة الاستجابة: 32 يومًا
- غير موصى به للضعف الكلوي الشديد

الدينوسوماب (120 ملغم تحت الجلد)
- فعال في الضعف الكلوي
- معدل استجابة 70% بشكل عام
- استجابة 63.6% في الحالات المقاومة للبايفوسفونيت

الكالسيتونين (4-8 وحدة دولية/كغم)
- فعل سريع (4-6 ساعات)
- مدة قصيرة (2-3 أيام)
- علاج جسر مفيد

التوصيات السريرية للمرضى

بناءً على الأدلة، إليك ما يجب أن يعرفه المرضى حول إدارة فرط كالسيوم الدم المرتبط بالسرطان:

1. اطلب الرعاية الطبية الفورية إذا واجهت أعراضًا مثل العطش المفرط، التبول المتكرر، الغثيان، القيء، الإمساك، ألم البطن، ألم العظام، ضعف العضلات، الارتباك، أو الخمول
2. افهم أن الترطيب هو الخطوة الحرجة الأولى في العلاج - لا ترفض السوائل الوريدية عند التوصية بها
3. اسأل عن الأدوية الواقية للعظام - زوليدرونات هو حاليًا البايفوسفونيت الأكثر فعالية، لكن الدينوسوماب قد يكون أفضل إذا كنت تعاني من مشاكل في الكلى
4. اعترف أن علاج السرطان ضروري - السيطرة على السرطان الأساسي هي ما سيدير فرط كالسيوم الدم على المدى الطويل في النهاية
5. راقب الآثار الجانبية - يمكن أن تسبب كل هذه العلاجات اختلالات في الكهارل تحتاج إلى إدارة دقيقة
6. اعلم أن التكرار شائع - غالبًا ما يعود فرط كالسيوم الدم، مما يتطلب علاجات متكررة كل 3-4 أسابيع

فهم القيود

بينما يمكن للعلاجات خفض مستويات الكالسيوم بشكل فعال، توجد عدة قيود مهمة:

أولاً، الإنذار السيء المرتبط بفرط كالسيوم الدم المرتبط بالسرطان (متوسط البقاء 25-52 يومًا) يؤكد أن هذه الحالة تمثل عادةً مضاعفة لأورام متقدمة يصعب علاجها. حتى مع التحكم الناجح في الكالسيوم، يبقى الورم الأساسي هو الشاغل الرئيسي.

ثانيًا، يستجيب بعض المرضى للعلاج بشكل أفضل من غيرهم. قد يكون المرضى الذين يعانون من أنواع معينة من الأورام (خاصة سرطانات الرئة والجهاز التنفسي العلوي) ومستويات أعلى من هرمون PTHrP (هرمون الباراثورمون المشابه للبروتين) أكثر مقاومة للبيسفوسفونات ويعانون من انتكاس أسرع.

ثالثًا، جميع العلاجات تحمل مخاطر. يمكن أن يسبب الإماهة العدوانية فرط الحمولة السائلة، خاصة لدى المرضى الذين يعانون من مشاكل قلبية. يمكن أن تضر البيسفوسفونات بوظيفة الكلى. جميع الأدوية يمكن أن تسبب اضطرابات كهرلية تتطلب مراقبة دقيقة.

أخيرًا، معظم الدراسات حول علاج فرط كالسيوم الدم صغيرة نسبيًا، وهناك حاجة إلى مزيد من البحث لتحسين استراتيجيات العلاج، خاصة للمرضى الذين لا يستجيبون للعلاجات الأولية.

معلومات المصدر

عنوان المقال الأصلي: فرط كالسيوم الدم المرتبط بالسرطان
المؤلفون: Theresa A. Guise, M.D. و John J. Wysolmerski, M.D.
النشر: The New England Journal of Medicine، 14 أبريل 2022
DOI: 10.1056/NEJMcp2113128

هذه المقالة الملائمة للمرضى مستندة إلى بحث تمت مراجعته من قبل الأقران من مجلة New England Journal of Medicine، تم تحويلها لجعل المعلومات الطبية المعقدة في متناول المرضى ومقدمي الرعاية مع الحفاظ على جميع البيانات العلمية والإحصاءات والتوصيات السريرية من البحث الأصلي.