فهم الأورام الدبقية منخفضة الدرجة لدى الأطفال: من الآليات الخلوية إلى رعاية المريض

جدول المحتويات

• مقدمة: ما هي الأورام الدبقية منخفضة الدرجة لدى الأطفال؟
• علم الأوبئة والتصنيف
• النهج العلاجية الحالية
• فهم أنماط تطور الورم
• الآليات الجزيئية وراء تطور الورم
• الآثار السريرية للمرضى والعائلات
• قيود الدراسة والأبحاث المستقبلية
• توصيات المرضى واستراتيجيات الرعاية
• معلومات المصدر

مقدمة: ما هي الأورام الدبقية منخفضة الدرجة لدى الأطفال؟

تمثل الأورام الدبقية منخفضة الدرجة لدى الأطفال (PLGGs) مجموعة متنوعة من أورام الدماغ التي تتطور من الخلايا الدبقية والعصبية الدبقية لدى الأطفال والمراهقين. تصنف هذه الأورام كأورام من الدرجة الأولى والثانية حسب تصنيف منظمة الصحة العالمية (WHO) للجهاز العصبي المركزي، مما يشير إلى طبيعتها بطيئة النمو بشكل عام. على الرغم من كونها أكثر أورام الدماغ شيوعًا لدى الأطفال، حيث تؤثر على ما يقرب من 2-3 لكل 100,000 طفل في المجتمعات الغربية، إلا أنها تشكل تحديات فريدة بسبب طبيعتها المزمنة وإمكانية حدوث مضاعفات طويلة الأمد.

يبلغ معدل الحدوث ذروته لدى الأطفال بين سن 5 و 9 سنوات، على الرغم من أن هذه الأورام يمكن أن تظهر في أي مرحلة من الرضاعة حتى المراهقة. ما يجعل الأورام الدبقية منخفضة الدرجة لدى الأطفال صعبة بشكل خاص هو ميلها للتسبب في مشاكل صحية طويلة الأمد مرتبطة بالمرض والعلاج، حتى عندما تظل معدلات البقاء على قيد الحياة مرتفعة. كشفت التطورات الحديثة في الفهم الجزيئي أن معظم الأورام الدبقية منخفضة الدرجة لدى الأطفال تشترك في مسارات جينية مشتركة تحفز تطورها ونموها.

علم الأوبئة والتصنيف

وفقًا لنظام تصنيف منظمة الصحة العالمية لعام 2021، تقع الأورام الدبقية منخفضة الدرجة لدى الأطفال تحت ست فئات تحت المظلة العامة "أورام دبقية، وعصبية دبقية، وعصبية". تشمل الأنواع النسيجية الأكثر شيوعًا:

• الورم النجمي كيسي الشعري - النوع الأكثر تكرارًا، غالبًا ما يتميز بحدود واضحة
• الورم النجمي متعدد الأشكال الصفراوي - يوجد عادة في المناطق فوق الخيمة
• الورم الدبقي المنتشر منخفض الدرجة مع تغيرات في مسار MAPK - تصنيف أحدث يعتمد على السمات الجزيئية
• الورم النجمي المنتشر مع تغيرات في MYB-/MYBL1 - تم تحديده من خلال علامات جينية محددة
• أورام العقد العصبية - تحتوي على مكونات عصبية ودبقية
• أورام الخلايا العصبية الظهارية خلل التنسج (DNETs) - غالبًا ما ترتبط باضطرابات النوبات

يمكن أن تتطور هذه الأورام في أي مكان في الجهاز العصبي المركزي، لكنها تظهر غالبًا في المخيخ والهياكل المتوسطة فوق الخيمة. يختلف التوزيع حسب نوع الورم المحدد، حيث تظهر كل كيان تفضيلات لمناطق دماغية معينة.

من الخصائص المهمة للأورام الدبقية منخفضة الدرجة لدى الأطفال ارتباطها بمتلازمات الاستعداد للورم. يصاب حوالي 20% من المرضى المصابين بالورم الليفي العصبي من النوع 1 (NF1) بأورام المسار البصري، بشكل أساسي أورام نجمية كيسية شعرية، خلال العقد الأول من الحياة. على العكس من ذلك، فإن حوالي 40% من جميع المرضى المصابين بأورام المسار البصري يعانون من الورم الليفي العصبي من النوع 1. يزيد التصلب الحدبي (TSC) أيضًا من خطر الإصابة بهذه الأورام.

النهج العلاجية الحالية

لا يزال الجراحة حجر الزاوية في علاج الأورام الدبقية منخفضة الدرجة لدى الأطفال، حيث يعد مدى الاستئصال الجراحي أهم مؤشر للبقاء دون تقدم. تظهر الأبحاث أن الاستئصال الكامل يؤدي إلى نتائج ممتازة، مع معدلات بقاء دون تقدم لمدة 5 سنوات تبلغ حوالي 94% ومعدلات 10 سنوات حوالي 85%.

لسوء الحظ، ليس الاستئصال الكامل ممكنًا دائمًا. تظهر الدراسات السكانية الحديثة أن 65-73% من المرضى يخضعون لاستئصال غير كامل بسبب موقع الورم بالقرب من مناطق الدماغ الحرجة. عندما لا يمكن إزالة الأورام بالكامل، يؤثر حجم الورم المتبقي بشكل كبير على خطر التقدم المستقبلي. تشير الدراسات إلى أن حجم الورم المتبقي أكبر من 2.0 سم³ يرتبط بخطر أعلى للتقدم الذي يمكن اكتشافه بالإشعاع.

عندما لا تكون الجراحة ممكنة أو عندما يتقدم المرض بعد الجراحة، يصبح العلاج الكيميائي الخيار العلاجي الأساسي. تتضمن البروتوكولات الحالية:

1. العلاج المركب بالكاربوبلاتين والفينكريستين
2. العلاج الأحادي بالفينبلاستين
3. المركب الثيوجوانين، البروكاربازين، سي سي إن يو، والفينكريستين (بروتوكول TPCV)
4. خيارات الخط الثاني بما في ذلك الإيرينوتيكان والبيفاسيزوماب

على الرغم من هذه العلاجات، تظل معدلات البقاء دون تقدم لمدة 5 سنوات مع بروتوكولات العلاج الكيميائي للخط الأول حوالي 50%، وتنخفض معدلات الاستجابة بشكل كبير مع خطوط العلاج اللاحقة، مما يؤدي إلى اعتلال صحي كبير على المدى الطويل.

استخدم العلاج الإشعاعي تاريخيًا للعلاج الإنقاذي ولكنه محجوز الآن للمرضى الأكبر سنًا غير المصابين بالورم الليفي العصبي من النوع 1 بسبب الآثار الجانبية الخطيرة طويلة الأمد بما في ذلك التدهور المعرفي، واضطرابات الغدد الصماء، والأورام الثانوية. تهدف تقنيات الإشعاع الأحدث مثل العلاج ببروتون والعلاج الإشعاعي التجسيمي إلى تحسين السيطرة المحلية مع تقليل الآثار الجانبية.

أكثر التطورات إثارة في علاج الأورام الدبقية منخفضة الدرجة لدى الأطفال تتضمن العلاجات الجزيئية التي تستهدف مسارات RAS/MAPK و mTOR. أظهرت عدة عوامل مستهدفة نتائج واعدة في التجارب السريرية:

• مثبطات MEK: سيلوميتينيب، تراميتينيب، و بينيميتينيب
• مثبطات BRAF: فيمورافينيب و دابرافينيب
• مثبط mTOR: إيفيروليمس
• مثبط FGFR: إيردافيتينيب
• مثبط Pan-RAF: توفورافينيب

من الجدير بالذكر أن العلاج المركب بالتراميتينيب والدابرافينيب أظهر معدلات استجابة أعلى بشكل ملحوظ مقارنة بالكاربوبلاتين والفينكريستين في المرضى الذين يعانون من طفرات BRAF V600E، مما يجعله علاجًا محتملاً للخط الأول لهذه المجموعة الفرعية. ومع ذلك، تبقى أسئلة مهمة حول المدة العلاجية المثلى دون إجابة، ولوحظ نمو ارتدادي سريع بعد التوقف في مجموعة فرعية كبيرة من المرضى.

فهم أنماط تطور الورم

يتميز المسار السريري للأورام الدبقية منخفضة الدرجة لدى الأطفال بأنماط نمو بطيئة بشكل نموذجي. يعاني ما يقرب من نصف المرضى من الأعراض لأكثر من ستة أشهر قبل التشخيص، مما يؤكد على الطبيعة الخاملة لهذه الأورام. بعد الاستئصال غير الكامل، يحدث غالبًا تباطؤ النمو والشيخوخة (التقدم في العمر الخلوي)، مع معدلات بقاء دون تقدم طويلة الأمد تبلغ حوالي 50%.

تظهر الأورام الدبقية منخفضة الدرجة لدى الأطفال أنماط تطور متنوعة، بما في ذلك الانحدار التلقائي، وإعادة نمو الأورام المسنة حتى 12 عامًا بعد التشخيص الأولي، والتحول الخبيث العرضي إلى آفات عالية الدرجة. تشير الأبحاث إلى أنه يمكن التنبؤ بالتقدم المستقبلي من خلال سلوك نمو الورم خلال العامين الأولين بعد التشخيص.

حددت دراسات متعددة عوامل الخطر الرئيسية التي تحدد أنماط التقدم:

مدى الاستئصال الجراحي

تؤثر كمية الورم التي تمت إزالتها أثناء الجراحة بشكل كبير على النتائج. تظهر معدلات البقاء دون تقدم لمدة 10 سنوات اختلافات صارخة بناءً على اكتمال الاستئصال:

• 48% بعد الاستئصال شبه الكلي
• 18% بعد الاستئصال الجزئي
• 16% بعد الخزعة فقط

تظهر الدراسات علاقة خطية واضحة بين النسبة المئوية للورم الذي تمت إزالته وسرعة نمو الورم بعد الجراحة، حيث تؤدي عمليات الاستئصال الأكثر اكتمالاً إلى إعادة نمو أبطأ.

موقع الورم

حيث يتطور الورم يؤثر بشكل كبير على سلوك تقدمه. يحمل وجود مواقع ورم متعددة أو انتشار ورم واسع عند التشخيص خطر تقدم أعلى. يرتبط موقع الخط المتوسط فوق الخيمة بشكل أقوى مع المرض المتقدم والاعتلال الصحي المرتبط بالمرض. تشمل المواقع عالية الخطورة الأخرى:

• أورام جذع الدماغ
• أورام الحبل الشوكي
• أورام الدماغ البيني

تظهر أورام الوطاء/التقاطع البصري أكثر ميلاً مستدامًا للتقدم. ومع ذلك، فإن العلاقة بين الموقع والنتائج معقدة بسبب حقيقة أن الأورام في المناطق الناطقة يصعب استئصالها بالكامل.

العمر عند التشخيص

يواجه المرضى الأصغر سنًا مخاطر أعلى لتقدم العلاج المتكرر، ونتائج علاجية أدنى، ومضاعفات مرتبطة بالعلاج، والوفاة المرتبطة بالورم. يحدث أعلى خطر للتقدم في المرضى الذين تقل أعمارهم عن سنة واحدة. يعكس هذا الاعتماد على العمر على الأرجح اختلافات في بيئة الورم الدقيقة ونضج الخلايا الدبقية عبر مراحل نمو الطفولة.

النوع النسيجي

ترتبط الأورام الدبقية منخفضة الدرجة لدى الأطفال غير الكيسية الشعرية والمنتشرة بخطر أعلى للمرض المتقدم. تشير عدة دراسات إلى معدلات تقدم أعلى بشكل ملحوظ في:

• الأورام غير الكيسية الشعرية
• النسيج الليفي المنتشر
• أورام منظمة الصحة العالمية من الدرجة الثانية (مقارنة بالدرجة الأولى)

بينما يؤثر موقع الورم على أنواع الأنسجة التي تتطور في أي مكان، تم تأكيد النسيج الليفي المنتشر كعامل خطر مستقل للبقاء دون تقدم أسوأ في دراسات كبيرة متعددة.

الآليات الجزيئية وراء تطور الورم

كشفت الأبحاث على مدى العقدين الماضيين أن التنشيط غير الطبيعي لمسار RAS/MAPK (RAS-كيناز البروتين المنشط بالميتوجين) يمثل سمة شبه عالمية للأورام الدبقية منخفضة الدرجة لدى الأطفال. وقد أدى هذا إلى وصف الأورام الدبقية منخفضة الدرجة لدى الأطفال بأنها "مرض مسار واحد".

ينظم مسار RAS/MAPK العمليات الخلوية الأساسية بما في ذلك التحكم في دورة الخلية، وهجرة الخلايا، وتكوين الأوعية الدموية - وكلها آليات حاسمة في تطور الورم وتقدمه. بدأ اكتشاف أهمية هذا المسار بملاحظات في مرضى الورم الليفي العصبي من النوع 1 (NF1)، حيث تسبب الطفرات الجرثومية في جين كابت الورم NF1 في فقدان وظيفة النيوروفبرومين، مما يؤدي إلى نشاط RAS غير المنضبط.

في المرضى غير المصابين بالورم الليفي العصبي من النوع 1، تدفع عدة تغييرات جينية محددة تنشيط RAS/MAPK:

• اندماج KIAA1549-BRAF: يوجد في حوالي 70% من الأورام النجمية الكيسية الشعرية و 30% من أورام الخلايا العصبية الدبقية المكونة للوردة
• طفرات BRAF V600E: موجودة في حوالي 80% من الأورام النجمية متعددة الأشكال الصفراوية، و 45% من أورام العقد العصبية، و 40% من الأورام الدبقية المنتشرة منخفضة الدرجة من نوع الأطفال
• تغيرات FGFR1/2: طفرات أقل تواترًا تنشط المسار
• اندماجات ALK وطفرات KRAS: تغييرات جينية إضافية تتقارب على تنشيط RAS/MAPK

تحتوي أنواع الأورام الدبقية منخفضة الدرجة لدى الأطفال الأقل شيوعًا على تغييرات في جينات NTRK، وعوامل نسخ عائلة MYB، واندماجات RAF1. من المهم ملاحظة أن طفرات IDH1/2 الشائعة في أورام الدبقية لدى البالغين نادرة في الحالات لدى الأطفال وتتركز mainly بين المرضى المراهقين.

بeyond دفع تكوين الورم، يحفز تنشيط RAS/MAPK أيضًا شيخوخة المستحثة بالجين الورمي (OIS)، وهي آلية خلوية وقائية قد تفسر أنماط النمو البطيئة المميزة لهذه الأورام. يخلق هذا الدور المزدوج لتنشيط المسار - كل من دفع النمو والحد منه through الشيخوخة - السلوك البيولوجي الفريد للأورام الدبقية منخفضة الدرجة لدى الأطفال.

الآثار السريرية للمرضى والعائلات

تعني الطبيعة المزمنة للأورام الدبقية منخفضة الدرجة لدى الأطفال أن المرضى والعائلات غالبًا ما يواجهون سنوات من العلاج والمراقبة. تؤكد الحاجة إلى خطوط علاج متعددة في العديد من الحالات على أهمية التخطيط طويل الأمد واستراتيجيات الإدارة.

بالنسبة للأسر، فإن فهم الخصائص الجزيئية المحددة لورم طفلهم يمكن أن يساعد في توجيه قرارات العلاج. وجود مؤشرات وراثية معينة، خصوصاً طفرات BRAF V600E، قد يجعل العلاجات الموجهة خياراً أولياً مفضلاً على العلاج الكيميائي التقليدي.

موقع الورم يؤثر بشكل كبير على خيارات العلاج ونوعية الحياة. الأورام في الهياكل المتوسطة فوق الخيمة، رغم أنها غالباً أقل قابلية للاستئصال الكامل، قد تكون أكثر استجابة للعلاجات الموجهة. المراقبة المنتظمة عبر التصوير بالرنين المغناطيسي ضرورية، حيث أن أنماط التقدم يمكن أن تكون غير متوقعة مع حدوث نمو مرة أخرى بعد سنوات عديدة من العلاج الأولي.

العمر عند التشخيص يلعب دوراً حاسماً في تخطيط العلاج. الأطفال الأصغر سناً، خصوصاً من هم دون السنة الأولى، يحتاجون إلى أساليب متخصصة توازن بين السيطرة على الورم وتقليل الآثار العلاجية طويلة المدى على الأدمغة والأجسام النامية.

قيود الدراسة والبحث المستقبلي

رغم أن هذا الاستعراض يلخص الفهم الحالي لأورام الدبقيات منخفضة الدرجة لدى الأطفال، إلا أن عدة قيود في معرفتنا تبقى قائمة. الآليات الجزيئية الكامنة وراء أنماط التقدم المعتمدة على العمر غير مفهومة جيداً، ويعيقها صعوبات في إنشاء نماذج قبل سريرية ممثلة لهذه الأورام.

بالنسبة للعلاجات الموجهة الأحدث، تبقى أسئلة حاسمة دون إجابة:

• المدة المثلى للعلاج لم يتم تحديدها
• ظاهرة النمو الارتدادي السريع بعد التوقف تحتاج إلى مزيد من الدراسة
• بيانات السمية طويلة المدى، خصوصاً لدى المرضى الأطفال، غير متوفرة
• عوامل خطر فشل العلاج أو النمو الارتدادي لم يتم تحديدها

بالإضافة إلى ذلك، فإن تأثير بيئة الورم الدقيقة على تكوين ونمو أورام الدبقيات منخفضة الدرجة لدى الأطفال (PLGG) يمثل مجالاً ناشئاً للبحث قد ينتج عنه أساليب علاجية جديدة. العلاقة بين التغيرات الجينية المحددة والاستجابة للعلاجات الموجهة تحتاج إلى تعيين أكثر دقة لتحسين اختيار العلاج.

توصيات المرضى واستراتيجيات الرعاية

بناءً على الأدلة الحالية، ينبغي للمرضى والأسر النظر في النهج التالي لإدارة أورام الدبقيات منخفضة الدرجة لدى الأطفال:

1. التماس الفحص الجزيئي الشامل لتحديد التغيرات الجينية المحددة التي قد توجه خيارات العلاج
2. إعطاء الأولوية للاستئصال الآمن الأقصى عندما يكون ذلك ممكناً، حيث يبقى هذا أقوى مؤشر للنتائج الإيجابية
3. مناقشة خيارات العلاج الموجه مع فريقك الطبي، خصوصاً للأورام ذات طفرات BRAF V600E
4. الحفاظ على المتابعة طويلة المدى بغض النظر عن نجاح العلاج الأولي، حيث أن التقدم يمكن أن يحدث بعد سنوات عديدة
5. النظر في المشاركة في التجارب السريرية التي تبحث في أساليب وتركيبات علاجية جديدة
6. معالجة قضايا نوعية الحياة طوال فترة العلاج، بما في ذلك الدعم العصبي المعرفي والغدي والنفسي الاجتماعي

بالنسبة للمرضى المصابين بالورم الليفي العصبي من النوع الأول، ينبغي إعطاء اعتبار خاص لتجنب العلاج الإشعاعي عندما يكون ذلك ممكناً بسبب زيادة خطر الأورام الخبيثة الثانوية. هؤلاء المرضى قد يستفيدون من التنفيذ المبكر للعلاجات الموجهة.

ينبغي للأسر العمل مع فرق متعددة التخصصات تشمل أطباء أورام الأعصاب وجراحي الأعصاب وأطباء الأورام الإشعاعية وأخصائيي الرعاية الداعمة لوضع خطط رعاية شاملة تعالج كلاً من السيطرة على الورم والحفاظ على الصحة طويلة المدى.

معلومات المصدر

عنوان المقال الأصلي: Dissecting the Natural Patterns of Progression and Senescence in Pediatric Low-Grade Glioma: From Cellular Mechanisms to Clinical Implications

المؤلفون: David Gorodezki, Martin U. Schuhmann, Martin Ebinger, Jens Schittenhelm

النشر: Cells 2024, 13(14), 1215

ملاحظة: هذا المقال المريح للمرضى مبني على أبحاث خضعت لمراجعة الأقران ويهدف إلى جعل المعلومات العلمية المعقدة في متناول المرضى والأسر مع الحفاظ على جميع المعلومات والبيانات والنتائج الطبية الأساسية من الدراسة الأصلية.