فهم اعتلال الغلوبولين المناعي وحيد النسيلة ذي الأهمية الكلوية: عندما تتلف البروتينات الشاذة كليتيك

جدول المحتويات

• المقدمة: أهمية هذه الحالة
• كيف يصنف الأطباء اضطرابات الدم هذه
• الفجوة التشخيصية في أمراض الكلى
• كيف تتلف البروتينات الشاذة الكلى
• أنواع تلف الكلى في اعتلال الغلوبولين المناعي وحيد النسيلة ذي الأهمية الكلوية
• كيف يتم تشخيص اعتلال الغلوبولين المناعي وحيد النسيلة ذي الأهمية الكلوية
• نهج العلاج لاعتلال الغلوبولين المناعي وحيد النسيلة ذي الأهمية الكلوية
• ما يعنيه هذا للمرضى
• قيود المعرفة الحالية
• توصيات للمرضى
• معلومات المصدر

المقدمة: أهمية هذه الحالة

يؤثر مرض الكلى على ما يقرب من 37 مليون شخص في الولايات المتحدة وحدها، مما يجعله سببًا مهمًا للمرض والوفاة. بينما تعد ارتفاع ضغط الدم والسكري أكثر أسباب مرض الكلى المزمن (CKD) شيوعًا، برز اعتلال الغلوبولين المناعي وحيد النسيلة كسبب مهم لإصابة الكلى قد لا يتعرف عليه العديد من المرضى وحتى بعض الأطباء.

يشير اعتلال الغلوبولين المناعي وحيد النسيلة إلى بروتينات شاذة تنتجها خلايا البلازما المستنسخة أو الخلايا الليمفاوية البائية التي يمكن أن تتلف أجزاء مختلفة من الكلى. تركز هذه المراجعة تحديدًا على اعتلال الغلوبولين المناعي وحيد النسيلة ذي الأهمية الكلوية (MGRS)، والذي يصف الحالات التي تسبب فيها هذه البروتينات الشاذة تلفًا في الكلى حتى عندما لا يستوفي اضطراب خلايا الدم المعايير الرسمية للسرطان.

كيف يصنف الأطباء اضطرابات الدم هذه

تصنف المجتمع الطبي اضطرابات اعتلال الغلوبولين المناعي وحيد النسيلة بناءً على كمية الخلايا الشاذة (الحمل الورمي) وما إذا كانت تسبب تلفًا في الأعضاء. يُوصى بالعلاج عادةً فقط عند استيفاء كلا المعيارين.

لتشخيص الورم النقوي المتعدد، يتطلب إما أكثر من 10% من خلايا البلازما في نخاع العظم أو ارتفاعًا أحادي النسيلة أكبر من 3 غرامات لكل ديسيلتر في فحوصات الدم، إلى جانب تلف في الأعضاء محدد بمعايير CRAB:

• فرط كالسيوم الدم (ارتفاع كالسيوم الدم)
• قصور كلوي (مشاكل في الكلى)
• فقر الدم (انخفاض خلايا الدم الحمراء)
• آفات عظمية

في عام 2014، أضافت مجموعة العمل الدولية للورم النقوي ثلاثة معايير إضافية تتوقع بقوة التقدم إلى الورم النقوي المصحوب بأعراض:

1. أكثر من 60% من خلايا البلازما في نخاع العظم
2. نسبة السلسلة الخفيفة الحرة في المصل أكبر من 100 مع مستوى السلسلة الخفيفة الحرة المعنية يتجاوز 10 ملغ لكل ديسيلتر
3. أكثر من آفة عظمية واحدة في التصوير بالرنين المغناطيسي

لابيضاض الدم الليمفاوي المزمن (CLL)، تشمل معايير العلاج كثرة اللمفاويات (أكثر من 5000 خلية ابيضاضية لكل مليمتر مكعب) بالإضافة إلى إما فقر الدم، قلة الصفيحات (انخفاض الصفائح الدموية)، أو تضخم العقد الليمفاوية المصحوب بأعراض أو تضخم الطحال.

المرضى الذين يستوفون معايير الحمل الورمي ولكن ليس لديهم تلف في الأعضاء يتلقون تشخيصات مثل الورم النقوي الكامن أو ابيضاض الدم الليمفاوي المزمن منخفض الدرجة. أولئك الذين لا يستوفون أيًا من المعايير يتم تشخيصهم باعتلال الغلوبولين المناعي وحيد النسيلة ذي الدلالة غير المحددة (MGUS). بحكم التعريف، لا ينبغي أن يكون لدى مرضى MGUS والورم النقوي الكامن أي تلف في الأعضاء.

الفجوة التشخيصية في أمراض الكلى

تخلق أنظمة التصنيف التقليدية فجوة كبيرة للمرضى الذين يعانون من تلف الكلى الناجم عن البروتينات أحادية النسيلة الذين لا يستوفون معايير الحمل الورمي لتشخيص السرطان. هؤلاء المرضى ليس لديهم تقنيًا سرطان من منظور دموي، لكنهم لا يزالون يعانون من اضطراب مستنسخ يتطلب علاجًا محددًا.

لقد منعت هذه الفجوة التشخيصية تاريخيًا المرضى من تلقي العلاجات المناسبة. لعقود، نسب الأطباء بشكل أساسي تلف الكلى الناجم عن الغلوبولينات المناعية أحادية النسيلة إلى سرطانات واضحة مثل الورم النقوي المتعدد. فقط في السنوات الأخيرة أصبح من الواضح أن اضطرابات الكلى يمكن أن يسببها الغلوبولينات المناعية أحادية النسيلة السامة للكلى بغض النظر عن الحمل الورمي.

يملأ اعتلال الغلوبولين المناعي وحيد النسيلة ذي الأهمية الكلوية (MGRS) هذه الفجوة التشخيصية دون تغيير تعريف العمليات الخبيثة. يشمل أي اضطراب مستنسخ للخلايا البائية أو خلايا البلازما لا يستوفي معايير علاج السرطان الحالية ولكن ينتج غلوبولين مناعي أحادي النسيلة سام للكلى يسبب مرض الكلى مباشرة أو غير مباشرة.

أمراض الكلى المرتبطة باعتلال الغلوبولين المناعي وحيد النسيلة ذي الأهمية الكلوية لها ثلاث سمات مميزة تفصلها عن الحالات الأخرى:

• لا تستجيب جيدًا للأنظمة المثبطة للمناعة القياسية المستخدمة لأمراض الكلى المناعية الذاتية
• يكون لدى المرضى معدل تكرار يقارب 90% بعد زراعة الكلى إذا لم يتم القضاء على اعتلال الغلوبولين المناعي وحيد النسيلة قبل أو مباشرة بعد الزراعة
• يواجه المرضى المتأثرون زيادة في خطر التقدم إلى سرطانات دموية مقابلة

كيف تتلف البروتينات الشاذة الكلى

يمكن أن تسبب الغلوبولينات المناعية أحادية النسيلة تلفًا في الكلى من خلال آليات مختلفة اعتمادًا على ما إذا كانت تأتي من حالات ذات حمل ورمي عالٍ أو منخفض.

في حالات الحمل الورمي العالي (مثل الورم النقوي المتعدد)، الآلية الأساسية هي اعتلال الكلى القالب للسلسلة الخفيفة، حيث ترتبط السلاسل الخفيفة أحادية النسيلة ببروتين تام-هورسفال في الكلى، مشكلة قوالب انسدادية. تتطلب هذه العملية مستويات عالية من السلاسل الخفيفة الحرة في المصل (عادة تتجاوز 150 ملغ لكل ديسيلتر) ولا تعتبر آفة مرتبطة باعتلال الغلوبولين المناعي وحيد النسيلة ذي الأهمية الكلوية.

يتضمن اعتلال الغلوبولين المناعي وحيد النسيلة ذي الأهمية الكلوية عادة مستويات أقل من اعتلال الغلوبولين المناعي وحيد النسيلة بآليات تلف مختلفة. الآلية الأكثر شيوعًا تتضمن طيًا خاطئًا لشظايا السلسلة الخفيفة للغلوبولين المناعي أحادي النسيلة، مشكلة متعددات أميلويد سامة وألياف أميلويد تترسب في الأنسجة.

آليات أخرى تشمل:

• سلاسل خفيفة ذات طفرات تقاوم عمليات الانهيار الطبيعية، مشكلة بلورات تتلف خلايا الأنابيب الكلوية
• غلوبولينات مناعية أحادية النسيلة بخصائص غير عادية (بقايا كارهة للماء، غلوكزة غير طبيعية، شحنة موجبة) تعزز التجميع والترسب في هياكل الكلى
• الغلوبولينات البردية التي تترسب تحت درجة حرارة الجسم، مسببة التهابًا وانسدادًا للأوعية الدموية الصغيرة
• تفعيل مسارات نظام المتممة المؤدي إلى الالتهاب وتلف الأنسجة
• استهداف مستضدات كلوية محدمة مشابهة لأمراض المناعة الذاتية

أنواع تلف الكلى في اعتلال الغلوبولين المناعي وحيد النسيلة ذي الأهمية الكلوية

غالبية أمراض الكلى المرتبطة باعتلال الغلوبولين المناعي وحيد النسيلة ذي الأهمية الكلوية هي اضطرابات كبيبية (تؤثر على وحدات ترشيح الكلى)، مع استثناءين رئيسيين: اعتلال الأنابيب القريبة للسلسلة الخفيفة والتهاب الأنسجة البلوري التخزيني.

يصَنِّف الأطباء آفات الكلى المرتبطة باعتلال الغلوبولين المناعي وحيد النسيلة ذي الأهمية الكلوية بناءً على كيفية ظهور ترسبات الغلوبولين المناعي أحادي النسيلة تحت المجهر الإلكتروني:

الترسبات المنظمة تظهر ك: - ألياف (تُرى في الداء النشواني المرتبط بالسلسلة الخفيفة للغلوبولين المناعي) - أنيبيبات دقيقة (تُرى في التهاب الكلية الكبيبي المناعي الأنبوبي أو التهاب الكلية الكبيبي المصلب البردي) - بلورات أو شمولات (تُرى في اعتلال الأنابيب القريبة للسلسلة الخفيفة)

الترسبات غير المنظمة تُلاحظ في مرض ترسب الغلوبولين المناعي أحادي النسيلة (MIDD) والتهاب الكلية الكبيبي التكاثري مع ترسبات الغلوبولين المناعي أحادي النسيلة (PGNMID).

لا توجد ترسبات غلوبولين مناعي مرئية تحدث في اعتلال الكبيبات C3 مع اعتلال الغلوبولين المناعي وحيد النسيلة واعتلال الأوعية الدقيقة الخثاري المرتبط باعتلال الغلوبولين المناعي وحيد النسيلة.

يحدد نوع تلف الكلى المحدد كلًا من الأعراض التي يعانيها المرضى ونهج العلاج المناسب.

كيف يتم تشخيص اعتلال الغلوبولين المناعي وحيد النسيلة ذي الأهمية الكلوية

لا تزال الإصابة الدقيقة وانتشار الأمراض المرتبطة باعتلال الغلوبولين المناعي وحيد النسيلة ذي الأهمية الكلوية غير معروفة. تظهر الأبحاث من مقاطعة أولمستيد، مينيسوتا، أن اعتلال الغلوبولين المناعي وحيد النسيلة ذي الدلالة غير المحددة (MGUS) أكثر شيوعًا من أمراض الكبيبات بـ 7 إلى 59 مرة. معدلات اعتلال الغلوبولين المناعي وحيد النسيلة ذي الدلالة غير المحددة أعلى لدى الرجال وتزيد بشكل كبير بعد سن الخمسين.

بما أن أمراض الكبيبات تزيد أيضًا مع تقدم العمر، فليس من غير المألوف أن يكون لدى مرضى أمراض الكلى أيضًا اعتلال الغلوبولين المناعي وحيد النسيلة ذي الدلالة غير المحددة. كشفت دراستان مستقلتان أن الأمراض المرتبطة باعتلال الغلوبولين المناعي وحيد النسيلة ذي الأهمية الكلوية موجودة في 40-45% من المرضى الذين يعانون من اعتلال الغلوبولين المناعي وحيد النسيلة الذين يخضعون لخزعة الكلى.

هناك عدة مؤشرات سريرية تشير إلى احتمال وجود اعتلال الغلوبولين المناعي وحيد النسيلة ذي الأهمية الكلوية:

• مستويات عالية من البروتين في البول (تتجاوز 1.5 غرام يوميًا)
• نسبة غير طبيعية للسلسلة الخفيفة الحرة في المصل
• بيلة دموية مجهرية (دم في البول مرئي فقط تحت المجهر)

يجب على الأطباء النظر في خزعة الكلى للمرضى الذين يعانون من اعتلال الغلوبولين المناعي وحيد النسيلة ولديهم هذه النتائج أو يظهرون انخفاضًا سريعًا في وظائف الكلى.

بمجرد الاشتباه في مرض مرتبط باعتلال الغلوبولين المناعي وحيد النسيلة ذي الأهمية الكلوية، يكون التقييم الدموي ضروريًا لتحديد المستنسخ المحدد المنتج للغلوبولين المناعي الضار. يتضمن هذا عادة:

1. رحلان البروتين في المصل والبول
2. اختبار التثبيت المناعي
3. فحص السلسلة الخفيفة الحرة في المصل
4. خزعة نخاع العظم (غالبًا ضرورية لتحديد المستنسخ)
5. خزعة محتملة للعقدة الليمفاوية أو قياس التدفق الخلوي للدم المحيطي
6. دراسات التصوير (الأشعة المقطعية، أحيانًا مع التصوير المقطعي بالإصدار البوزيتروني) لتحديد موقع الآفات خارج نخاع العظم

تختلف احتمالية العثور على المستنسخ المشكلة حسب الحالة. تكون أعلى في الداء النشواني AL، ومرض ترسب الغلوبولين المناعي أحادي النسيلة (MIDD)، واعتلال الأنابيب القريبة للسلسلة الخفيفة (مستنسخات خلايا البلازما)، بينما تتضمن حوالي 50% من حالات التهاب الكلية الكبيبي المناعي الأنبوبي سلالات ابيضاض الدم الليمفاوي المزمن. يكون العثور على المستنسخ أكثر صعوبة في التهاب الكلية الكبيبي التكاثري مع ترسبات الغلوبولين المناعي أحادي النسيلة (PGNMID)، حيث يظهر أكثر من 80% من المرضى تقييمًا دمويًا سلبيًا في البداية.

نهج العلاج لاعتلال الغلوبولين المناعي وحيد النسيلة ذي الأهمية الكلوية

تتطلب الفيزيولوجيا المرضية الفريدة لاعتلال الغلوبولين المناعي وحيد النسيلة ذي الأهمية الكلوية استراتيجيات علاج مختلفة عن تلك المستخدمة لأمراض الكلى المناعية الذاتية أو السرطانات الدموية. فهم هذه الاختلافات أمر بالغ الأهمية لتحقيق نتائج جيدة للمرضى.

بينما يركز علاج أمراض الكلى المناعية الذاتية على النتائج النسيجية المرضية للكلى، يجب أن يستهدف علاج اعتلال الغلوبولين المناعي وحيد النسيلة ذي الأهمية الكلوية المستنسخ المحدد (الخلية البائية أو خلية البلازما) المنتج للغلوبولين المناعي السام للكلى. تظهر الأبحاث أن العلاج الموجه للمستنسخ يعمل بشكل أفضل بكثير من العلاجات المثبطة للمناعة القياسية مثل الجلوكوكورتيكويدات، مثبطات الكالسينيورين، ميكوفينولات موفيتيل، سيكلوفوسفاميد، أو ريتوكسيماب بجرعة منخفضة.

تتطلب النتائج الناجحة في مرضى اعتلال الغلوبولين المناعي وحيد النسيلة ذي الأهمية الكلوية، بما في ذلك الحفاظ على وظائف الكلى، علاجًا موجهًا للمستنسخ باستخدام عوامل كانت محفوظة سابقًا للسرطانات الدموية الواضحة. نشأ التردد السابق في استخدام هذه العوامل من مخاوف بشأن سمية النخاع من استخدام العوامل المؤلكلة المطولة، مما قد يؤدي إلى متلادة خلل التنسج النقوي واللوكيميا الحادة.

لحسن الحظ، حولت علاجات الورم النقوي واللمفوما الأحدث ذات ملفات الآثار الجانبية الأفضل تشخيص اعتلال الغلوبولين المناعي وحيد النسيلة ذي الأهمية الكلوية. تختلف أهداف العلاج أيضًا عن علاج السرطان - نظرًا لأن معظم مرضى اعتلال الغلوبولين المناعي وحيد النسيلة ذي الأهمية الكلوية ليس لديهم حالات تهدد الحياة على الفور (ما لم تكن هناك أعضاء خارج كلوية متضمنة، كما في الداء النشواني AL)، فإن الهدف الأساسي هو الحفاظ على وظائف الكلى بدلاً من الحفاظ على الحياة الفوري.

هذا التمييز حاسم عند موازنة فوائد العلاج مقابل السُميات المحتملة، خاصة للمرضى الذين يعانون من مرض الكلى المزمن المتقدم.

ما يعنيه هذا للمرضى

للمرضى الذين يعانون من أمراض الكلى واعتلال الغلوبولين المناعي وحيد النسيلة، لهذا البحث آثار كبيرة. يعني الانتشار 40-45% لاعتلال الغلوبولين المناعي وحيد النسيلة ذي الأهمية الكلوية بين المرضى الذين تم أخذ خزعات لهم والذين يعانون من اعتلال الغلوبولين المناعي وحيد النسيلة أن ما يقرب من نصف هؤلاء الأفراد قد يكون لديهم حالة قابلة للعلاج تتطلب علاجًا مستهدفًا محددًا بدلاً من النهج القياسية.

يُبرز المعدل المرتفع للغاية لتكرار المرض بعد زراعة الكلى (حوالي 90٪) الأهمية البالغة لتحديد ومعالجة الخلية المستنسخة الكامنة قبل التفكير في الزراعة. دون معالجة مصدر الغلوبيولينات المناعية الضارة، توفر الزراعة وحدها راحة مؤقتة فقط.

يجب أن يدرك المرضى أن خطر التطور إلى سرطان دموي موجود مع اعتلال الغلوبيولين المناعي الأحادي ذي الدلالة الكلوية (MGRS)، مما يجعل المتابعة المستمرة ضرورية حتى بعد العلاج الناجح للمظاهر الكلوية.

قيود المعرفة الحالية

على الرغم من التقدم الكبير، لا تزال هناك قيود مهمة في فهمنا لاعتلال الغلوبيولين المناعي الأحادي ذي الدلالة الكلوية. لا يزال المعدل الدقيق للانتشار ومدى انتشار الأمراض المرتبطة بـ MGRS غير معروفين، مما يصعب تقييم النطاق الكامل لهذه المشكلة الصحية.

تستمر التحديات التشخيصية، خاصة في حالات مثل اعتلال الكلية الغشائي بالترسبات المناعية (PGNMID)، حيث يظهر أكثر من 80٪ من المرضى في البداية تقييمًا دمويًا سلبيًا على الرغم من وجود أدلة واضحة على تلف الكلى بسبب الغلوبيولينات المناعية الأحادية. تشير هذه الفجوة إلى أن طرق الكشف الحالية قد تفوت بعض الخلايا المستنسخة المنتجة للبروتينات الضارة.

ويلاحظ البحث أيضًا أن الاختبارات الجينية للعلامات مثل سرطان الخلايا الليمفاوية البائية 2 (BCL2) والانتقال الصبغي (11؛14) قد توفر خيارات علاجية إضافية، ولكن هذه الأساليب لم توحّد بعد عبر جميع المراكز الطبية.

توصيات للمرضى

بناءً على هذه المراجعة الشاملة، يجب على المرضى الذين يعانون من مشاكل في الكلى مراعاة ما يلي:

1. اطلب تقييمًا متخصصًا إذا كنت تعاني من أمراض الكلى واعتلال الغلوبيولين المناعي الأحادي، حيث أن 40-45٪ من هؤلاء المرضى قد يكون لديهم MGRS يتطلب علاجًا محددًا
2. اطلب الفحوصات المناسبة بما في ذلك اختبارات السلسلة الخفيفة الحرة في المصل، والرحلان الكهربائي للبروتين، والتثبيت المناعي إذا كان سبب أمراض الكلى غير واضح
3. فكر في خزعة الكلى إذا كنت تعاني من اعتلال الغلوبيولين المناعي الأحادي بالإضافة إلى بروتين البول المرتفع (>1.5 غ/يوم)، أو نسب السلسلة الخفيفة غير الطبيعية، أو البيلة الدموية المجهرية
4. ناقش خيارات العلاج الموجه للخلية المستنسخة مع أخصائي الدم وأخصائي الكلى إذا تم تشخيصك بـ MGRS، حيث أن هذا النهج أفضل من العلاج المثبط للمناعة القياسي
5. عالج الخلية المستنسخة الكامنة قبل التفكير في زراعة الكلى، نظرًا لمعدل التكرار 90٪ دون العلاج المناسب
6. حافظ على المتابعة المستمرة حتى بعد العلاج الناجح بسبب خطر التطور إلى سرطانات دموية

يجب أن يعمل المرضى مع فريق متعدد التخصصات يشمل أخصائيي الكلى وأخصائيي الدم الذين يفهمون التحديات الفريدة لـ MGRS ويمكنهم تقديم أحدث الأساليب العلاجية.

معلومات المصدر

عنوان المقال الأصلي: اعتلال الغلوبيولين المناعي الأحادي ذي الدلالة الكلوية

المؤلفون: نيلسون ليونغ، دكتور في الطب، فرانك بريدو، دكتور في الطب، دكتوراه، وصامح ح. نصر، دكتور في الطب

النشر: مجلة نيو إنجلاند الطبية، 20 مايو 2021

DOI: 10.1056/NEJMra1810907

هذه المقالة الملائمة للمرضى مبنية على بحث تمت مراجعته من قبل الأقران ونُشر أصلاً في مجلة نيو إنجلاند الطبية. وهي تحافظ على جميع النتائج المهمة، ونقاط البيانات، والتوصيات السريرية من البحث الأصلي مع جعل المعلومات في متناول المرضى المتعلمين.