دليل المريض لعلاج سرطان الثدي النقيلي الإيجابي لمستقبلات الهرمونات

جدول المحتويات

• مقدمة: فهم نوع السرطان لديك
• المعيار الحالي للرعاية: مثبطات CDK 4/6
• الاعتبارات السريرية: هل تتصرف جميع مثبطات CDK 4/6 بنفس الطريقة؟
• اعتبارات العلاج للفئات الخاصة
• هل بيولوجيا الورم مهمة؟ دور المؤشرات الحيوية
• الاتجاهات المستقبلية والعلاجات الجديدة في الأفق
• الخلاصة والنقاط الرئيسية
• معلومات المصدر

مقدمة: فهم نوع السرطان لديك

سرطان الثدي الإيجابي لمستقبلات الإستروجين والسلبي لـ HER2 (غالبًا ما يُسمى النوع اللمعي) هو الشكل الأكثر شيوعًا للمرض، حيث يمثل حوالي 70% من جميع حالات سرطان الثدي. على الرغم من تلقي أفضل علاج ممكن بعد التشخيص الأولي، فإن ما بين 5% و25% من المرضى سيعانون من انتكاسة. يمكن أن يعود هذا السرطان أحيانًا بعد سنوات عديدة من التشخيص الأصلي.

يتم تشخيص نسبة أصغر من المرضى بـ سرطان الثدي النقيلي المكتشف حديثًا (MBC)، مما يعني أن السرطان قد انتشر بالفعل إلى أجزاء أخرى من الجسم في وقت التشخيص الأول. في التجارب السريرية الكبرى الحديثة، شكل هؤلاء المرضى حوالي 30% من المشاركين. من الضروري فهم أن سرطان الثدي النقيلي يعتبر حاليًا غير قابل للشفاء.

الأهداف الرئيسية للعلاج هي مساعدة المرضى على العيش لفترة أطول، والحفاظ على جودة حياتهم أو تحسينها، وإدارة الأعراض، واحترام رغباتهم الشخصية وأهداف الرعاية.

المعيار الحالي للرعاية: مثبطات CDK 4/6

الخيار الأول المعتمد لعلاج سرطان الثدي اللمعي المتقدم هو مزيج من العلاج الهرموني (ET) ومثبطات كيناز المعتمدة على السايكلين (CDK) 4/6. وهذا صحيح بغض النظر عن مدى انتشار المرض. النهج القياسي يتضمن استخدام خطوط متعددة من العلاجات الهرمونية والموجهة حتى يطور السرطان مقاومة، وعند هذه النقطة يُنظر في العلاج الكيميائي الملطّف.

فهم سبب مقاومة السرطان للعلاج الهرموني وتطوير خيارات علاج جديدة هي من أكبر التحديات في أبحاث السرطان الحالية. مجال آخر من التركيز المكثّف هو تحسين العلاجات بعد توقف العلاج الهرموني عن العمل. تطوير المقترنات الدوائية المضادة للأجسام (ADCs) واعد بشكل خاص، ومن المتوقع أن تصبح بعض هذه الأدوية قريبًا جزءًا من الترسانة القياسية لمكافحة هذا المرض.

الاعتبارات السريرية: هل تتصرف جميع مثبطات CDK 4/6 بنفس الطريقة؟

بناءً على نتائج عدة تجارب سريرية كبيرة من المرحلة الثالثة، تُستخدم ثلاثة مثبطات لـ CDK 4/6—palbociclib (Ibrance)، وabemaciclib (Verzenio)، وribociclib (Kisqali)—بالتزامن مع العلاج الهرموني. هذا المزيج ليس فقط علاجًا قياسيًا بل يعتبر أحد أهم الإنجازات في طب أورام الثدي خلال العشرين سنة الماضية.

تم تلخيص النتائج الرئيسية لهذه التجارب المحورية في الجدول أدناه. توصي الإرشادات الطبية الحالية بأن يُعالج几乎 كل مريض مصاب بسرطان الثدي اللمعي المتقدم بمثبط CDK 4/6. تستند هذه التوصية إلى فائدة ذات مغزى سريري في البقاء دون تقدم المرض (PFS) لوحظت في جميع التجارب.

النتائج الرئيسية للتجارب:

• PALOMA-2 (Palbociclib + Letrozole): كان متوسط البقاء دون تقدم المرض 24.8 شهرًا مقابل 14.5 شهرًا مع الدواء الوهمي (نسبة الخطر [HR] 0.58).
• MONALEESA-2 (Ribociclib + Letrozole): كان متوسط البقاء دون تقدم المرض 25.3 شهرًا مقابل 16.0 شهرًا مع الدواء الوهمي (HR 0.56). كانت فائدة البقاء العام (OS) كبيرة أيضًا (HR 0.76).
• MONARCH-3 (Abemaciclib + NSAI): كان متوسط البقاء دون تقدم المرض 28 شهرًا مقابل 14.7 شهرًا مع الدواء الوهمي (HR 0.54).
• لوحظت فوائد كبيرة مماثلة في إعدادات الخط الثاني وفي النساء قبل انقطاع الطمث عند دمجه مع عوامل هرمونية أخرى مثل fulvestrant.

على الرغم من أن النتائج متشابهة بشكل عام، إلا أن هناك بعض الاختلافات. لوحظت فائدة كبيرة في البقاء العام (OS) في التجارب التي استخدمت ribociclib (MONALEESA-2, -3, -7) وabemaciclib (MONARCH-2)، ولكن ليس في التجربتين الرئيسيتين باستخدام palbociclib (PALOMA-2 و-3). السبب وراء هذا الاختلاف غير واضح تمامًا ولكن قد يكون مرتبطًا باختيار المرضى أو كيفية تصرف المرض بعد التقدم على هذه الأدوية.

يعتمد أفضل تسلسل للعوامل الهرمونية الأساسية المختلفة على الأدوية التي تلقاها المريض سابقًا، والمدة التي استجابوا فيها لها، ومدى انتشار المرض، وتفضيل المريض، وتوافر الدواء. يتم تحقيق أطول مدة للبقاء دون تقدم المرض بشكل عام عند استخدام هذه المجموعات كعلاج من الخط الأول.

اعتبارات العلاج للفئات الخاصة

تاريخيًا، كانت النساء قبل انقطاع الطمث ممثلات تمثيلاً ناقصًا في تجارب السرطان. ركزت تجربة MONALEESA-7 تحديدًا على هذه المجموعة (672 مريضة) وأظهرت أن فائدة إضافة مثبط CDK 4/6 إلى العلاج الهرموني (مع كبح المبيض) كانت مماثلة لتلك التي شوهدت في النساء بعد انقطاع الطمث. وجدت دراسة منفصلة حتى أن المرضى قبل انقطاع الطمث كان لديهم بقاء أطول دون تقدم المرض مع palbociclib + ET (20 شهرًا) مقارنة بالعلاج الكيميائي (14.4 شهرًا)، مما يؤيد استخدام هذه المجموعات في المرضى الأصغر سنًا.

غالبًا ما يكون المرضى المسنون ممثلين تمثيلاً ناقصًا أيضًا. وجد تحليل مشترك لتجارب palbociclib شمل 304 مريضًا تبلغ أعمارهم 65 عامًا أو أكثر أن فعالية العلاج حُفظت، مع متوسط بقاء دون تقدم المرض بلغ 27.5 شهرًا للمرضى الذين تتراوح أعمارهم بين 65-74 عامًا. كما حُفظت جودة الحياة. ومع ذلك، لا تزال البيانات للمرضى فوق 75 عامًا أو الذين يعانون من هشاشة كبيرة محدودة، ويجب على الأطباء الانتباه بشكل خاص إلى التفاعلات الدوائية المحتملة في هذه الفئة.

كان المرضى الذكور مؤهلين لتجربة رئيسية واحدة فقط (MONALEESA-3)، وعلى الرغم من أن التجنيد كان سريعًا، إلا أنه في النهاية لم يتم تسجيل أي منهم. تضمنت دراسة منفصلة في العالم الحقيقي عددًا صغيرًا من الرجال (1.2%، 39 مريضًا)، ولكن هذا العدد منخفض جدًا لاستخلاص استنتاجات محددة. على الرغم من نقص البيانات، توصي الإرشادات الحالية بأن يُعرض على الرجال خيارات العلاج نفسها المقدمة للنساء.

هل بيولوجيا الورم مهمة؟ دور المؤشرات الحيوية

أكثر التغيرات الجزيئية شيوعًا في هذا النوع من سرطان الثدي هي الطفرات في جينات ESR1 وPIK3CA. غالبًا ما توجد طفرة ESR1 بعد العلاج السابق بمثبط الأروماتاز (في 30%-40% من المرضى) وترتبط عادةً بتشخيص أسوأ. يحدث تغير PIK3CA في حوالي 40% من المرضى ويبدو أنه مرتبط ببقاء عام أسوأ ومقاومة للعلاج الكيميائي.

من المهم أن فائدة إضافة مثبط CDK 4/6 إلى العلاج الهرموني تبدو قائمة بغض النظر عن وجود هذه الطفرات المحددة. يبذل الباحثون جهودًا غير مسبوقة للعثور على مؤشرات حيوية تتوقع من سيكون استجابته أفضل لهذه الأدوية باستخدام الاختبارات الجينية المتقدمة.

على سبيل المثال، اقترح تحليل مجمع كبير أن المرضى الذين يعانون من تغيرات في جينات معينة (FRS2, PRKCA, MDM2, ERBB2, AKT1_E17K, BRCA1/2) قد يستفيدون بشكل أكبر من ribociclib، بينما قد ترتبط التغيرات في جينات أخرى (CHD4, BCL11B, ATM, CDKN2A/2B/2C) بالمقاومة. ومع ذلك، لا تزال هذه النتائج تعتبر مولدة للفرضيات وليست جاهزة بعد للاستخدام في الممارسة السريرية اليومية.

قد يكون مراقبة الحمض النووي للسرطان في الدم (ctDNA) أثناء العلاج طريقة أفضل للتنبؤ بالنتائج طويلة المدى من اختبار واحد في البداية. أظهرت تجربة PADA-1 أن المرضى الذين أظهر الحمض النووي الورمي في الدم لديهم ارتفاعًا في طفرات ESR1 يمكنهم الاستفادة من تغيير علاجهم مبكرًا، قبل أن يظهر السرطان علامات مرئية للتقدم.

في الختام، بينما بُذلت جهود هائلة للعثور على مؤشرات حيوية، إلا أنه لا يُستخدم أي منها حاليًا لتحديد العلاج. ومع ذلك، فإن وجود طفرات معينة وتغيراتها بمرور الوقت لها قيمة تنبؤية واضحة، مما يعني أنها يمكن أن تساعد في الإشارة إلى المسار المحتمل للمرض.

الاتجاهات المستقبلية والعلاجات الجديدة في الأفق

عندما يتقدم السرطان على مثبطات CDK 4/6، غالبًا ما يُظهر التوصيف الجزيئي تغييرات جينية جديدة، مثل تغيرات في مسار FGFR أو، في حوالي 5% من الحالات، طفرات جين RB1. فهم آليات المقاومة هذه هو مفتاح تطوير الخط التالي من العلاجات.

أحد أكثر مجالات التطوير الواعدة هو المقترنات الدوائية المضادة للأجسام (ADCs). هذه أدوية متطورة مصممة لتوصيل عامل كيميائي قوي مباشرة إلى خلايا السرطان عن طريق ربطه بجسم مضاد يبحث عن تلك الخلايا. يهدف هذا النهج الموجه إلى تعظيم الضرر للسرطان مع تقليل الآثار الجانبية للمريض. تلاحظ المراجعة أن بعض هذه ADCs من المحتمل أن تصبح قريبًا جزءًا قياسيًا من ترسانة العلاج.

للنسبة الصغيرة من المرضى المصابين بسرطان الثدي النقيلي الإيجابي لمستقبلات الإستروجين والذين يعانون أيضًا من طفرة جينية موروثة في BRCA، فإن مثبطات PARP مثل olaparib أو talazoparib هي خيار علاجي مهم. لا يزال التسلسل الأمثل لاستخدام مثبطات PARP مقابل مثبطات CDK 4/6 غير معروف، ولكن نظرًا لفائدة البقاء العام التي شوهدت مع مثبطات CDK 4/6، يُوصى بها بشكل عام أولاً.

الخلاصة والنقاط الرئيسية

لقد أحدثت مثبطات CDK 4/6 المدمجة مع العلاج الهرموني ثورة في مشهد علاج سرطان الثدي النقيلي الإيجابي لمستقبلات الهرمونات والسلبي لـ HER2. هذا النهج هو العلاج القياسي من الخط الأول لمعظم المرضى، حيث يوفر تأخيرات كبيرة في تقدم المرض، وبالنسبة لبعض الأدوية، تحسن في البقاء العام.

يتم تخصيص قرارات العلاج بناءً على حالة انقطاع الطمث لدى المريض، والعلاجات السابقة، والصحة العامة. بينما يجري بحث مكثف للعثور على مؤشرات حيوية يمكنها التنبؤ بالاستجابة، إلا أنه لم يُستخدم أي منها بعد بشكل روتيني لاختيار العلاج. المستقبل مشرق، مع عدة فئات دوائية جديدة، وخاصة المقترنات الدوائية المضادة للأجسام، تظهر promise كبير لعلاج المرض بعد أن يصبح مقاوماً للعلاجات القياسية الحالية.

معلومات المصدر

عنوان المقال الأصلي: How I treat endocrine-dependent metastatic breast cancer
المؤلفون: A. Gombos, A. Goncalves, G. Curigliano, R. Bartsch, J. A. Kyte, M. Ignatiadis, A. Awada
النشر: ESMO Open، المجلد 8، العدد 2، 2023
هذه المقالة الصديقة للمريض تستند إلى بحث تمت مراجعته من قبل الأقران وتهدف إلى ترجمة المحتوى العلمي الأصلي بشكل شامل لجمهور المرضى المتعلمين، مع الحفاظ على جميع البيانات الرئيسية والنتائج والسياق السريري.