تستعرض هذه المراجعة الشاملة ورم المتوسطة الجنبي الخبيث، وهو سرطان عدواني ينتج بشكل أساسي عن التعرض للأسبستوس بمعدل بقاء على قيد الحياة لمدة 5 سنوات يبلغ 5-10% فقط. تشمل النتائج الرئيسية محدودية نجاح الجراحة والعلاج الإشعاعي، والموافقة الحديثة من إدارة الغذاء والدواء (FDA) على توليفات العلاج المناعي التي حسنت البقاء إلى 18.1 شهراً، والتحديات المستمرة بسبب تعقيد الورم. تفصل المقالة طرق التشخيص، ومحدوديات العلاج، واتجاهات البحث الناشئة مع التأكيد على أن الوقاية من خلال تجنب الأسبستوس تظل حاسمة.

فهم ورم المتوسطة الجنبي الخبيث: الأسباب، والتشخيص، والتطورات العلاجية

جدول المحتويات

• مقدمة
• أسباب ورم المتوسطة الجنبي الخبيث
• أنواع وملامح ورم المتوسطة الجزيئية
• الأعراض والتظاهر السريري
• تشخيص ورم المتوسطة الجنبي الخبيث
• تدرج مراحل ورم المتوسطة
• خيارات العلاج الحالية
• الاتجاهات المستقبلية في علاج ورم المتوسطة
• النتائج الرئيسية من المراجعة
• التداعيات السريرية للمرضى
• قيود البحث الحالي
• توصيات للمرضى
• معلومات المصدر

مقدمة

ورم المتوسطة الجنبي الخبيث هو سرطان عدواني يتطور في الجنبة - البطانة الواقية المحيطة بالرئتين. يمثل هذا المرض 90% من جميع حالات ورم المتوسطة ويُشخص عادة في مراحل متقدمة، مما يؤدي إلى معدلات بقاء منخفضة. يظل معدل البقاء لمدة 5 سنوات منخفضاً بشكل مقلق عند 5-10% فقط.

التعرض للأسبستوس هو عامل الخطر الأساسي، مسبباً مرضاً بفترة كمون طويلة تتراوح بين 20-50 سنة. بينما خفضت جهود الوقاية الحالات في الدول الغربية (انخفضت الوفيات في الولايات المتحدة من 14 إلى 11 لكل مليون بين 2000-2015)، لا تزال المملكة المتحدة تسجل معدلات عالية تبلغ 77 وفاة لكل مليون. لسوء الحظ، لم تترجم نجاحات الوقاية هذه إلى علاجات جديدة فعالة للمرضى المشخصين بالفعل.

تفحص هذه المراجعة سبب صعوبة علاج ورم المتوسطة، بما في ذلك تجارب العلاج المناعي الحديثة وكيف قد تؤدي الرؤى الناشئة حول بيولوجيا الورم إلى علاجات أفضل. يؤكد المؤلفون أنه على الرغم من عقود من البحث، تظل التطورات العلاجية محدودة لهذا المرض المدمر.

أسباب ورم المتوسطة الجنبي الخبيث

التعرض للأسبستوس مسؤول عن الغالبية العظمى من حالات ورم المتوسطة. أكدت دراسة محورية في ستينيات القرن الماضي في جنوب إفريقيا هذه الصلة أولاً بتحديد 33 حالة حيث كان لجميع المرضى تعرض كبير للأسبستوس. استُخدم الأسبستوس على نطاق واسع لأنه مقاوم للحرارة، ومتين، ومنخفض التكلفة، لكن العديد من الدول حظرته الآن بسبب مخاطر السرطان.

على الرغم من الحظر، يستمر التعدين عالمياً باستخراج 710,200 طن متري في روسيا و318,000 طن متري مستخدم في الهند حتى عام 2017. يعني هذا الاستخدام المستمر في الاقتصادات النامية أن التعرض للأسبستوس يظل مشكلة صحية عالمية. بينما يعد الأسبستوس السبب الأساسي، تساهم عوامل أخرى في تطور ورم المتوسطة:

• الطفرات الجرثومية (تغيرات جينية موروثة) في جينات مثل BAP1 تُسرع تطور ورم المتوسطة في 10% من المرضى
• الالتهاب المزمن الناجم عن الألياف المعدنية المستمرة في نسيج الرئة
• أنواع الأكسجين التفاعلية التي تتلف الحمض النووي
• طفرات في جينات إصلاح الحمض النووي مثل PALB2 وBRCA1/2

تظل العملية الدقيقة لكيفية تسبب الأسبستوس في السرطان غير واضحة، على الرغم من أن دراسات الفئران والتحليلات الجينية تستمر في الكشف عن رؤى جديدة حول هذه الآليات المعقدة.

أنواع وملامح ورم المتوسطة الجزيئية

ورم المتوسطة الجنبي الخبيث ليس مرضاً موحداً بل له أنماط فرعية مميزة بخصائص ونتائج مختلفة. تقليدياً، تم التعرف على ثلاثة أنواع رئيسية:

• ورم المتوسطة الظهاري (50-60% من الحالات): الشكل الأكثر شيوعاً بأفضل إنذار
• ورم المتوسطة المغزلي (10% من الحالات): شديد العدوانية ومقاوم للعلاجات
• ورم المتوسطة المختلط (30-40% من الحالات): مزيج من النوعين الآخرين

يظهر البحث الحديث أن هذه الأنماط الفرعية موجودة على طيف وليست فئات منفصلة تماماً. تكشف الدراسات الجزيئية أن أورام المتوسطة غالباً ما تحتوي على طفرات في جينات كابتة للورم تشمل:

• BAP1 (متحور في 60% من الحالات الظهارية)
• CDKN2A
• NF2
• SETD2

يشرح هذا التعقيد الجيني سبب فشل العلاجات "المناسبة للجميع". حدد الباحثون أيضاً حالة محتملة سابقة للخباثة مشابهة لسرطان الثدي أو عنق الرحم في مرحلة مبكرة، مرتبطة خصوصاً بطفرات جين BAP1، مما قد يفتح فرص وقاية جديدة.

الأعراض والتظاهر السريري

لا يعاني معظم المرضى من أعراض حتى يتقدم ورم المتوسطة بسبب نمط نموه البطيء. عند ظهور الأعراض، تشمل عادة:

• ضيق النفس (ناتج عن تراكم السوائل أو أورام تضغط على الرئتين)
• ألم الصدر (يشير إلى غزو الورم لجدران الصدر)
• التعب والضعف
• فقدان الشهية ونقص الوزن
• التعرق الليلي
• توعك عام (شعور بعدم الارتياح)

تميل هذه الأعراض إلى التفاقم مع تقدم المرض. فترة الكمون الطويلة بين التعرض للأسبستوس وبدء الأعراض (20-50 سنة) تعني أن العديد من المرضى لا يربطون أعراضهم بالتعرض الذي حدث منذ عقود.

تشخيص ورم المتوسطة الجنبي الخبيث

يتطلب تشخيص ورم المتوسطة نهجاً متعددة. يبدأ الأطباء عادة بفحوص التصوير:

• فحوص التصوير المقطعي المحوسب المعززة بالتباين: خيار التصوير الأول للصدر والجزء العلوي من البطن
• فحوص التصوير المقطعي بالإصدار البوزيتروني: مفيدة عندما تكون نتائج التصوير المقطعي غير واضحة ولكن يمكن أن تخطئ في تمييز الالتهاب عن السرطان
• فحوص التصوير بالرنين المغناطيسي: توفر مشاهد مفصلة لغزو الأنسجة الرخوة

إذا أشار التصوير إلى ورم المتوسطة، فإن خزعة النسيج ضرورية للتأكيد. تشمل طرق التشخيص:

• خزعة الجنبة (الطريقة الأكثر موثوقية)
• تحليل سائل الجنبة (يعمل بشكل أفضل للنمط الظاهري)
• إجراءات غازية مثل تنظير المنصف عند الحاجة

يستخدم أخصائيو الأمراض صبغات خاصة لتحديد خلايا ورم المتوسطة تحت المجهر. تشمل علامات التشخيص الرئيسية:

• علامات المتوسطة الإيجابية: كالريتينين، سيتوكيراتين 5/6، مستضد ورم ويلمز 1
• غياب علامات السرطان الغدي: عامل نسخ الغدة الدرقية 1، المستضد السرطاني الجنيني
• فقدان التلوين النووي لـ BAP1 (في 60% من الحالات الظهارية)

لسوء الحظ، لم تثبت المؤشرات الحيوية القائمة على الدم موثوقيتها للتشخيص أو مراقبة فعالية العلاج.

تدرج مراحل ورم المتوسطة

يحدد التدرج مدى انتشار السرطان باستخدام نظام TNM (حجم الورم، مشاركة العقد، النقائل). يصنف أحدث نظام TNM للجمعية الدولية لدراسة سرطان الرئة (الإصدار الثامن) التقدم كما يلي:

• مرض جنبي موضعي (مرحلة مبكرة)
• انتشار إلى العقد اللمفاوية
• نقائل بعيدة (مرحلة متقدمة)

مع ذلك، فإن تدرج مراحل ورم المتوسطة صعب بشكل خاص. تظهر دراسات التشريح أن 53% من المرضى كانت لديهم مشاركة العقد اللمفاوية، و58% كان لديهم غزو للقلب/التامور، و24% كان لديهم انتشار بطني - نتائج غالباً ما تفوتها الفحوص الأولية. لا يأخذ نظام TNM أيضاً في الاعتبار عوامل الإنذار الحرجة مثل:

• النمط النسيجي (ظهاري مقابل مغزلي)
• ملامح الورم الجزيئية
• عمر المريض والصحة العامة

تجعل هذه المحدودية الإنذار الدقيق صعباً باستخدام التدرج وحده، مما يتطلب من الأطباء النظر في عوامل متعددة عند مناقشة التوقعات مع المرضى.

خيارات العلاج الحالية

يعتمد العلاج على مرحلة السرطان، ونوع الورم، وصحة المريض. يجب أن تشمل جميع النهج تدبير الأعراض، على الرغم من أن الرعاية التلطيفية المبكرة لم تحسن جودة الحياة في تجربة RESPECT-Meso. تشمل الاستراتيجيات الحالية:

تدبير سائل الجنبة

يحتاج معظم المرضى إلى تصريف تراكم السوائل (انصباب جنبي). تشمل الخيارات:

• قسطرة مؤقتة مع إعطاء التالك (معدل نجاح مشابه للجراحة)
• القساطر المزروعة
• الإجراءات الجراحية مثل استئصال الجنبة الجزئي (معدلات مضاعفات أعلى)

تتطلب الخيارات الجراحية إقامة أطول في المستشفى (5-10 أيام) مقارنة بتصريف القسطرة (1-2 يوم).

النهج الجراحية

تهدف الجراحة إلى إزالة الأورام المرئية ولكنها ليست شافية. تتراوح الخيارات من الأقل إلى الأكثر شمولاً:

1. استئصال الجنبة الجزئي: يزيل جزءاً من الورم ويدير السوائل
2. استئصال الجنبة وتقشيرها: يزيل الجنبة المصابة من الرئة
3. استئصال الجنبة وتقشيرها الممتد: يضيف إزالة التامور والحجاب الحاجز
4. استئصال الرئة خارج الجنبة: يزيل الرئة، والجنبة، والتامور، والحجاب الحاجز

يبلغ معدل البقاء المتوسط لاستئصال الرئة خارج الجنبة الجذري 18 شهراً ومعدل بقاء لمدة 5 سنوات بنسبة 14%. أظهرت تجربة MARS بقاء أقصر مع الجراحة (14.4 شهراً) مقابل عدم الجراحة (19.5 شهراً). تقارن تجربة MARS2 الجارية استئصال الجنبة وتقشيرها الممتد بالإضافة إلى العلاج الكيميائي بالعلاج الكيميائي وحده لتوضيح دور الجراحة.

العلاج الإشعاعي

لم يظهر الإشعاع فوائد في البقاء في التجارب العشوائية. تشمل الدراسات الرئيسية:

• SAKK 17/04: لا تحسن في البقاء خالٍ من الانتكاس بعد الجراحة
• تجربتي PIT و SMART: أظهرتا عدم وجود فائدة في منع غزو جدار الصدر

يتم دراسة تقنيات أحدث مثل العلاج الإشعاعي modulated intensity والعلاج بالبروتون لتقليل الآثار الجانبية. تقيم تجربة SYSTEMS-2 الإشعاع للتحكم في الألم.

مجالات معالجة الورم

يستخدم هذا النهج المعتمد من إدارة الغذاء والدواء (FDA) مجالات كهربائية مدمجة مع العلاج الكيميائي. استند الاعتماد إلى دراسة المرحلة الثانية التي أظهرت نشاطاً في ورم المتوسطة الظهاري، على الرغم من أن البيانات العشوائية المؤكدة للفوائد لا تزال ناقصة.

العلاجات الجهازية

كانت التطورات العلاجية محدودة. تشمل الدراسات البارزة:

• تجربة EMPHACIS (2004): أول نظام معتمد من إدارة الغذاء والدواء (سيسبلاتين + بيميتريكسيد) حسّن البقاء من 9.3 إلى 12.1 شهراً
• تجربة MAPS: أضافت بيفاسيزوماب إلى العلاج الكيميائي، وزادت البقاء إلى 18.8 شهراً مقابل 16.1 شهراً
• تجربة CheckMate 743: أظهر العلاج المناعي نيفولوماب + إيبيلوماب بقاء 18.1 شهراً مقابل 14.1 شهراً مع العلاج الكيميائي
• تجربة CONFIRM: حسّن نيفولوماب وحده البقاء في المرضى المترددين بمقدار 3 أشهر مقابل الدواء الوهمي

أصبح العلاج المناعي الآن العلاج الجديد الوحيد المعتمد من إدارة الغذاء والدواء منذ 2004. للمرضى الذين يستجيبون initially للعلاج الكيميائي، قد يكون إعادة العلاج بالبلاتين-بيميتريكسيد أو فينوريلبين خيارات لاحقاً.

الاتجاهات المستقبلية في علاج ورم المتوسطة

يستكشف البحث عدة مجالات واعدة:

• العلاجات المناعية المركبة: بناءً على نجاح نيفولوماب+إيبيلوموماب
• العلاجات الموجهة: التركيز على مسارات الطفرات الجينية مثل BAP1 وغيرها
• التدخل المبكر: استهداف الآفات قبل الخبيثة لدى المرضى مرتفعي الخطورة
• العلاجات التثبيتية: استخدام الجيمسيتابين بعد العلاج الكيميائي الأولي
تقنيات إشعاعية محسنة: تقليل الضرر على الأنسجة السليمة

اكتشاف مرحلة "سرطان موضعي" قبل الخبيثة مشابهة لأنواع السرطانات الأخرى يفتح فرصاً جديدة للوقاية. كما قد تؤدي الرؤى الجينية إلى علاجات مخصصة تعتمد على البصمات الجزيئية للورم.

النتائج الرئيسية من المراجعة

يكشف هذا التحليل لأبحاث ورم المتوسطة عن عدة حقائق حرجة:

• معدل البقاء على قيد الحياة لمدة 5 سنوات يظل 5-10% رغم عقود من البحث
• التعرض للأسبستوس يتسبب في أكثر من 90% من الحالات، بفترة كمون 20-50 سنة
• هناك ثلاثة أنماط نسيجية: شبيه الظهارة (50-60%)، ومختلط (30-40%)، وشبيه النسيج الضام (10%)
• الطفرات الجينية الموروثة (BAP1، BRCA) تسرع التطور لدى 10% من المرضى
• الجراحة لا تظهر فائدة واضحة للبقاء (تجربة MARS: 14.4 مقابل 19.5 شهراً)
• العلاج المناعي المركب (نيفولوماب+إيبيلوموماب) يطيل البقاء إلى 18.1 شهراً
• أكثر من 50% من المرضى في الولايات المتحدة لا يتلقون العلاج الكيميائي بسبب العمر/الأمراض المصاحبة
• كشفت عمليات التشريح عن انتشار لم يتم اكتشافه بالفحوصات التصويرية: 53% في العقد اللمفاوية، 58% في القلب، و24% في البطن

التداعيات السريرية للمرضى

هذه النتائج لها أهمية مباشرة للمرضى:

<