فهم الأميلويد في مرض الزهايمر مقابل الداء النشواني الجهازي

القفز إلى القسم

• الاختلافات الرئيسية بين الزهايمر والداء النشواني
• أهمية التشخيص الدقيق
• دور الأميلويد في إمراضية الزهايمر
• نهج علاجي جديد يستهدف بروتين SAP
• تجربة سريرية قادمة للزهايمر
• النص الكامل

الاختلافات الرئيسية بين الزهايمر والداء النشواني

مرض الزهايمر والداء النشواني الجهازي حالتان مختلفتان جوهرياً. يؤكد الدكتور مارك بيبس، دكتور في الطب، أن مرض الزهايمر يتضمن لويحات أميلويدية مجهرية داخل نسيج الدماغ نفسه. إجمالي العبء الأميلويدي في دماغ مريض الزهايمر ضئيل جداً، حيث يقدر بحوالي 100 ملليغرام فقط. على النقيض تماماً، يتضمن الداء النشواني الجهازي ترسبات أميلويدية ضخمة في أعضاء مثل الكبد، والتي يمكن أن تتراكم حتى 5 كيلوغرامات.

يتمايز موقع وطبيعة الترسبات بشكل حاسم أيضاً. في مرض الزهايمر، يوجد الأميلويد على شكل لويحات مجهرية خارج الخلية إلى جانب التشابكات الليفية العصبية داخل الخلايا. تحدث ترسبات الداء النشواني الجهازي في أنسجة الأعضاء وجدران الأوعية الدموية ولكن ليس داخل نسيج الدماغ. يناقش الدكتور أنطون تيتوف، دكتور في الطب، والدكتور مارك بيبس، دكتور في الطب، سبب أهمية هذه الفروق بعمق للتشخيص الدقيق واستراتيجيات العلاج المناسبة.

أهمية التشخيص الدقيق

التسمية الصحيحة للمرض حيوية للرعاية الفعالة للمريض. يحذر الدكتور مارك بيبس، دكتور في الطب، من الخلط الخطير بين مصطلحات مثل "الداء النشواني" عبر أمراض مختلفة. تسمية مرض الزهايمر أو باركنسون أو هنتنغتون بـ "الداء النشواني" يخلق ارتباكاً سريرياً لأن كل حالة لها فيزيولوجيا مرضية مميزة وتتطلب علاجات完全不同 مختلفة.

هذه الدقة حرجة بشكل خاص في الداء النشواني الجهازي. قد يؤدي الخلط بين الداء النشواني الوراثي والداء النشواني من النوع AL إلى إعطاء العلاج الكيميائي السام للخلايا للمرضى الذين لا يحتاجونه. يؤكد الدكتور مارك بيبس، دكتور في الطب، أن التشخيص على المستوى الجزيئي أساسي. يجب أن تستند قرارات العلاج إلى التعريف الدقيق لنوع بروتين الأميلويد وسببه الكامن.

دور الأميلويد في إمراضية الزهايمر

لا يزال الفهم غير مكتمل للعلاقة بين ترسبات الأميلويد والتنكس العصبي في مرض الزهايمر. يلاحظ الدكتور مارك بيبس، دكتور في الطب، أنه على الرغم من أن لويحات أميلويد بيتا هي سمة مرضية لمرض الزهايمر، فإن دورها السببي في موت الخلايا العصبية غير مثبت. يرتبط وجود الأميلويد بمرض الزهايمر ولكن قد لا يسبب مباشرة التدهور المعرفي وأعراض الخرف.

تشير الأدلة الجينية إلى أن مسار الأميلويد متورط في إمراضية المرض. تسبب الطفرات في بروتين السلائف الأميلويدي أو الإنزيمات المعالجة لمرض الزهايمر الوراثي مبكر الظهور عن طريق زيادة إنتاج أميلويد بيتا. ومع ذلك، لا يزال الآلية الدقيقة لموت الخلايا العصبية غير معروفة. يوجد غموض مماثل حول ترسبات الأميلويد في بنكرياس مرض السكري من النوع 2، والتي قد تكون نواتج ثانوية وليست أسباباً للمرض.

نهج علاجي جديد يستهدف بروتين SAP

طور الدكتور مارك بيبس، دكتور في الطب، نهجاً علاجياً جديداً يستهدف المكون الأميلويدي المصل P (SAP). يرتبط هذا البروتين الدموي الطبيعي بجميع ترسبات الأميلويد، بما في ذلك تلك الموجودة في أدمغة مرضى الزهايمر. دواؤه يزيل SAP تماماً من الدم وبالتالي من الدماغ والسائل النخاعي.

يكشف البحث عن آليتين مقنعتين لهذا النهج. أولاً، إزالة SAP من ترسبات الأميلويد قد تساعد في إزالة هذه التراكيب المرضية من الدماغ. ثانياً، تظهر أدلة ناشئة أن SAP سام مباشرة للخلايا العصبية الدماغية، مسبباً موت الخلايا عن طريق الاستماتة. أكدت دراسة أولية على خمسة مرضى بالزهايمر أن الدواء يزيل SAP بشكل فعال من السائل النخاعي. تظهر النماذج الحيوانية أنه يزيل SAP من ترسبات أميلويد الدماغ.

تجربة سريرية قادمة للزهايمر

ستختبر تجربة سريرية رئيسية هذا العلاج المستهدف لـ SAP لمرض الزهايمر. بتمويل من المعهد الوطني للبحوث الصحية في المملكة المتحدة، ستشمل الدراسة 100 مريض بالزهايمر في تجربة معشاة ذات شواهد مزدوجة التعمية تستمر ثلاث سنوات. تهدف هذا البحث إلى تحديد ما إذا كان إزالة SAP يمكن أن يؤثر على تقدم المرض ومقاييس سريرية متنوعة.

يشرح الدكتور مارك بيبس، دكتور في الطب، أنه بينما فشلت إلى حد كبير النهج السابقة بالأجسام المضادة التي تستهدف أميلويد بيتا، فإن طريقته تأخذ نهجاً مختلفاً. من خلال استهداف SAP بدلاً من الأميلويد مباشرة، قد يتغلب العلاج على القيود السابقة. إذا نجح، يمكن لهذا العلاج أن يوقف تقدم الزهايمر في المراحل المبكرة، مما يوفر فائدة كبيرة حتى لو لم يتمكن من عكس الضرر العصبي الموجود.

النص الكامل

الدكتور أنطون تيتوف، دكتور في الطب: كيف يختلف مرض الزهايمر عن الداء النشواني؟ وما المشترك بينهما؟

الدكتور مارك بيبس، دكتور في الطب: مرض الزهايمر مرض مختلف جداً عن الداء النشواني الجهازي. في مرض الزهايمر، توجد ترسبات أميلويدية في نسيج الدماغ. هذا لا يحدث أبداً مع الداء النشواني الجهازي. يمكن أن يكون هناك أميلويد في الداء النشواني الجهازي في الأغشية المحيطة بالدماغ. يترسب الأميلويد في الأوعية الدموية التي تغذي الدماغ، ولكنك لا تجده فعلياً داخل نسيج الدماغ.

في مرض الزهايمر، توجد ترسبات أميلويدية في نسيج الدماغ، لكنها مجهرية الصغر. الكمية الإجمالية للأميلويد في الدماغ في مرض الزهايمر هي بالملليغرامات. إنها عدد صغير من الملليغرامات، ربما 100 ملليغرام. إنها ضئيلة absolutely!

في الأشخاص الذين تظهر عليهم أعراض سريرية لمرض الزهايمر، توجد كمية صغيرة فقط من الأميلويد. إنها كمية very, very صغيرة من الأميلويد في مرض الزهايمر. توجد لويحات مجهرية صغيرة. تسمى ترسبات أميلويد صغيرة.

يسميها أخصائيو الأمراض العصبية لويحات. توجد تراكيب بروتينية شاذة أخرى. تسمى التشابكات الليفية العصبية. هي ليست actually أميلويداً حقيقياً، لكنها very similar من حيث طريقة طي البروتينات، وهكذا. هذه هي السمات المرضية العصبية لمرض الزهايمر، لكنها very, very صغيرة في الكمية.

في كبد شخص مصاب بالداء النشواني الجهازي، قد يكون لديك 5 كيلوغرامات من الأميلويد. إنها وضعية completely مختلفة.

5 كيلوغرامات مقابل عدة ملليغرامات؟ نعم. لا أسمي مرض الزهايمر "داء نشواني". من very important في الطب تسمية المرض correctly.

لأن علماء الأعصاب والكثير من الكيميائيين الحيويين والفيزيائيين الحيويين يعملون في هذا المجال، لكنهم ليسوا أطباء سريريين. يستخدمون الكلمات بطريقة very loose. هذه منطقة quite controversial. قد تكون طبيباً سريرياً تعتني بالمرضى. ما تسمي الأشياء به matters really.

تستخدم كلمة محددة؛ هذا تشخيص واحد وله علاج واحد. ثم تستخدم تلك same الكلمة لشخص آخر لديه مرض different. ذلك requires علاجات completely different. إنها disaster!

لسوء الحظ، هناك موضة nowadays. هذا probably impossible للتغلب عليه. هذا التأثير من العلماء الأساسيين تسرب إلى العالم السريري إلى some extent. ويسمي الناس مرض الزهايمر، ومرض باركنسون، ومرض هنتنغتون. يسمون تلك الأمراض "داء نشواني"، لأنها جميعاً تشترك على المستوى الجزيئي في تشابه certain.

توجد طريقة particular للتراكيب الشاذة للبروتينات، لكنها ليست داءً نشوانياً. في مرض هنتنغتون، المادة الشاذة في نواة الخلية. في مرض باركنسون، الأميلويد في سيتوبلازم الخلية. في مرض الزهايمر، الأميلويد خارج الخلايا.

هذا well understood. إنه مثل الداء النشواني في مكان آخر. لكن كل هذه الأمراض completely different. إنها more different من محاولة القفز الطويل على الأرض، والقفز الطويل على القمر، والقفز الطويل على المريخ. تلك different لأسباب obvious: لا غلاف جوي، جاذبية different.

لكن البيئة داخل النواة، وفي السيتوبلازم، وخارج الخلية totally different. من very important عدم الخلط بين هذه الأشياء. الخلط في هذه الطريقة very dangerous.

حتى داخل الداء النشواني الجهازي، يمكنك ارتكاب خطأ. تقوم بتشخيص الداء النشواني من النوع AL في مريض. العلاج then هو العلاج الكيميائي السام للخلايا. هذا يمكن أن يقتل المريض easily. العلاج الكيميائي للداء النشواني من النوع AL يقتل المرضى، لأنه very toxic.

مرضى آخرون مصابون بالداء النشواني قد يكون لديهم طفرة جينية. هم لا requires العلاج الكيميائي السام للخلايا. ارتكاب هذا الخطأ disaster.

الدكتور أنطون تيتوف، دكتور في الطب: كأطباء سريريين، نحن very sensitive لاستخدام الكلمات properly. هذا very important. يؤكد على نقطة وجود تشخيص عام صحيح، "داء نشواني"، "سرطان هذا العضو"، ليس كافياً. يجب أن يكون هناك تشخيص precise and complete. يجب أن يكون التشخيص precise على المستوى الجزيئي.

الدكتور مارك بيبس، دكتور في الطب: Absolutely! لأنه يحدث فرقاً huge في العلاج! يفعل absolutely! المشكلة هي أن الناس now ذهبوا إلى المستوى الجزيئي. يقولون إن كل هذه الأمراض تتسم ببروتينات مطوية بشكل خاطئ. تتجمع البروتينات المطوية بشكل خاطئ بطريقة particular.

Sure enough، تلك الأشياء موجودة. لكننا لا نعرف، في حالة مرض الزهايمر in particular، ما إذا كانت لويحات الأميلويد لها أي علاقة بالتنكس العصبي.

الدكتور أنطون تيتوف، دكتور في الطب: ما الذي يجعلك مصاباً بالخرف في مرض الزهايمر؟ ما الذي يجعلك تفقد وظيفتك المعرفية؟ إنه موت الخلايا العصبية، موت الخلايا في الدماغ. نحن لا نعرف، nobody knows for sure، ما الذي يسبب موت تلك الخلايا العصبية. حقيقة وجود الأميلويد هناك هي ارتباط مرضي interesting. إنه correlated مع المرض. لا يعني أنه causes المرض.

الدكتور مارك بيبس، دكتور في الطب: نعلم أن البروتين الذي يشكل الألياف الأميلويدية في مرض الزهايمر يسمى أميلويد بيتا. يأتي من بروتين سلف موجود على سطح الخلايا العصبية. يتم قطع بروتين السلف. يخرج هذا الجزء الصغير. يتجمع ويشكل ترسبات أميلويد.

نعلم أن ذلك المسار من ما يسمى ببروتين سلف الأميلويد إلى أميلويد بيتا يشكل ألياف أميلويد. نعلم أن أميلويد بيتا مرتبط ارتباطاً وثيقاً بإمراضية مرض الزهايمر. لأن هناك بعض العائلات النادرة التي لديها طفرات في ذلك البروتين. هناك أشخاص آخرون لديهم طفرات في الإنزيمات التي تعالج ذلك البروتين.

إذا كان لديك أي من هذه الطفرات، فإن هذا يزيد من إنتاج جزء أميلويد بيتا. هؤلاء المرضى يصابون بمرض الزهايمر الوراثي مبكر الظهور. Clearly ذلك المسار important. لكن exactly ما الذي يقتل الخلايا العصبية لا يزال غير معروف.

لذا أنا لا consider في الوقت الحالي either مرض الزهايمر أو مرض آخر to be نتيجة لترسب الأميلويد. مرض السكري من النوع 2 هو مرض آخر حيث يوجد always أميلويد مترسب في البنكرياس. البنكرياس هو عضو مستهدف لمرض السكري من النوع 2.

نحن لا نعرف whether هذه الترسبات الأميلويدية المحلية actually تسبب المرض or not. ترسبات الأميلويد very small في الحجم والكمية. قد تكون مجرد نواتج ثانوية، آثار جانبية، أو شيء من هذا القبيل. نحن لا نعرف.

الدكتور أنتون تيتوف، دكتور في الطب: هذا هو أول ما يُقال عنه. دعنا نعود إلى مقترحاتي لعلاج مرض الزهايمر.

الدكتور مارك بيبس، دكتور في الطب: في البداية أردت أن يقوم الجسم بإزالة ترسبات الأميلويد في الدماغ في مرض الزهايمر. يمكن تحقيق ذلك بإزالة بروتين SAP من الدماغ. يمكن استخدام دواء الجزيء الصغير الخاص بنا. ما زلت أعتقد أن هذه فكرة جيدة جدًا. نحن على وشك بدء تجربة سريرية لاختبار هذا العلاج تحديدًا في مرض الزهايمر.

كان هذا المبرر الأصلي. قد تجد علاجًا يجعل الأميلويد يختفي من الدماغ لدى المصابين بمرض الزهايمر. يتوقف مرض الزهايمر عن التقدم. أو تتحسن حالة المرضى بشكل مذهل. هذا غير مرجح جدًا بمجرد فقدان خلايا الدماغ. لا يمكنك حقًا استبدال الخلايا العصبية الميتة.

يمكنك على الأقل إيقاف تقدم المرض في مرحلة مبكرة من مرض الزهايمر. عندها سيكون له تأثير كبير على الصورة السريرية لمرض الزهايمر. إن علاجًا يزيل الأميلويد سيكون وسيلة جيدة لإثبات فرضية "نعم" أو "لا". سواء كانت ترسبات الأميلويد نفسها هي التي تسبب الضرر في مرض الزهايمر.

ولكن حتى الآن، لم يحصل أحد على مثل هذا العلاج لمرض الزهايمر.

الدكتور أنتون تيتوف، دكتور في الطب: كانت هناك محاولات متنوعة لاستخدام الأجسام المضادة ضد بيتا أميلويد. يمكن للأجسام المضادة أن تفعل في الدماغ ما نجحت في تحقيقه مع الداء النشواني الجهازي في الأعضاء الأخرى. لقد أُنفقت مليارات الدولارات في التجارب السريرية لمرض الزهايمر.

الدكتور مارك بيبس، دكتور في الطب: لم يحققوا أي نجاح حتى الآن. هناك بعض النتائج الواعدة محتملًا في الآونة الأخيرة. أحيانًا تأخذ مرضى الزهايمر المبكر الذين عولجوا في وقت مبكر. ثم تبدو النتائج واعدة. ربما هناك إشارة على أن المرضى قد يتحسنون مع إعطاء الجسم المضاد المناسب. لكن الطريق لا يزال طويلاً لإثبات ذلك.

معظم هذه العلاجات لمرض الزهايمر قد فشلت بسبب نقص الفعالية أو بسبب السمية. طريقة علاجي لمرض الزهايمر مختلفة.

لدي دواء يزيل بروتين SAP (بروتين مصل الدم amyloid P) بشكل كامل. يزيل بروتين SAP (بروتين مصل الدم amyloid P) من الدم بشكل شبه كامل. يُصنع SAP (بروتين مصل الدم amyloid P) فقط في الكبد. يوجد SAP (بروتين مصل الدم amyloid P) في الدماغ. وهو موجود طبيعيًا بتركيز منخفض جدًا. جزء من ألف من تركيزه في الدورة الدموية.

لكن إزالة كل SAP (بروتين مصل الدم amyloid P) من الدم يؤدي إلى إزالته تمامًا من الدماغ. لقد أجرينا دراسة أولية على 5 مرضى مصابين بمرض الزهايمر. تلقوا دواءنا لمدة ثلاثة أشهر. أزال تمامًا كل SAP (بروتين مصل الدم amyloid P) من السائل النخاعي. السائل النخاعي يغمر الدماغ.

مؤخرًا أجرينا تجارب على الحيوانات. لدينا نموذج لمرض الزهايمر مع وجود أميلويد في الدماغ. نوضح أن دواءنا يزيل كل SAP (بروتين مصل الدم amyloid P) من تلك الترسبات الأميلويدية في الدماغ. هناك أدلة قوية جدًا على أن الدواء سيكون فعالاً في تحقيق ما نريده منه كيميائيًا حيويًا.

دواءنا يزيل SAP (بروتين مصل الدم amyloid P) من الترسبات الأميلويدية في الدماغ. هذا هو أحد السبل لصنع دواء لعلاج مرض الزهايمر. هذه الفكرة أصبحت قديمة بالنسبة لي الآن. لقد كانت لدي هذه الفكرة منذ 20 عامًا. الآن نحن على وشك اختبارها.

ولكن في غضون ذلك، أظهرت عدة مختبرات أخرى أن SAP (بروتين مصل الدم amyloid P) البشري سام بالفعل للخلايا العصبية الدماغية.

الدكتور أنتون تيتوف، دكتور في الطب: أحيانًا تزرع خلايا عصبية دماغية في مزرعة أنسجة. تعرض الخلايا العصبية لـ SAP (بروتين مصل الدم amyloid P) البشري. ثم تموت الخلايا العصبية. عندما رأيت لأول مرة هذه الأبحاث حول مرض الزهايمر، بدت مثيرة للاهتمام جدًا. عندما قرأت الأوراق البحثية، كنت أقل اقتناعًا.

الدكتور مارك بيبس، دكتور في الطب: لم أكن مقتنعًا بنقاء البروتين الذي كانوا يستخدمونه. كانوا يستخدمون بروتينات مشتراة تجاريًا. قد تكون هذه أصلية أم لا، غير نقية. من يعرف كيفية علاج مرض الزهايمر. لذلك كنت متشككًا بعض الشيء فيها.

منطقيًا، لماذا يُقتل بروتين الدم الطبيعي خلايا دماغك؟ يبدو هذا غريبًا بعض الشيء! ولكن الحقيقة هي هذا. يمكننا تكرار هذه الملاحظات. يمكن إعادة إنتاجها بقوة. SAP (بروتين مصل الدم amyloid P) البشري ضار للخلايا العصبية الدماغية. تموت الخلايا العصبية في مرض الزهايمر.

يرتبط بروتين SAP (بروتين مصل الدم amyloid P) بالخلايا العصبية، يدخل داخل الخلايا، يدخل إلى نواة الخلايا. ثم تموت الخلايا بعملية تسمى موت الخلايا المبرمج. لا نعرف الآليات الجزيئية الدقيقة بعد. لكنها ملاحظة قابلة للتكرار باستخدام SAP (بروتين مصل الدم amyloid P) عالي النقاء من الدرجة الصيدلانية. هذا ما نمتلكه بشكل فريد في مختبرنا.

أصبح هذا الآن مبررًا ثانيًا قويًا لعلاجنا الدوائي لإزالة ذلك البروتين من الدم والدماغ. فرضيتي الحالية هي أن SAP (بروتين مصل الدم amyloid P) يساهم في تكوين واستمرار لويحات الأميلويد في مرض الزهايمر. SAP (بروتين مصل الدم amyloid P) ضار أيضًا للدماغ.

في مرض الزهايمر، لديك هذه لويحات الأميلويد والتشابكات الليفية العصبية. كل هذا مغطى بـ SAP (بروتين مصل الدم amyloid P). هناك كمية غير طبيعية متزايدة من SAP (بروتين مصل الدم amyloid P) في دماغ مرضى الزهايمر. SAP (بروتين مصل الدم amyloid P) ضار للدماغ. دعونا نتخلص منه!

هذا هو مبرر تجربتنا السريرية. يتم تمويل هذا الآن من قبل المعهد الوطني لأبحاث الصحة في المملكة المتحدة. سندرس 100 مريض مصاب بمرض الزهايمر في تجربة سريرية مضبوطة بالغفل مزدوجة التعمية. سيستغرق هذا ثلاث سنوات. سنرى ما إذا كان له أي تأثير على كل ما يمكن قياسه في مرض الزهايمر. هذا ما نفعله.