فهم سرطان الثدي من النوع اللمعي ب: الخصائص الجزيئية، أساليب العلاج، والتوجهات المستقبلية

جدول المحتويات

• المقدمة: فهم جديد لأنواع سرطان الثدي
• الخصائص الجزيئية لسرطان الثدي من النوع اللمعي ب
• تعريف النوع اللمعي ب في الممارسة السريرية
• السلوك السريري والتكهن
• الاستجابة للعلاج الكيميائي
• الاستجابة للعلاج الهرموني
• التداعيات السريرية للمرضى
• قيود المعرفة الحالية
• اتجاهات البحث المستقبلية
• معلومات المصدر

المقدمة: فهم جديد لأنواع سرطان الثدي

في أوائل الألفية الثالثة، أحدثت الأبحاث الرائدة تحولاً في فهمنا لسرطان الثدي. اكتشف العلماء أن ما كان يُعتبر سابقاً مرضاً واحداً يتكون في الواقع من أربعة أنماط جزيئية متميزة على الأقل بخصائص وسلوكيات واستجابات علاجية مختلفة. تم تعريف هذه الأنماط الجزيئية الذاتية على النحو التالي: النمط القاعدي، والنمط الغني بمستقبل عامل النمو البشري 2 (HER2)، والنمطين اللمعيين أ وب.

قامت دراسات إضافية بفصل سرطانات الثدي اللمعية إلى مجموعتين فرعيتين مهمتين. تميزت أورام النمط اللمعي أ بتعبير عالٍ للجينات المرتبطة بالإستروجين وتعبير منخفض للجينات المرتبطة بالتكاثر. في المقابل، أظهرت سرطانات النمط اللمعي ب تعبيراً أقل لجينات مستقبل الإستروجين (ER)، وتعبيراً أقل لجينات مستقبل البروجسترون (PgR)، وتعبيراً أعلى لعوامل التكاثر والجينات المرتبطة بدورة الخلية.

حوالي 20% من أورام النمط اللمعي ب تكون إيجابية لمستقبل عامل النمو البشري 2 (HER2) وفقاً لمستويات الحمض النووي الريبوزي الرسول (mRNA) واختبار الكيمياء النسيجية المناعية (IHC). هذا التمييز الجزيئي له تداعيات عميقة على كيفية علاج المرضى والنتائج المتوقعة.

الخصائص الجزيئية لسرطان الثدي من النوع اللمعي ب

يتميز سرطان الثدي من النوع اللمعي ب بسمات وراثية فريدة تميزه عن الأنماط الفرعية الأخرى. حدد الباحثون أنماطاً محددة من التغيرات في عدد نسخ الجينات (CNAs)، وتغيرات مثيلة الحمض النووي (DNA)، والطفرات النقطية الجسدية التي تميز هذا الشكل العدواني من سرطان الثدي.

تحدث التضخمات عالية المستوى للحمض النووي والشذوذات الكروموسومية بشكل أكثر تكراراً في سرطانات النمط اللمعي ب مقارنة بالأنماط الفرعية الأخرى. أدى اكتشاف التغيرات المتكررة في عدد نسخ الجينات إلى تحديد جينات ورمية محددة تدفع سلوك هذا النمط الفرعي. الجين الورمي ZNF703، على سبيل المثال، يحفز التكاثر الخلوي بشكل مستقل عن تحفيز الإستروجين ويرتبط بنتائج سريرية أسوأ. يحفز هذا الجين الورمي الجينات المرتبطة بمسارات إشارات WNT وNOTCH، التي تنظم التجديد الذاتي للخلايا المبدئة لأورام الثدي (TICs).

كشفت دراسة METABRIC (اتحاد التصنيف الجزيئي لسرطان الثدي الدولي)، التي دمجت التنميط الجينومي والنسخي لـ 2000 ورم ثدي، عن عشرة أنماط جزيئية ذات سلوكيات سريرية مختلفة. تجمعت سرطانات الثدي من النوع اللمعي ب في عدة من هذه المجموعات التكاملية (IntClusts 1، 6، و9)، كل منها يتميز بشذوذات وراثية محددة.

أوضحت دراسات التسلسل من الجيل التالي التفرد الجزيئي للنمط اللمعي ب:

• أنماط الطفرات: تظهر سرطانات النمط اللمعي ب تواتراً أقل لطفرات PIK3CA (29% مقابل 45%) وتواتراً أعلى لطفرات TP53 (29% مقابل 12%) مقارنة بسرطانات النمط اللمعي أ
• طفرات GATA3: تحدث في حوالي 15% من سرطانات النمط اللمعي ب، بأنواع طفرات مختلفة عن تلك الموجودة في أورام النمط اللمعي أ
• طفرات RUNX1: ترتبط طفرات فقدان الوظيفة في هذا الجين بسرطان ثدي ضعيف التمايز وسمات مقاومة العلاج الهرموني

هذه الاختلافات الجزيئية تؤكد أن سرطانات الثدي اللمعية أ وب كيانات متميزة بمحركات أورام محددة، وليست مجرد أنواع مختلفة من الأورام اللمعية بأكثر أو أقل تكاثراً.

تعريف النوع اللمعي ب في الممارسة السريرية

في الممارسة السريرية اليومية، يستخدم الأطباء عدة طرق لتحديد سرطان الثدي من النوع اللمعي ب. تتمثل الطريقة الأكثر دقة في استخدام مصنفات التعبير الجيني مثل بصمة PAM50، التي تحلل 50 جيناً مشاركاً في التكاثر، وإشارات مستقبل الإستروجين، وحالة مستقبل عامل النمو البشري 2، والخصائص القاعدية. تم تطبيق هذه البصمة في اختبار سريري يسمى Prosigna يمكن إجراؤه على عينات الأنسجة القياسية.

ومع ذلك، نظراً لأن الاختبارات الجزيئية لا تزال باهظة الثمن ومعقدة تقنياً نسبياً، يعتمد معظم الأطباء السريريين على علامات بديلة باستخدام الكيمياء النسيجية المناعية (IHC). اقترح الباحثون عدة تعاريف قائمة على الكيمياء النسيجية المناعية لتصنيف سرطان الثدي من النوع اللمعي ب، تركز بشكل أساسي على علامات التكاثر:

العلامات المقترحة للكيمياء النسيجية المناعية لتصنيف النوع اللمعي ب:

• Cheang et al: إيجابي مستقبل الإستروجين، سلبي مستقبل عامل النمو البشري 2، Ki67 ≥ 14%
• Prat et al: إيجابي مستقبل الإستروجين، مستقبل البروجسترون < 20%، سلبي مستقبل عامل النمو البشري 2، Ki67 ≥ 14%
• Goldhirsch et al: إيجابي مستقبل الإستروجين، سلبي مستقبل عامل النمو البشري 2، Ki67 ≥ 14%
• Harbeck et al: إيجابي مستقبل الإستروجين، سلبي مستقبل عامل النمو البشري 2، Ki67 ≥ 20-25%

التحدي في استخدام Ki67 كعلامة هو أن التكاثر موجود على شكل استمرارية وليس كمفتاح تشغيل/إيقاف. أوصت دراسات مختلفة بقيم قطع تتراوح من 13.25% إلى 25%، وهناك تباين كبير في كيفية تقييم أخصائيي الأمراض وتفسيرهم لصبغة Ki67. في إحدى الدراسات، كان معدل التوافق لتصنيف الدرجة بين ثلاثة أخصائيي أمراض مختلفين 43% فقط.

تم استخدام حالة مستقبل البروجسترون (PgR) أيضاً لتعريف سرطان النمط اللمعي ب. كان للمرضى الذين يعانون من أورام إيجابية مستقبل الإستروجين، وسلبية مستقبل عامل النمو البشري 2، مع Ki67 ≥ 14% ومستقبل البروجسترون < 20% تكهن أسوأ من أولئك الذين لديهم مستقبل البروجسترون ≥ 20%. كانت نسبة الخطر للانتكاسة 1.96، مما يعني ضعف الخطر تقريباً.

السلوك السريري والتكهن

يظهر سرطان الثدي من النوع اللمعي ب سلوكاً سريرياً عدوانياً مع تكهن مشابه للأنماط الفرعية الغنية بمستقبل عامل النمو البشري 2 والقاعدية، بينما يتميز سرطان الثدي من النوع اللمعي أ بنتيجة أكثر ملاءمة. يظهر هذا الاختلاف في أنماط متميزة من الانتكاس والانتشار.

يعاني المرضى المصابون بسرطان النمط اللمعي ب من معدلات انتكاس متزايدة في السنوات الخمس الأولى بعد التشخيص. في دراسة شملت 831 مريضاً سالبي العقد الليمفاوية غير المعالجين، كانت نسبة الخطر للانتشار المبكر (خلال 5 سنوات) 2.86 مقارنة بسرطانات النمط اللمعي أ. هذا يعني أن مرضى النمط اللمعي ب كانوا معرضين لخطر الانتشار المبكر بثلاثة أضعاف تقريباً.

يختلف نمط الانتشار النقيلي أيضاً بين الأنماط الفرعية. تظهر سرطانات النمط اللمعي ب ميلاً للانتشار إلى العظام، وإلى حد أقل، إلى الرئتين. بينما تنتشر سرطانات النمط اللمعي أ أيضاً إلى العظام بشكل متكرر، فإنها تظهر تواتراً أقل للانتشار إلى مواقع أخرى.

توفر بصمات التنميط للتعبير الجيني معلومات تكهنية تتجاوز المعايير السريرية المرضية القياسية. يتم تصنيف معظم أورام النمط اللمعي أ على أنها منخفضة المخاطر الجينومية، بينما يتم تصنيف سرطانات النمط اللمعي ب غالباً على أنها عالية المخاطر الجينومية. أظهرت دراسات متعددة أنه على الرغم من وجود تداخل ضئيل في الجينات المكونة لها، فإن هذه البصمات التكهنية تظهر تداخلاً كبيراً في أدائها لأنها تقيس في المقام الأول أنماط التكاثر.

الاستجابة للعلاج الكيميائي

يتم تصنيف معظم سرطانات النمط اللمعي ب على أنها ذات درجات انتكاس عالية بواسطة اختبار Oncotype DX. أظهرت دراسة NSABP B-20 أن المرضى الذين لديهم درجات انتكاس عالية (≥31) استفادوا بشكل كبير من إضافة العلاج الكيميائي إلى التاموكسيفين، مع نسبة خطر 0.26 للانتكاس وانخفاض مطلق في معدل الانتشار البعيد بنسبة 27.6%.

في الدراسات المساعدة الجراحية، تظهر الأورام اللمعية عمومياً معدلات استجابة مرضية كاملة (pCR) أقل من سرطانات الثدي الغنية بمستقبل عامل النمو البشري 2 والثلاثية السلبية. تراوحت معدلات الاستجابة المرضية الكاملة لسرطانات النمط اللمعي ب عبر دراسات متعددة من 1.4% إلى 15%، مقارنة بـ 22-55% للأورام الإيجابية لمستقبل عامل النمو البشري 2 و27-67% للسرطانات القاعدية.

على الرغم من معدلات الاستجابة المرضية الكاملة المنخفضة نسبياً، يبدو أن العلاج الكيميائي المساعد الجراحي فعال في تقليل حجم الورم في سرطانات النمط اللمعي ب. ترتبط الأورام ذات القيم العالية للبصمات التكهنية وفقاً لعدة مصنفات للتنميط للتعبير الجيني باحتمالية أعلى للاستجابة المرضية الكاملة.

أوصت لجنة إجماع سانت غالن بإدراج الأنثراسيكلينات والتاكسانات في بروتوكولات العلاج الكيميائي لسرطان الثدي من النوع اللمعي ب. تجري حالياً ثلاث تجارب عشوائية مستقبلية رئيسية—MINDACT، TAILORx، وRxPONDER—اختبار فائدة البصمات الجينية في التنبؤ بفائدة العلاج الكيميائي المساعد في سرطان الثدي الإيجابي لمستقبل الإستروجين، مع نتائج متوقعة بين 2015 و2017.

الاستجابة للعلاج الهرموني

تأتي الأدلة التي تدعم الاستفادة النسبية الأقل من العلاج الهرموني في النمط الفرعي اللمعي ب من عدة دراسات مهمة. أظهر تحليل تلوي لـ EBCTCG فوائد صغيرة مع التاموكسيفين في المرضى الذين لديهم مستويات منخفضة من مستقبل الإستروجين. في تجربة BIG 1-98، كان للمرضى الذين لديهم مستويات أقل من مستقبل الإستروجين بقاء خالٍ من المرض أسوأ من أولئك الذين لديهم مستويات عالية من مستقبل الإستروجين.

يمكن للتغيرات الديناميكية في تعبير Ki67 أثناء العلاج الهرموني التنبؤ بالنتائج في سرطان الثدي اللمعي. في تجربة IMPACT، كان للمرضى الذين لديهم تعبير أعلى لـ Ki67 بعد أسبوعين من العلاج الهرموني تكهن أسوأ، وكان هذا واضحاً بشكل خاص في الأورام الشبيهة بالنمط اللمعي ب.

تجري حالياً تجربة POETIC تقييم ما إذا كانت مستويات Ki67 بعد أسبوعين من العلاج بمثبطات الأروماتاز يمكن أن تتنبأ بالنتيجة طويلة المدى بشكل أفضل من Ki67 الأساسي. تظهر النتائج الأولية أن Ki67 أثناء العلاج هو بالفعل متنبئ أقوى للبقاء خالٍ من الانتكاس.

تظهر الدراسات التي تقارن بين العوامل الهرمونية المختلفة نتائج متباينة في مرضى النمط اللمعي ب:

• في تجربة ATAC، حصل المرضى الإيجابيون لمستقبل الإستروجين/السلبيون لمستقبل البروجسترون على فائدة نسبية أكبر من أناستروزول مقارنة بالتاموكسيفين (نسبة الخطر 0.42)
• في BIG 1-98، تنبأ Ki67 العالي بفعالية أكبر للليتروزول على التاموكسيفين (نسبة الخطر 0.53)
• ومع ذلك، باستخدام التعريف البديل للنمط اللمعي ب، لم يلاحظ أي فرق بين التاموكسيفين والليتروزول

يزيد الإفراط في التعبير الإيجابي لمستقبل عامل النمو البشري 2 من خطر انتكاس المرض (نسبة الخطر النسبية 1.42) بشكل مستقل عن نوع العلاج الهرموني، مما يشير إلى عدم وجود فائدة إضافية من مثبطات الأروماتاز على التاموكسيفين في هذه المجموعة الفرعية.

التداعيات السريرية للمرضى

للمرضى المشخصين بسرطان الثدي من النوع اللمعي ب، لهذا البحث عدة تداعيات مهمة. أولاً، التصنيف الفرعي الدقيق ضروري لتحديد استراتيجيات العلاج المناسبة. يجب على المرضى مناقشة الاختبارات الشاملة للواسمات الحيوية مع أطباء الأورام، بما في ذلك حالة مستقبل الإستروجين، ومستقبل البروجسترون، ومستقبل عامل النمو البشري 2، وKi67، والنظر في التنميط للتعبير الجيني عند الاقتضاء.

يجب أن تعكس قرارات العلاج الطبيعة العدوانية لمرض النمط اللمعي ب. سيستفيد معظم المرضى من العلاج الكيميائي بالإضافة إلى العلاج الهرموني، خاصة أولئك الذين لديهم درجات انتكاس عالية أو مؤشرات تكاثر عالية. غالباً ما يوصى بمزيج الأنثراسيكلينات والتاكسانات.

يبقى العلاج الهرموني أساسياً، لكن يجب أن يفهم المرضى أن سرطانات النمط اللمعي ب قد تظهر مقاومة نسبية للعلاج الهرموني وحده. قد يساعد مراقبة الاستجابة من خلال تغيرات Ki67 بعد العلاج الهرموني قصير المدى في التنبؤ بالنتائج طويلة المدى وتوجيه تعديلات العلاج.

قد يستفيد المرضى المصابون بمرض النمط اللمعي ب الإيجابي لمستقبل عامل النمو البشري 2 من الاستهداف المزدوج للمسارات الهرمونية ولمستقبل عامل النمو البشري 2. تجري حالياً تجارب سريرية لتحديد استراتيجيات الجمع المثلى لهؤلاء المرضى.

محدوديات المعرفة الحالية

تؤثر عدة قيود مهمة على فهمنا الحالي لسرطان الثدي من النوع اللمعي ب. يؤدي عدم وجود معايير موحدة لتعريف هذا النوع الفرعي إلى حدوث ارتباك في كل من البحث والممارسة السريرية. تستخدم دراسات مختلفة قيم قطع مختلفة لمؤشر Ki67 (تتراوح بين 14% و25%)، كما يوجد تباين كبير بين أخصائيي الأمراض في تقييم Ki67.

معظم الأدلة تأتي من تحليلات استرجاعية أو تحليلات فرعية لتجارب أكبر لم تُصمم خصيصًا لدراسة السرطان اللمعي ب. وهذا يحد من قوة الاستنتاجات التي يمكن استخلاصها حول استراتيجيات العلاج المثلى.

لم تُفهم المساهمات النسبية للتكاثر، وحالة HER2، والتعبير عن مستقبلات الهرمونات في النمط الظاهري اللمعي ب بشكل كامل. قد يكون لهذه العوامل آثار مختلفة على استجابة العلاج والتشخيص، لكن أنظمة التصنيف الحالية غالبًا ما تجمع بينها.

البيانات طويلة المدى حول نتائج العلاج للمرضى المصابين بالنوع اللمعي ب محدودة، خاصة فيما يتعلق بالعقاقير المستهدفة الحديثة والعلاجات المركبة.

اتجاهات البحث المستقبلية

تسعى عدة جهود بحثية جارية إلى معالجة القيود الحالية وتحسين النتائج لمرضى سرطان الثدي من النوع اللمعي ب. ستوفر نتائج ثلاث تجارب رئيسية—MINDACT، وTAILORx، وRxPONDER—معلومات حاسمة حول استخدام البصمات الجينية لتوجيه قرارات العلاج الكيميائي في المرض الإيجابي لمستقبلات الإستروجين.

يحمل البحث في العقاقير الموجهة جزيئيًا وعدًا خاصًا لمرضى النوع اللمعي ب. تبحث الدراسات في عقاقير تستهدف مسارات محددة مضطربة في هذا النوع الفرعي، بما في ذلك:

• مثبطات مسار PI3K/AKT/mTOR
• مثبطات CDK4/6
• مثبطات FGFR
• مثبطات HDAC

قد تتغلب الاستراتيجيات المركبة التي تستهدف مسارات متعددة في وقت واحد على المقاومة النسبية للعلاج الهرموني الملاحظة في السرطانات اللمعية ب. تختبر عدة تجارب العلاج الهرموني المدمج مع عقاقير مستهدفة في كل من المراحل المبكرة والمتقدمة.

قد يؤدي تحسين أنظمة التصنيف باستخدام البيانات الجينومية المتكاملة إلى تحقيق تصنيف أكثر دقة للمرضى. يظل تطوير فحوصات موحدة وقابلة للتكرار لتقييم التكاثر أولوية لكل من البحث والممارسة السريرية.

معلومات المصدر

عنوان المقال الأصلي: سرطان الثدي اللمعي ب: التوصيف الجزيئي، التدبير العلاجي، والآفاق المستقبلية

المؤلفون: Felipe Ades, Dimitrios Zardavas, Ivana Bozovic-Spasojevic, Lina Pugliano, Debora Fumagalli, Evandro de Azambuja, Giuseppe Viale, Christos Sotiriou, and Martine Piccart

النشر: Journal of Clinical Oncology، المجلد 32، العدد 25، 1 سبتمبر 2014

ملاحظة: تستند هذه المقالة الملائمة للمرضى إلى بحث تمت مراجعته من قبل الأقران ونُشر أصلاً في Journal of Clinical Oncology. تحافظ على جميع النتائج المهمة، ونقاط البيانات، والاستنتاجات من المنشور العلمي مع جعل المعلومات في متناول المرضى المتعلمين.